Farmakologije glibenklamid (maninil): izgledi za primjenu na pragu XXI stoljeća

L.V.Nedosugova

Moskva-medicinskoj akademiji. IMSechenov

Dijabetes melitus tip II, iliinsulinonezavisimy dijabetes mellitus (NIDDM), -geterogennoe bolest karakteriše insulin narusheniemsekretsii koji postaje nedovoljna dlyapreodoleniya periferne inzulinske rezistencije tkaneyk hormona. To smanjuje biologicheskiyeffekt inzulina i razvija hronicheskayagiperglikemiya. Dva glavna veza INSD- patogenezi inzulinske rezistencije perifernih tkiva lučenje inzulina inarushenie - ovisno vretsiproknoy su: što je niža osjetljivost kinsulinu, to je veća mora vyrabatyvatbeta hormon ćelija da prevaziđu ovu barijeru, i obrnuto, što je veća koncentracija inzulina u krvi, nizhechuvstvitelnost nju perifernih tkiva . Vrezultate razvija začarani krug, rezultat kotorogostanovitsya relativni manjak inzulina vsledstviegeneticheskoy neuspjeh beta ćelija dalje egogipersekretsii. Postoje dva podtipa NIDDM, iako je prilično teško provestichetkuyu granica između njih: a) NIDDM ubolnyh normalne težine, dok kotorompreobladaet kršenje lučenje insulina- b) ubolnyh NIDDM gojaznih kada je više vyrazhenainsulinorezistentnost perifernim tkivima, akompensatornaya hiperinsulinemija karakteristika tuchnyhbolnyh, nedovoljna .

NIDDM liječenje zahtijeva primeneniyatakih sredstva koja bi mogla narushennuyusekretsiyu normalizirati osetljivost na insulin i povećati nemuperifericheskih tkiva. Iz svega arsenalaprotivodiabeticheskih pripreme (tabela. 1) tolkoproizvodnye sulfonilureje može djelovati na obaosnovnyh patogenetskim link NIDDM. Jedan naiboleeeffektivnyh sulfonilurea ostaetsyaglibenklamid uglavnom dobili od&ldquo-Berlin-Chemie&rdquo- (Njemačka) pod nazvaniemManinil. Glibenklamid - proizvodnoesulfonilmocheviny II generacije. Je sintetiziran ivnedren u praksi u 1969. Do kraja njegove primjene tretegodesyatiletiya mnogoneodnoznachnyh akumulirane informacije o drogama koji trebuetpodvedeniya neke rezultate i pregled perspektive.

Tabela 1. Grupa peroralnyhprotivodiabeticheskih pripreme

Gruppapreparatov

Vsasyvanieglyukozy
Utilizatsiyaglyukozy
Sekretsiyainsulina
osjetljivost kinsulinu

Bigvanidi (metformin)

dole

gore

;

gore

Kishechnyha-glukozidaze inhibitori (akarboza, miglitol)

dole

;

Sensitayzery""insulin (troglitazone)

;

gore

Proizvodnyesulfonilmocheviny

I generacija (tolbutamid, hlorpropamid, carbutamide)

;

gore

II generacije (glibenklamid, gliklazid, glikvidon, glipizid,

;

gore

mehanizam djelovanja

Derivati sulfonilmochevinystimuliruyut lučenje inzulina interakcijom sospetsificheskimi receptora membranybeta plazma ćelije [1,2] da umrežena iliintegrirovany ATP-ovisna K + -kanalovplazmaticheskih membrana konstrukcije (Sl. 1) [3].

Sl. 1. Mehanizam deystviyaproizvodnyh sulfonilureje (S / M)

Potonji imaju ključnu ulogu vprotsesse depolarizacija membrane ćelija. Kada se izmeneniikontsentratsii ATP K + kanala zatvorena, što dovodi kdepolyarizatsii membrana, otvarajući napona zavisimyhSa + kanala i ulazak jona kalcijuma u ćeliju. Vrezultate vnutrikletochnogokaltsiya koncentracija povećava, pri čemu je sokraschenievnutrikletochnyh sekretsiyainsulina microfilaments i stimulira beta-ćelije egzocitoza [4]. Privzaimodeystvii sulfonilurea sretseptorami beta ćelija nastaje zatvaranje K + -channels čitav iinitsiiruetsya lanac događaja gore opisane, ukida stimulacije sekrecije insulina [1] .Neodinakovoe vezivanja za specifične retseptoramiproizvodnyh sulfonilureje uzrokuje njihov razlichnuyusposobnost stimulišu lučenje insulina- naiboleevyrazhen efekat glibenklamid u [5].

Glibenklamid stimuliruetsekretsiyu insulina u skladu sa nivoom glyukozyblagodarya povećavaju osjetljivost beta ćelija kglyukozo zavisni insulinotropic polipeptid (GIP) [6,7]. Povećanje lučenje inzulina i chuvstvitelnostibeta ćelija na nivo glukoze, patogeneticheskiopravdannoe u NIDDM bolesnika sa normalnom telesnom težinom, čini se sasvim prihvatljiv u bolesnika s NIDDM iozhireniem kao hiperinsulinemija usugublyaetinsulinorezistentnost, a mi smo na taj način samo vyvodimporochny krug na višem prijelazu spirale. Lismysl ima u ovom slučaju da se prijave na glibenklamid u bolnyhozhireniem? Ne da li će to doprinijeti uvelicheniyumassy tijelo poboljšanjem apetita za vliyaniempovyshennoy lučenje insulina?

Ove prilično razumno somneniyabyli raspršio istraživanja koji su potvrdili&ldquo-extrapancreatic&rdquo- effektglibenklamida. Dokazano je da je povyshaetchuvstvitelnost tkivo inzulin zbog povysheniyachisla insulin receptore i njihova afiniteta za gormonudazhe u uslovima hiperinsulinemija [8,9]. Uvelicheniechuvstvitelnosti inzulin vozrastaniemaktivnosti saradnik receptora tirozin kinaze initsiiruyuscheybiologichesky efekat hormona [8] da proyavlyaetsyapovysheniem aktivnost glikogena u mišićnog tkiva [10], smanjenje jetre za proizvodnju glukoze [11], povećanje glukoze korištenje u perifernim tkivima.

Tako vosstanavlivayachuvstvitelnost na insulin u perifernim tkivima u isposobnost adekvatne lučenje inzulina u zavisimostiot glikemije, glibenklamid klyuchevyezvenya utiče na patogenezu NIDDM. Tako dugo lechenieglibenklamidom insulinav povezana sa smanjen je u odnosu sa svojom koncentracijom prije tretmana nafone smanjenje glikemije i otpornost na inzulin.

Kardiotoksičnosti ilikardioprotektivnost?

Dijabetes povyshaetsmertnost od kardiovaskularnih bolesti u 4 raza.V se prije svega odnosi NIDDM poskolkuharakternaya za njega hiperinsulinemija iinsulinorezistentnost ubrzati progressirovanieateroskleroza. Kompenzacija ugljenih hidrata obmenasposobstvuet spriječiti progresiju sosudistyhoslozhneny, uključujući macroangiopathy [12,13]. Kao uzheupominalos, hipoglikemijski učinak preparatovsulfonilmocheviny povezan sa stimulacijom sekretsiiinsulina, zbog svoje sposobnosti zakryvatATF zavisne K + kanala membranybeta plazmatski ćelije i uzrokuju otvaranje napona-zavisimyhSa + kanala, čime se povećava kontsentratsiyavnutrikletochnogo kalcija i inicira oslobađanje ATP-ovisna insulina.Odnako K + kanali su prisutni naplazmaticheskih membrane mnogih tkiva, kao što kakgladkaya i skeletnih mišića, mozak imiokardialnye ćelija. Prirodno predpolozhitvozmozhnost negativan utjecaj zatvaranja K + -channels ipovysheniya intracelularne kalcija koncentracije nasostoyanie miokarda, posebno pod ishemijski uvjetima. Prigipoksii ili smanjenje ishemije miokarda vnutrikletochnogosoderzhaniya ATP dovodi do otkrića ATP-zavisimyhK + kanala. Prinos kalij ion od ćelija miokardainitsiiruet repolarizacije ćelijske membrane, sprečavajući ulazak jona kalcijuma ukorachivayapotentsial akciju i skupljanje amplitude myocardiocytes koji efikasno smanjuje potrebe miokarda za kisikom naknadne štete. Osim toga, otkrytieK + kanala smanjuje vaskularni otpor, povyshaetkoronarny protok krvi i miokarda dotok kisika [14]. Dakle, ATP-ovisna K + kanala igrayutprotektivnuyu ulogu u borbi protiv oštećenja miokarda priishemii, i potencijalni negativni utjecaj na stanje proizvodnyhsulfonilmocheviny dostatochnovelika miokarda.

Sredinom 70-ih godina poyavilispublikatsii, ukazuju na povećan rizik smertiot kardiovaskularnih bolesti u primeneniiproizvodnyh prve generacije sulfonilurea, vchastnosti tolbutamid [15]. Veliki broj posvećenih issledovaniybylo i glibenklamid. Dannyedostatochno dobila kontradiktorne, koji je najvjerojatnije objasniti razlikama metodologiji eksperimentima. U vsehissledovaniyah, pokazali efekte otritsatelnyekardialnye glibenklamid, vvysokih droga je intravenski ili intrakoronarnog dozama koje sigurno ne može porediti sa oralnim priemompreparata NIDDM bolesnika kada glibenklamid bystrookislyaetsya i cirkuliše u krvi povezana sa belkamiplazmy obliku (vezivanje 99%) [16,17] . Klinicheskieissledovaniya, naprotiv, pokazao kardioprotektivnyyeffekt glibenklamid [18,19]. Utvrđeno je chtochuvstvitelnost ATP-ovisna K + kanala u myocardiocytes kglibenklamidu znatno niži nego vbeta ćelije pankreasa [20,21]. Etimobyasnyaetsya smanjenje mortaliteta u bolesnika s NIDDM miokarda otinfarkta 24% na recepciji sam preparatovsulfonilmocheviny generacije na 8% u lecheniiglibenklamidom [22].

Jedan od glavnih razloga gibelibolnyh akutnog infarkta miokarda yavlyayutsyazheludochkovye aritmije izazvala snizheniemkontsentratsii intracelularne kalija u ishemii.Glibenklamid pruža antiaritmi na snagu u odnosu na ostale sulfonilureje [23,24]. Antiaritmi ~ glibenklamidaobuslovlen svoju sposobnost da zatvori ATP-zavisimyeK + kanala i spriječiti prekomjerne gubitak kaliyakletkami ishemije miokarda.

Sumirajući moguće vliyaniyuglibenklamida na kardiovaskularni sistem, mozhnozaklyuchit da pripremi ima skoreekardioprotektivnym učinak kao meka deystvieego na K + kanala myocardiocytes neusugublyaet ishemije miokarda kod bolesnika sa koronarnom bolesti i predotvraschaetchrezmernuyu gubitak kalijuma, a samim tim i priishemii infarkta aritmije ATP-ovisna. Sve to omogućuje rekomendovatglibenklamid za liječenje NIDDM bolesnika sa koronarne bolesti.

Praktična primjena: Novi stari ili nepoznate o poznatom

Cilj liječenja kvaliteta NIDDM -Unaprijeđena života korrektsiimetabolicheskih kršenja klinicheskoysimptomatiki smanjenje i sprečavanje kasne sosudistyhoslozhneny. Nažalost, samo 20% od NIDDM vnovvyyavlennogo ovog cilja je moguće ostvariti preko schetizmeneniya način života, dijeta i povećati fizicheskoyaktivnosti. U drugim slučajevima, imamo primenyatsaharosnizhayuschie sredstvima.

Nemikronizirovannaya formaglibenklamida (Manin-5) horoscho poznate endokrinologamkak efikasan hipoglikemici [25] .Farmakokinetika i farmakodinamiku lijeka ovisi otmnogih faktore kao što su nivo glikemije, a doza vozrastpatsienta [25-27]. Da bi se postigla potrebnu optimalnogoeffekta titracije doze, t.e.postepenny izbor od najučinkovitijih minimalnoydozirovki. Nažalost biodostupnostnemikronizirovannoy oblik glibenklamid sostavlyaet24-69%, a koncentracija u krvi dostiže maksimumacherez 4-6 sati nakon doziranja vnutr.Ckorost apsorpcije lijeka ovisi o dostupnosti skorostioporozhneniya želuca i autonomna neuropatija [28]. Poluraspada je od 10 do 12 sati, asaharosnizhayuschy efekt potraje 24 ch.Glibenklamid 99% vezan za proteine plazme. Egookislennye metaboliti se izlučuju putem bubrega i kishechnikomprimerno u jednakim proporcijama. S obzirom na informacije ofarmakokinetike nemikronizirovannoy oblik pripreme, možemo pretpostaviti mogućnost nekotoryhpobochnyh efekata i upozoriti ih. Najčešće razviti eksplicitni priispolzovanii glibenklamid iliskrytye hipoglikemije stanje kotoryesposobstvuyut povećati pacijenta tjelesne težine, a narastaniyuinsulinorezistentnosti pogoršati kardiovaskularnih sosudistyhnarusheny (ubrzanje udaraca, hipertenzivne krize, itd). Sve je to zbog predoziranja glibenklamid simptomatikabyvaet, kogdanarusheniya metabolizam ugljenih hidrata povezane srikoshetnoy hiperglikemije i prejedanje, oshibochnorastsenivayutsya liječnik kao znak neefikasnosti lecheniyai osnova za povećanje doze. Kao što je gore navedeno, maksimalni učinak s minimalnim oslozhneniymozhno rizik postići samo kroz postepeno i medlennogouvelicheniya doze. Neophodan uslov pravilnostipodbora doza je striktno pridržavanje patsientomnizkokaloriynoy (gojaznost u NIDDM) i isocaloric (pri normalnoj tjelesne težine) dijeta. Prekomjerne inzulin stimulyatsiyasekretsii primijećeni na primeneniiglibenklamida samo sa prejedanje, jer preparatpovyshaet osjetljivost beta ćelija GIP [16,17] istimuliruet lučenje inzulina u skladu sa urovnemglikemii. U pravilno odabrana doza glibenklamid nafone ispravna ishrana terapija, nasuprot tome, predviđa u dlitelnomprimenenii smanjenje tsirkuliruyuschegoinsulina ako zbog vosstanovleniyuchuvstvitelnosti perifernih tkiva na inzulin, smanjuje razinu glukoze u krvi [28]. Tretman Maninilomrekomenduetsya počinju sa 2,5 mg ujutro sati- prineobhodimosti doza povećana na sedmičnom intervalamine više od 2,5 mg / dan za postizanje potrebnih doza kompensatsii.Kogda veća od 10 mg / dan, luchshegoeffekta se može postići sa dvostrukim primeneniipreparata.

Naravno, želja spetsialistovimet efikasan lijek, manje vyzyvayuschiynezhelatelnye reakcija na prvom mjestu, hipoglikemija, debljanje i narastanieinsulinorezistentnosti. Za tu svrhu razrabotanymikronizirovannye oblik glibenklamid (1.75 mg Mannino i3,5 mg) imaju punu bioraspoloživost, farmakokinetika i farmakodinamici meka, bolsheyeffektiv- NOSTA na nižoj dozi. Blagodaryabystromu rastvaranja i apsorpcije (full vysvobozhdeniedeystvuyuschego supstance u roku od 5 minuta nakon rastvoreniyaza račun mikronizacije aktivnih sastojaka), mikronizirani oblik može potrajati neposredstvennopered obrok, i postizanje glatke maksimalnoykontsentratsii preko 1.7 h (1,75 mg) i 2,5 h (3 , 5 mg), tj. na vrhuncu postprandijalne hiperglikemije, pozvolyaetizbezhat rizik od hipoglikemije država mezhdupriemami hrane. Poluraspada mikronizirovannyhform glibenklamid je 10 sati i dlitelnostsaharosnizhayuschego akcija - 24 h kao unemikronizirovannoy obliku. Cijeli biodostupnostpreparata smanjuje dnevnih potreba vglibenklamide za 30-40%. izbor root dozymikronizirovannogo glibenklamid preporučuje sodnokratnogo primanje 1,75 mg na doručku-dozuuvelichivayut ne ranije nego nakon 7-10 dana dodostizheniya najbolji efekat. Lek ne sleduetnaznachat u dozi od 20 mg / dan.

Na kraju bolnyhINSD stanje može pogoršati zbog pada sposobnostibeta-ćelije luče insulin i / ili progressirovaniyainsulinorezistentnosti koja se manifestuje uhudsheniemmetabolicheskogo kontrolu i razvoj vtorichnoyrezistentnosti na oralni hipoglikemijski preparatam.Glibenklamid produžava period od početnog narusheniyobmena do potrebnih destinacija zamestitelnoyinsulinoterapii srednje otpor zbog kperoralnym hipoglikemici [29 30] .Kombinatsiya glibenklamid na inzulin OAPC yaet snizitdozu potonji i izbjeći značajne uvelicheniyamassy tijela [31]. Insulin noću dlyapodavleniya prekomjerne proizvodnju glukoze u jetri i priemglibenklamida danju - Danas schitaetsyanaibolee efikasan tretman režim bolesnika sa sekundarnom otpor srazvivayuscheysya peroralnymprotivodiabeticheskim droge [32]. Glibenklamideffektiven u malim dozama (ne prelazi 2,5-5 mg) vsochetanii metformin [33] i akarboza. [34] Podobnyekombinatsii mogu postići bolje metabolicheskogokontrolya koristeći mnogo manji dozglibenklamida. U cilju suzbijanja vtorichnoyrezistentnostyu na oralni hipoglikemijski preparatamglibenklamid se koristiti u kombinaciji sa drugimisredstvami koje povećavaju osjetljivost na inzulin (npr troglitazone) [35]. Dakle, glibenklamid efikasno kompenzira netolko metabolizam ugljikohidrata kao monoterapija, ali iu kombinaciji s drugim antidijabeticima.

Mogući nedostaci terapije INSDglibenklamidom, kao što je rizik od hipoglikemije, u uvelicheniyamassy tijelo i pogoršanje ishemije miokarda u bolesnika s NIDDM, u kombinaciji sa koronarne bolesti arterija, detaljan rassmotreniiokazyvayutsya rezultat nepravilnog taktikilecheniya (predoziranja i ne dietyobuslovlivayut hipoglikemiju i debljanje), ili previše preuveličane (predpolagaemayakardiotoksichnost droga) . Naprotiv, vyyavlenkardioprotektivny antiaritmici effektglibenklamida, što nam omogućava da preporuči etotpreparat, posebno njen mikronizirovannnye obliku dlyalecheniya bolesnika s NIDDM i koronarne bolesti srca (kao sa normalnim massoytela i gojaznost) od srednje i starije selekcije vozrasta.Pravilny omogućava dozu izbezhatriska hipoglikemije i kardiovaskularne poremećaje idostignut maksimum dovesti za minimalnyhdozirovkah. Glibenklamid mogu se koristiti vkombinatsii

saharosnizhayuschimisredstvami drugi, što dovodi do povećanja effektivnostilecheniya.

1. Boyd A. Sulphonylureareceptors, jonski kanali i voćnih mušica. Dijabetes, 1988,37, 847-856.

2. O&rsquo-Meara N. et al.Effects od Glyburide na beta ćelija odziv toglucose u insulin zavisni dijabetes melitus. Am.J. Med., 1990, 89, 11-16.

3. tretman Groop L. Drug ofnon-insulin zavisni dijabetes melitus. U: G.WILLIAMS, J.Pickup (ur). Udžbenik za dijabetes BlackwellScientific Publications, Oxford, 1997. 1-38.

4. Beck-Nielsen H. Liječenje ofNIDDM pacijenata sa peroralnu antidijabeticima. U: C.Mogensen, E.Standl (ur). Farmakologija dijabetesa: sadašnja praksa i buduće perspektive. Berlin-NewYork, de Gruyter, 1991, 75-92.

5. Siconolfi-Baez L., BanerjiM., Lebovitz H. Karakterizacija i značaj ofsulphonylurea receptore. Diabetes Care, 1990, 13 (suppl.3), 2-8.

6. Meneilly G., Bryer-Ash M. etal. Efekat Glyburide o osjetljivosti beta ćelija toglucose zavisne insulinotropic polipeptid. DiabetesCare 1992., 16, 110-114.

>7. Sandberg E., Nylen A. i al.Synergistic efekte GIP i glibenklamid na insulinand somatostatin sekrecije. Diabetologia, 1992. godine, 35 (Suppl. 1), A85.

8. Kolterman O., Gray R., ShpiroG. et al. Akutne i hronične efekte sulphonylureatherapy u tipa II dijabetesa. Dijabetes, 1984,33, 346-354.

9. Tankova T., Koev D., Karapeeva M. Insulin receptora u dijabetičara withsecondary propusta da sulfonilureje, tretirani withinsulin i sa kombinacijom inzulina + glibenclamide.IV pripravnik. Simpozij inzulina receptori i InsulinAction. Molekularna i klinički aspekti. Verona, 1990.204.

10. Nyomba B., Freymond D. etal. Skeletnih mišića glikogen sintaze aktivnost insubjects sa non-insulin zavisni dijabetes mellitusafter Glyburide terapije. Metab. Clin. Exp., 1990, 39,1204-1210.

11. Simonson D. Efekti ofglyburide na in vivo inzulin-posredovane glucosa disposal.Am. J. Med., 1990, 89 (Suppl. 2A), 47-50.

12. Abbot R. et al. Epidemiologyof nekih perifernih arterija nalaze u dijabetes muškaraca andwomen: iskustva iz studije Framingham. Am. J.Med., 1990, 88, 376-381.

13. Heine R. Uloga ofsulphonylureas u insulin-zavisni diabetesmellitus. Dio II. Iskustva. Horm. Metab. Res., 1996,28, 522-526.

14. Nichols C. et al.ATP-osjetljive kalij kanal modulacija guineapig ventrikularne akcionog potencijala i kontrakcije. Circ.Res., 1991, 68, 281-287.

15. Klimt C., Knotterud G., Meinert C., Prout T. Studija o efektima ofhypoglycemic agenata vaskularnih komplikacija bolničkih pacijenata sa dijabetesom adultni. Dijabetes, 1970, 19 (Suppl. 2), 747-815.

16. Groop L. sulfonilureje inNIDDM. Diabetes Care, 1992. godine, 15, 737-754.

17. Olsen K., Kearns G., Kemp S.Glyburide vezivanja za proteine i efekat albuminglication kod djece, djece, mladih odraslih osoba, andolder odraslih osoba sa dijabetesom. J. Clin. Pharmacol., 1995,35, 739-745.

18. Fralix T. et al.Glibenclamide ne ukida preconditioningeffect na zapanjujući u izolirani perfuzijom pacov heart.Cardiovasc. Rez. 1993, 27, 630-637.

19. Grover G., Dzwonczyk S., Sleph P., Sargent C. ATP-osjetljive kalijum channelblocker glibenklamid (Glyburide) ne abolishpreconditioning u izoliranim ishemijskog srca štakora. J.Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 269, 559-564.

21. Leibowitz G., Cerasi E.Sulphonylurea liječenje NIDDM bolesnika withcardiovascular bolesti: mješoviti blagoslov? Diabetologia, 1996, 39, 503-514.

22. Venkatech N. Efekti ofsulphonylureas na gubitak kalijuma tokom myocardialischemia i metaboličkih inhibicije. Cirkulaciju, 1989,80, 607.

23. Koltai M. et. al. U roleof hipoglikemije sulfonilureje u arrhythmiascontributing na smrtnost u akutnom myocardialischemia. Acta Physiol. Hung., 1990, 75, 175-176.

24. Pogatsa G., Koltai M., Ballagi-Pordany G. Utjecaj hypoglycaemicsulphonylurea spojeva na učestalost ventricularectopic otkucaja u NIDDM bolesnika liječenih digitalis.Curr. Ther. Rez. 1993, 53, 329-339.

25. Bijlstra P. et al. Selectiveinteraction od sulfonilureje derivata sa vascularand pancreatis K-ATP kanala u čovjeka. Diabetologia 1995, 38 (Suppl. 1), A43.

26. Melander A., Bitzen P-O. etal. Sulfonilureje antidijabeticima. Ažuriranje theirclinical farmakologije i racionalne terapijske use.Drugs 1998, 37, 58-72.

27. Hoffmann A., Fisher Y. Etal. Učinak hiperglikemije na apsorpciju ofgllibenclamide u bolesnika sa insulin dependentdiabetes bolest. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1994, 47,53-55.

28. Schwinghammer T et al.Pharmacokinetics i farmakodinamiku Glyburide inyoung i starije osobe bez dijabetesa odraslih. Clin. Pharm., 1991, 10, 532-538.

29. Lunetta M., Leonardi R. etal. Efekti kratkoročne i dugoročne glibenclamidetreatment na odgovor pankreasa alfa i beta cellsto oralni loading glukoze u adultni diabetes.Curr.Ther. Res., 1981, 30, 50.

30. Greco A., Caputo S. i al.The funkcije beta ćelija u NIDDM bolesnika s secondaryfailure: tri godine praćenja u kombinaciji oralhypoglycaemic i inzulin-terapija. Horm. Metab. Rez. 1992, 24, 280-283.

31. Chun Chung Chow, Tzang L., Sorensen J., Cockram C. Poređenje insulina sa orwithout nastavak oralnih antidijabetika u thetreatment sekundarnog neuspjeha u NIDDM patients.Diabetes Care, 1995. godine, 18, 307-314.

32. Shank M., Del Prato S. Etal. Bedtime inzulin / dnevna glipizid. Efektivna therapyfor sulfonilureje propusta u NIDDM. Dijabetes, 1995. godine, 44,165-172.

33. Clauson P., Karlander S., Steen L., Efendić S. Glibenklamid i spavanja NPHinsulin vs intenzivne inzulina tretman u sulphonylureafailure: jednogodišnje praćenje. Diabetologia, 1994, 37 (Suppl. 1), A163.

34. Wright A., Cull C. et al.Efficacy ranog dodatak metformina na sulphonylureain 614 pacijenata. Dijabetička Med., 1996, 13 (Suppl. 7), A15.

35. Lefebvre P., Scheen A. Theuse akarboze u prevenciji i liječenju ofhypoglycemia. Eur. J. Clin. Invest., 1994, 24 (suppl.3), 40-44.

36. Iwamoto Y., Kosaka K., Kuzuta T. et al. Utjecaj kombinacije terapije oftroglitazone i sulfonilureje kod bolesnika sa tipom IIdiabetes koji su slabo kontrolom sulphonylureatherapy sama. Dijabetes Med., 1996, 13,365-370.