Farmakologija nuspojave NSAIL i crijeva

Y. Mravi, VV Lebedev

Institut za reumatologiju RAMS, Moskva

SAŽETAK

Podaci iz literature još nedovoljno osvijetljen strani deystviyahnesteroidnyh protuupalni lijekovi (NSAID), vchastnosti bessimtomnoy enteropatija proizlaze ubolshinstva pacijenata smatra glavni mehanizam razvitiyakotoroy hyperpermeability kishechnika.Privodyatsya osnovne neinvazivni testovi koji eeizuchit. Mi smo razgovarali o klinički značaj crijevnih povyshennoypronitsaemosti uzrokovane NSAIL.

SAŽETAK

NUSPOJAVE NONSTEROIDANTIINFLAMATORY DROGA i crijeva
Muraviev U.V., Lebedeva V.V.
Postoje književni podaci koji se odnose nije dovoljno knownside efekte ofnonsteroid antiinflarnatory lijekova (NSAIL), kao što su asimptomatski enteropatija. Je mainsignificance u patogenezi ove enteropatija hasintestinal povećanje permiability. prikazani su glavni noninvasivemethods svojih ispitivanja. U clinicalsignificance crijevnih povećanja permiability, thatwas izazvane NSAIL se raspravlja.

Produžena priemenesteroidnyh protuupalni lijekovi (NSAID) u60-70% pacijenata razvio asimptomatski enteropatija, što je praćeno gubitkom krvi i gubitka proteina chtomozhet dovesti do razvoja željeza anemije igipoalbunemii [13]. Broj izgubljenih krovisostavlyaet 1-10 ml / dan, kao što je u kolorektalnog opuholyah.Predpolagaetsya da su glavni mehanizmi razvitiyaenteropatii - tonkokishechnoypronitsaemosti povećanje, smanjenje razine prostaglandina vslizistoy crijeva, vaskularne lezije [8]. Vjeruje se da NSAID su mnogo manje vjerojatno da će izazvati porazheniyatolstogo creva, koja se razlikuju od upalnih doperforatsy kolitis poput bolesti crijeva i krvarenje [24, 43].

Povećana crijevnih pronitsaemostrassmatrivaetsya kao razvojni patogenetecheskihmehanizmov upalnih zabolevaniykishechnika kao što su Crohnova bolest i ulcerozni kolitis, od kojih je jedna manifestacija je izrasprostranennyh migriruyuschiyartrit velikih zglobova [30, 35, 36].

Metodyotsenki učinak NSAIL na crijevnih propusnost

Testovi za utvrđivanje kishechnoypronitsaemosti predloženi su za procjenu funktsiikishechnika kao barijera, za razliku organuabsorbtsii [25, 33]. Osim toga, oni nisu invazivne i novysokospetsifichnye izmereniyaobnaruzhivaemyh sproveo raznih supstanci u urinu nakon ihperoralnogo primjene [4]. Osnovni testovi koji se trenutno koriste, su -polietilenglikol 400 stepeni izlučivanje mochoydi / monosaharida etilendiamintetraacetat označen po51Cr [51Cr-EDTA]. U većini studija, provedennyhu reumatskih bolesnika, primenyayut51Cr-EDTA +/- monosaharid kao kishechnoypronitsaemosti indeks [5, 7, 9, 12, 14, 17, 18, 37] .Pervonachalno dokazano da je dnevno izlučivanje navlažite 51CrEDTA bio normalan (<3% дозы) у 12больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП[8]. 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имелизаметное повышение проницаемости кишечника и сходныерезультаты были обнаружены у больных остеоартрозом (ОА).Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, таки у добровольцев. Повышение проницаемости кишечниканаблюдалось в течение 12 часов после примененияибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мгдва раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мгза час до обследования), при этом аспирин такого влиянияне оказывал [17]. Позже, также на добровольцах былопоказано, что в период бега на длинные дистанции приемибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалосьсоотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), априем аспирина и сама физическая нагрузка не влияли,хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаютсяабдоминальные схватки, тошнота, понос,желудочно-кишечные кровотечения [2].

Gutanje može znachitelnopovliyat Na osnovu ovih rezultata [6]. Nakon odnokratnogopriema droga, crijevnih propusnost normalizovana vtechenie 24 sata i u roku od 4 dana nakon nedelnogopriema NSAID [12]. Mehanizam za poboljšanje kishechnoypronitsaemosti ostaje nejasno, ali visoka lokalnayakontsentratsiya aktivan NSAID u tankom kishechnikepredstavlyaetsya važan kao NSAIL, koja je nakon apsorpcije aktivnyemetabolity formirana u jetri (i Nabumeton sulindak), a ne odrastao kishechnuyupronitsaemost volontera [26, 27]. Želudac, po svemu sudeći, čini mali doprinos ili bez efekta napovyschenie crijevnih propusnost uzrokovane NSAIL [6,7]. Međutim, istovremena primjena prostaglandina (vbolshih doze) smanjena povyshennuyupronitsaemost s NSAID, indometacin izazvane ali pridlitelnom primjenom ili povećanje intervala vremenimezhdu metode ove zaštitne akcije izgubljena [14].

Iznenađujuće, glukoza-tsitratnayalekarstvennaya obliku indometacin može umenshitpovyshennuyu propusnost izazvane indometacin, aneposredstvenny unos glukoze i citrata takav deystviyane pruža. To protivorechivyedannye može djelomično objasniti činjenicu da je propusnost tankog crijeva nevsegda povećala kao rezultat istovremenog primeneniyaNPVP i hrane [42]. Klinički, povećana pronitsaemostkishechnika nije odmah, ali može biti u patogenezi bolshoeznachenie enteropatija uzrokovana NSAIL.

Studija crijevnih propusnosti

Y. Mravi, VV Lebedev

Institut za reumatologiju RAMS, Moskva

SAŽETAK

Podaci iz literature još nedovoljno osvijetljen strani deystviyahnesteroidnyh protuupalni lijekovi (NSAID), vchastnosti bessimtomnoy enteropatija proizlaze ubolshinstva pacijenata smatra glavni mehanizam razvitiyakotoroy hyperpermeability kishechnika.Privodyatsya osnovne neinvazivni testovi koji eeizuchit. Mi smo razgovarali o klinički značaj crijevnih povyshennoypronitsaemosti uzrokovane NSAIL.

SAŽETAK

NUSPOJAVE NONSTEROIDANTIINFLAMATORY DROGA i crijeva
Muraviev U.V., Lebedeva V.V.
Postoje književni podaci koji se odnose nije dovoljno knownside efekte ofnonsteroid antiinflarnatory lijekova (NSAIL), kao što su asimptomatski enteropatija. Je mainsignificance u patogenezi ove enteropatija hasintestinal povećanje permiability. prikazani su glavni noninvasivemethods svojih ispitivanja. U clinicalsignificance crijevnih povećanja permiability, thatwas izazvane NSAIL se raspravlja.

Produžena priemenesteroidnyh protuupalni lijekovi (NSAID) u60-70% pacijenata razvio asimptomatski enteropatija, što je praćeno gubitkom krvi i gubitka proteina chtomozhet dovesti do razvoja željeza anemije igipoalbunemii [13]. Broj izgubljenih krovisostavlyaet 1-10 ml / dan, kao što je u kolorektalnog opuholyah.Predpolagaetsya da su glavni mehanizmi razvitiyaenteropatii - tonkokishechnoypronitsaemosti povećanje, smanjenje razine prostaglandina vslizistoy crijeva, vaskularne lezije [8]. Vjeruje se da NSAID su mnogo manje vjerojatno da će izazvati porazheniyatolstogo creva, koja se razlikuju od upalnih doperforatsy kolitis poput bolesti crijeva i krvarenje [24, 43].

Povećana crijevnih pronitsaemostrassmatrivaetsya kao razvojni patogenetecheskihmehanizmov upalnih zabolevaniykishechnika kao što su Crohnova bolest i ulcerozni kolitis, od kojih je jedna manifestacija je izrasprostranennyh migriruyuschiyartrit velikih zglobova [30, 35, 36].

Metodyotsenki učinak NSAIL na crijevnih propusnost

Testovi za utvrđivanje kishechnoypronitsaemosti predloženi su za procjenu funktsiikishechnika kao barijera, za razliku organuabsorbtsii [25, 33]. Osim toga, oni nisu invazivne i novysokospetsifichnye izmereniyaobnaruzhivaemyh sproveo raznih supstanci u urinu nakon ihperoralnogo primjene [4]. Osnovni testovi koji se trenutno koriste, su -polietilenglikol 400 stepeni izlučivanje mochoydi / monosaharida etilendiamintetraacetat označen po51Cr [51Cr-EDTA]. U većini studija, provedennyhu reumatskih bolesnika, primenyayut51Cr-EDTA +/- monosaharid kao kishechnoypronitsaemosti indeks [5, 7, 9, 12, 14, 17, 18, 37] .Pervonachalno dokazano da je dnevno izlučivanje navlažite 51CrEDTA bio normalan (<3% дозы) у 12больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП[8]. 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имелизаметное повышение проницаемости кишечника и сходныерезультаты были обнаружены у больных остеоартрозом (ОА).Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, таки у добровольцев. Повышение проницаемости кишечниканаблюдалось в течение 12 часов после примененияибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мгдва раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мгза час до обследования), при этом аспирин такого влиянияне оказывал [17]. Позже, также на добровольцах былопоказано, что в период бега на длинные дистанции приемибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалосьсоотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), априем аспирина и сама физическая нагрузка не влияли,хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаютсяабдоминальные схватки, тошнота, понос,желудочно-кишечные кровотечения [2].

Gutanje može znachitelnopovliyat Na osnovu ovih rezultata [6]. Nakon odnokratnogopriema droga, crijevnih propusnost normalizovana vtechenie 24 sata i u roku od 4 dana nakon nedelnogopriema NSAID [12]. Mehanizam za poboljšanje kishechnoypronitsaemosti ostaje nejasno, ali visoka lokalnayakontsentratsiya aktivan NSAID u tankom kishechnikepredstavlyaetsya važan kao NSAIL, koja je nakon apsorpcije aktivnyemetabolity formirana u jetri (i Nabumeton sulindak), a ne odrastao kishechnuyupronitsaemost volontera [26, 27]. Želudac, po svemu sudeći, čini mali doprinos ili bez efekta napovyschenie crijevnih propusnost uzrokovane NSAIL [6,7]. Međutim, istovremena primjena prostaglandina (vbolshih doze) smanjena povyshennuyupronitsaemost s NSAID, indometacin izazvane ali pridlitelnom primjenom ili povećanje intervala vremenimezhdu metode ove zaštitne akcije izgubljena [14].

Iznenađujuće, glukoza-tsitratnayalekarstvennaya obliku indometacin može umenshitpovyshennuyu propusnost izazvane indometacin, aneposredstvenny unos glukoze i citrata takav deystviyane pruža. To protivorechivyedannye može djelomično objasniti činjenicu da je propusnost tankog crijeva nevsegda povećala kao rezultat istovremenog primeneniyaNPVP i hrane [42]. Klinički, povećana pronitsaemostkishechnika nije odmah, ali može biti u patogenezi bolshoeznachenie enteropatija uzrokovana NSAIL.

Studija crijevnih studija propusnosti na ovim većim vperechislennyh zabolevaniyahprovodilos koristeći niske molekularne šećera težine, oligosaharidi, 51Cr-EDTA i polietilen glikola [32, 38,40, 41, 47, 48]. Međutim, u smislu identifikacije narusheniykishechnogo barijere podataka interesa egopronitsaemosti za makromolekula. Nedavno opublikovanobzor gastrointestinalnog barijeru propusnosti do makromolekula vklinicheskih uvjetima [4]. To može biti primenenkuriny ovalbumin (OVA). Ispitane propisani utromnatoschak dva sirova kokošja jaja. Nakon 3 sata nakon etogodelayut uzorke krvi iz vene i odlučna koncentracija syvorotkekrovi OVA dvuhvalentnymimmunofermentnym čvrste faze metoda [53], slično ofitsialnomumetodu SZO. Gornje granice normalnih usisnog OVA vkontrolnoy grupa, definira se kao srednji plus 2standartnyh odstupanja (M + 2SD) je 4 ng / ml [2] .Funktsionalny test za crijevnih pronitsaemostidlya OVA ichuvstvitelnostyu različitih visoku specifičnost. Postoje dokazi o prisustvu povyshennoypronitsaemosti crijevnih barijera u alergije na hranu i pri čemu kombinacija promjena u crevima dysbiotic sgiperchuvstvitelnostyu proteina antigena [1, 3, 4,38].

Klinički značaj povećan pronitsaemostikishechnika uzrokovane NSAIL

Oko 10% RA bolnyhaktivnym zahtijevaju hospitalizaciju imeyutgipoalbuminemiyu, što može biti povezano sintezu sumensheniem u jetri, povećana albumin degradacija libopovyshennoy gubitak transcapillary [8, 31,45]. Kvantitativno NSAID izazvana malim crijevnih povysheniepronitsaemosti povysheniempronitsaemosti sličan Kronova bolest [40]. Mogućnost svyazipoteri proteina i tankog crijeva upala, vyzvannogoNPVP, je studirao u 9 pacijenata. [9] U 3 pacijenta ne bylopriznakov upale i crijevnih proteina gubitak bio vpredelah standarde (<25 мл сыворотки/сут). У остальных 6имелась энтеропатия, вызванная НПВП, и повышенная потерябелка в основном умеренная с незначительнымиклиническими последствиями, но у 1 больного былавыраженной (318 мл/сут), вызвавшей гипоальбуминемию.Подобно дефициту железа гипоальбуминемия может бытьобусловлена рядом взаимодействующих факторов, но лечитьее трудно. Признаки воспаления тонкого кишечника убольных, получающих НПВП, были определенно показаны спомощью меченых 111In нейтрофилов [18, 19]. Меченныеклетки в течение 4 часов накапливаются в областяхактивного воспаления у 90% больных воспалительнымизаболеваниями кишечника [50]. У больных РА и ОА, неполучающих НПВП, не обнаружено каких-либосцинтиграфических изменений. В то же время почти у 50%больных, принимающих НПВП более шести месяцев,обнаружено более позднее накопление меченных клеток(спустя 20 часов) в правой подвздошной области, чтоуказывает на низкую активность воспаления в отличие отбольных воспалительными заболеваниями кишечника.Выделение с калом 111In у больных, получающих НПВП,подтверждает низкую активность воспаления кишечника уних по сравнению с классическим воспалительнымзаболеванием кишечника. У больных, не леченных НПВП,111In выделяется с калом в пределах нормальных величин,но у 60-70% пациентов, принимающих НПВП, этот показательповышен, что является определенным признаком вызваннойНПВП энтеропатии. Два сходных исследования [49, 51] иеще одно с использованием энтероскопии [45] подтверждаютэти данные, но интерпретация результатов в одном из нихдругая, предполагается, что обнаруженные измененияобусловлены самим РА [51]. Изменения проницаемостинаблюдаются в течение часов, а воспаление, по-видимому,дольше. Показано, что после обнаружения воспаления,выделение с калом меченных 111In лейкоцитов может бытьповышено в течение 16 месяцев после отмены НПВП [20]. Вряде исследований получены данные, позволяющие говоритьо том, что кишечное кровотечение связано с энтеропатией,вызванной НПВП. Во-первых, у больных, получающих НПВП необнаружено взаимосвязи между эндоскопической картинойверхние отделов ЖКТ и кишечным кровотечением, даже вслучаях хронической потери крови, приводившей кжелезодефицитной анемии [10, 11, 23]. Во-вторых, у 32больных, получающих НПВП, было проведено исследование,позволяющее уточнить локализацию кровотечения путемодновременного введения меченных 111In нейтрофилов и99mТс эритроцитов. Оказалось что спустя 20 часов,полученные результаты у 9 больных были нормальными. У 19- помимо одинаковой локализации меченных эритроцитов,отмечалось накопление меченных нейтрофилов в правойподвздошной области, что является показателем потерикрови из области воспаления. У остальных 4 больныхотмечалось несоответствие. В третьих, исследования поколичественному анализу воспаления (4-х дневнаяэкскреция с калом меченных 111In нейтрофилов) и потерикрови (5-ти дневная экскреция с калом меченных 51Crэритроцитов) у больных, получающих НПВП, показализначительную корреляцию выраженности воспаления вкишечнике и уровня кишечной кровопотери [54], т.е.кровотечение вызвано воспалением. В дальнейшем былопроведено сходное исследование, но с дополнительнойгастроскопией [15]. Кровопотеря коррелировала своспалением, но не была связана ни с эндоскопическимипризнаками (оценка по Ланза), ни с морфологическойкартиной биоптатов двенадцатиперстной кишки, телажелудка и антрума. Наконец, при проведении энтероскопииу получающих НПВП больных РА с железодефицитной анемией,не связанной с данными гастроскопии и колоноскопии, вболее чем половине случаев в тонком кишечнике былиобнаружены повреждения, вызывающие кровотечение [45]. Вцелом эти исследования показали, что тонкий кишечникявляется областью хронической кровопотери у больныхпринимающих НПВП. Повышенная потеря крови (1-10 мл/сут)оказывает заметное влияние на гомеостаз железа.

Pacijenti sa RA mogu imati ryadvzaimosvyazannyh faktora predisponirajući ih nedostatak kvozniknoveniyu željeza:
a) Limited gutanja zbog smanjenja apetita (vliyanieaktivnogo upala) ili dispepsija obuslovlennoyNPVP;
b) prisutan u hrani Nevozmozhnostvosstanovleniya trehvalentnogozheleza na dvovalentne (usisna mnogi razbystree nego trovalentni) u vezi sa otnositelnoygipoatsidnostyu (ilisoputstvuyuschim gastritis uzrokovan aplikacija ili antisecretory antatsidnyhpreparatov);
c) Nevozmozhnostpovysheniya tankom crijevu apsorpciju egodefitsite željeza u [56].

S obzirom na ove obstoyatelstvumerennaya gubitka krvi iz crijeva može bytvazhnym kofaktor nedostatka željeza. Soglasnoprovedennym istraživanje je primetio u 50% bolnyhRA kao indeksi najčešće koristi za ovu svrhu, vznachitelnoy ovise o utjecaju "anemiihronicheskogo upala" [22, 34, 55].

U narednim issledovaniyahpokazano da trenutni NSAID uzrokovati enteropatija ivyrazhennuyu anemije kod pacijenata sa RA [29].

Također smo proveli sugubopredvaritelnuyu procjenu uticaja najviše shirokoprimenyaemogo NSAID - diklofenak na pronitsaemostkishechnika 4 bolesnika s kroničnim zabolevaniyamisustavov (osteoartritis, reumatoidni artritis, psorijatični artritis) koristiti metodimmunofermentnogo definicija OVA. Povišene vsasyvanieetogo antigen je kod 3 pacijenta (8,7-19,5 znacheniyaprevyshali kontrole u vremenu), i za 2 od nihotmechalas anemije.

Dakle, anemija mozhetrassmatrivatsya povećanu propusnost markera ivospaleniya crijeva kod pacijenata prinimayuschihNPVP dugo.

literatura

1. Beyul EA Nolgaller AM, Mazo VK, i dr. U propusnost zida creva za belkau pacijenata sa alergije na hranu. Klin. Med., 1988, N7, S.96-100.
2. Loranskaya ID, Zorin SN, Gmoshinsky IV i dr. Evaluacija pronitsaemostikishechnogo barijeru za makromolekula u bolesnika s ulceroznim kolitisom i boleznyuKrona. Klinički medicinu 1999. godine, N11, s.31-33.
3. Nizov AA Gmoshinsky IV, Royenko NF et al. Propusnost barerazheludochno trakta proteina antigen ubolnyh alergije na hranu i određene soputstvuyuschimizabolevaniyami probavnih organa. Ross. zhurn.gastroenterol., gepatol., koloproktol., 1996, V.6, N3, S.26-30.
4. Parfenov AI, Ekisenina NI, Mazo VK et al. funktsiyazheludochno barijeru trakta. arhiva ter 2000. godine, N2, S.64-66.
5. Aabakken S., Osnes M.51Cr-ethylenedi-aminetetraacetic apsorpciju kiselina test.Effects od naproksen, nesteroidni anti-inflammatorydrug. Scand. J. Gastroenterol., 1990, V.25, p.917-927.
6. Aabakken L., Larsens., Osnes M. Cimetidin tableta ili suspenzije u theprevention gastrointestinalne sluznice lezija izazvanih bynonsteroidal protuupalni lijekovi. Scand. J.Rheumatol., 1989, v. 18, p.647-655.
7. Aabakken L., Larsen S., Osnes M. Sukralfat forprevention mukoznih lezija naproksen izazvana. Scand.J. Rheumatol., 1989, v. 18, p.361-368.
8. Allison član savjeta, Howatson A.G., Torrans C.G. et al.New. Engl. J. Med., 1992. godine, v. 10, str. 749-754.
9. Auer I.O., Habscheid W., Hillerss., Et al. Nichtsteroidale antiphlogisticka erohen diedarmpermeabilitat. Dtsch. Med. Wochensch., 1987, V.112, p.l032-1037.
10. Bahrt K.M., Korman L.Y., Nashel D.J. Značaj pozitivnog testfor okultno krvarenje u stolici bolesnika takinganti lekovi. Arh. Int. Mes., V. 144, p.2165-2166.
11. Bartle W.R., Gupta A.K., Lazor J. Nesteroidni antiinflamatorni drigsand gastrointestinalnog krvarenja: A case-control study.Arch. Int. Med., 1986, V.146, p.2365-2367.
12. Bjarnason I., Fehily B., Smethurst P. et al. Važnost lokalnih versussystemic efekata nesteroidni anti-inflammatorydrugs povećanja crijevnih propusnost u čovjeku. Gut, 1991, V.32, P.275-277.
13.Bjarnason I., Hayllar J., Macpherson A.J., Russele A.S.Gastroenterology 1993. godine, v.l04, p.l832-1847.
14. Bjarnason I., Smethurst P., FennG.C. et al. Misoprostol smanjuje indometacin inducedchanges u SMAL crijevnih propusnost ljudsko biće. Dig. Dis.Sci., 1989, v.34, p.407-411.
15.Bjamason I., Smethurst P., Hayllar J., Levi A.J. NSAJDenteropathy: čovjek mjestu gubitka krvi kod pacijenata onNSAIDs (Abstr). Gut, 1990 V.31, A1203.
16. Bjamason I., Smethurst P., Macpherson A, et al.Glucose i citrat smanjiti propusnost changescaused po indometacin kod ljudi. Gastroenterologije, 1992. godine, v.l02, str. 1546-1550.
17.Bjamason I., Williams P., Smethurst P.et al. U effectsof NSAID i prostaglandina na propusnost thehuman tankog crijeva. Gut., 1986, V.27, P.1292-1297.
18. Bjamason I., Williams P., Tako A.et al. Crijevnih propusnost i upala inrheumatoid artritis efekti nisu steroidalanti lekovi. Lancet, 1984, v.2, p.1171-1174.
19. Bjamason I., Zanelli G., Prouse P. et al. crijevnih upala u krvi i proteina gubitak viasmall izazvana nonsteroidalantiinflammatory droge. Lancet, 1987, v.2, p.711-714.
20. Bjamason I., ZanelliG., Smith T.et al. Nesteroidni antiinflamatorni inducedinflammation droge kod ljudi. Gastroenterologije, 1987, V.93, p.480-490.
21. Boddy K., Will G.Iron apsorpcija kod reumatoidnog artritisa. J. Rheum. Dis., 1969, V.28, p.537-570.
22.Cartwright G.E., Lee G.R. Anemiju od chronicdisorders. Br. J. Haematol, 1971, V.21, p.147-52.
23. Collins A.J. A du Toil J. Uppergastrointestinal nalaza i fekalne okultno krvarenje bolničkih pacijenata s reumatskim bolestima uzimaju nonsteroidalantiinflammatory droge. Br. J. Rheumatol, 1987, V.26, P.295-298.
24. Collins A.J., NewStandards Arthr. Care, 1991, v.2, N2, p.2-6.
25. Cooper B.T. Ispitivanja intestinalpermeability u kliničkoj praksi. J. Clin.Gastroenterol., 1984, v.6, p.499-501.
26. Davies G.R., Rampton da kapo, relevantnost ofintestinal bakterija, prostaglandini i pro-drugadministration da NSAID izazvane povećanjem gutpermeability (Abstr.). Gut, 1991, V.32, A1224.
27. Davies G.R., Rampton D.Š. sulindak ThePro lijeka može smanjiti rizik od intestinaldamage povezan sa upotrebom conventionalnon-steroidni antiinflamatorni lekovi. Aliment Phannacol.Ther., 1991, v.5, P.593-598.
28.Davies J.W.L, Ricketts Č.Ř., Bull J.P. Studije metabolizma plasmaprotein. Clin. Sci., 1962, V.23, p.411-423.
29. Davies N.M., Jamali F., Skeith K.J. Nesteroidni antiinflammatorydrug izazvane enteropatija i teške hronične anemije u apatient sa reumatoidnim artritisom. Artritis Rheum., 1996, V.39, p.321-324.
30. DvorakA.M., Diskerson G.R. Crohn`s bolest: electronmicroscopic studija. Pathol. Ann., 1979, v. 14, p.259-306
31. Fleck A., RainesG., Hawker F. et al. Povećanje vaskularnu propusnost: Gradonačelnik uzrok hipoalbuminemija u bolesti i injury.Lancet, 1985, v.1, P.781-784.
32.Geerling B.J., Nieuwenhoven profesionalan umjetnik, Stockbrugger R.W., Brummer R.Y.M, Is crijevnih propusnost reallyincreased kod pacijenata sa upalne bolesti crijeva? Sjedinjene evropske Gastroenterološke Weekly 5-th, 1996, str. 1433.
33. Hamilton I. Smallintestinal propusnost In: Pounder R.E. ed. Recentadvances u gastoenterology-6. Edinburgh: ChurchillLivingstone, 1986, p.73-91.
34.Hansen T.M., Hansen N.E., Birgens H.S. et al. Serumferritin i procjena nedostatka željeza u rheumatoidarthritis. Scand. J. Rheumatol., 1983, v.l2, p.353-9.
35. Hollander D., Vadheim C.M., Brettholz E. et al. Povećana crijevnih propusnost bolničkih pacijenata sa Cron`s bolesti i njihovih rođaka. Ann.Intem. Med., 1986, v.l05, P.883-885.
36. Hollander D. crijevnih permeabilitybarier. A hipoteza o njegovoj regulaciji i involmentin Cron`s bolesti. Scand. J. Gastroenterol., 1992. godine, V.27, p.721-726.
37. Issenman R.M., Jenkins R.T., crijeva propusnost u odnosu inpediatric i odraslih pacijenata sa upalnih boweldisease. Clin. Invest. Med., 1993. godine, V.16, N3, p.l87-196.
38. Jackson P.O., Lessof M.H., Baker R.W.R. et al. Crijevnih permeabilityin pacijenata sa ekcema i alergija. Lancet, 1981, v.1, str. 1285-1286.
39. JenkinsR.T., Jones D.B., Goodacre R.Ł. et al. Reverzibilnost ofintestinal propusnost na 51Cr-EDTA kod pacijenata withgastrointestinal upalne bolesti. Amer. J.Gastroenterol, 1987, V.82, N11, P.1159-1164.
40. Jenkins R.T., Ramage J.K., JonesD.B. et al. Tankog creva i coionic propusnost na 51CrEDTA kod pacijenata sa aktivnim upalnih creva disease.Clin. Invest. Med., 1988, V.11, p.151-155.
41. Jenkins R.T., Rooney P.J., JonesD.B. et al. Povećana interstinal propusnost bolničkih pacijenata sa reumatoidnim artritisom: A nuspojava oforal nesteroidni terapija godina-upalni lijek. Br.J. Rheumatol., 1987, V.26, p.103-107.
42. Jenkins A.P., Trew D.R., Crump B.J. et al. Dononsteroidal protuupalni lijekovi povećavaju coionicpermeability? Gut., 1991, V.32. p.66-69.
43. Livi S., Shaw-Smith C. Brit. J. Reum., 1994, V.33, n7, p.605-612.
44. MaxtonD.G., Bjamason I., Reynolds A.P. et al. Laktuloza, 51Crlabelled ethylenedi-ainetetraacetate, l-Ramnoza andpolyethylene glikol 400 asprobe markera za procjena INvivo crijevnih propusnosti ljudske. Clin. Sci., 1986, V.71, p.71-80.
45. Morris A.J., Wasson L.A., MacKenize J.F. Tankog creva enteroskopija inudiagnosed gastrointestinalni gubitak krvi. Gut, 1992. godine, V.33, p.887-889.
46. ​​Moshage H.J., Janssen J.A.M., Franssen J.H. et al. Studija themolecular mehanizam smanjenja sinteze albumina ininflammation. J. Clin. Invest., 1987, V.79, p.1635-1641.
47. Munkholm P., Langholz E., Hollander D. et al. Crijevnih permeabilityin pacijenata sa Cronh`s bolesti i ulceroznog colitisand njihov prvi stupanj rođaka. Gut, 1994, V.35, N1, p.68-72.
48. Oriishi T., Sata M., Toyonaga A. et al. Evaluacija crijevnih permeabilityin pacijenata sa upalnih usinglactulose bolesti crijeva i mjerenje antitijela na lipida A. Gut, 1995. godine, V.36, N6, P.891-896.
49.Rooney P.J., Jenkins R.T., Smith K.M. et al.111-Indij-označeni polimorfonuklearnih leukocita skeniranja inrheumatoid artritis - važan klinički uzrok ofpositive rezultate. Br. J. Rheumatol., 1986, V.25, p.l67-170.
50. Saverymuttu S.H., Peters prije podne, lavande J.P. et al. 111-Indij autologusleucocyte kod upalnih bolesti crijeva. Gut, 1983, V.24, p.293-299.
51. Segal A.W., Isenberg d.Ä., Hajirousow V. et al. Preliminarni evidencefor gut involment u patogenezi rheumatoidarthritis? Br. J. Rheumatol., 1986, V.25, str. 162-166.
52. Smetanka R.D., Lambert glavna nagrada, Murray R. et al. Crijevnih propusnost u trke inthe 1996 Čikagu marafon. Int. J. Sport. Nutrition. 1999. godine, V.9, p.426-433.
53. Stuart C.A., Twistelton R., Nicholas M.K., Hide D.W. Prolaz cow`smilk proteina u majčino mlijeko. Clin. Alergija, 1984, v.l4, N6, p.533-535.
54. Teahon K., Livi A.J., Bjamason I. crijeva upala andbleeding u NSATO enteropatija i upalnih boweldisease (Abstr). Gut, V.31, A593.
55. Vreugdenhil G., Wognum A.W., Van Eijk H.G., Swaak A.J. Anemija kod reumatoidnog artritisa: uloga ofiron, vitamina B12, a nedostatak folne kiseline, anderytropoietin odziv. Ann. Reume. Dis., 1990, V.49, p.93-8.
56. Weber G., WerreJ.M., Julius H.W., Marx J.J.M. Smanjena željeza absorptionin bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom, sa nedostatkom andwithout željeza. Ann. Reume. Dis., 1988, V.47, P.404-409.

Y. Mravi, VV Lebedev

Institut za reumatologiju RAMS, Moskva

SAŽETAK

Podaci iz literature još nedovoljno osvijetljen strani deystviyahnesteroidnyh protuupalni lijekovi (NSAID), vchastnosti bessimtomnoy enteropatija proizlaze ubolshinstva pacijenata smatra glavni mehanizam razvitiyakotoroy hyperpermeability kishechnika.Privodyatsya osnovne neinvazivni testovi koji eeizuchit. Mi smo razgovarali o klinički značaj crijevnih povyshennoypronitsaemosti uzrokovane NSAIL.

SAŽETAK

NUSPOJAVE NONSTEROIDANTIINFLAMATORY DROGA i crijeva
Muraviev U.V., Lebedeva V.V.
Postoje književni podaci koji se odnose nije dovoljno knownside efekte ofnonsteroid antiinflarnatory lijekova (NSAIL), kao što su asimptomatski enteropatija. Je mainsignificance u patogenezi ove enteropatija hasintestinal povećanje permiability. prikazani su glavni noninvasivemethods svojih ispitivanja. U clinicalsignificance crijevnih povećanja permiability, thatwas izazvane NSAIL se raspravlja.

Produžena priemenesteroidnyh protuupalni lijekovi (NSAID) u60-70% pacijenata razvio asimptomatski enteropatija, što je praćeno gubitkom krvi i gubitka proteina chtomozhet dovesti do razvoja željeza anemije igipoalbunemii [13]. Broj izgubljenih krovisostavlyaet 1-10 ml / dan, kao što je u kolorektalnog opuholyah.Predpolagaetsya da su glavni mehanizmi razvitiyaenteropatii - tonkokishechnoypronitsaemosti povećanje, smanjenje razine prostaglandina vslizistoy crijeva, vaskularne lezije [8]. Vjeruje se da NSAID su mnogo manje vjerojatno da će izazvati porazheniyatolstogo creva, koja se razlikuju od upalnih doperforatsy kolitis poput bolesti crijeva i krvarenje [24, 43].

Povećana crijevnih pronitsaemostrassmatrivaetsya kao razvojni patogenetecheskihmehanizmov upalnih zabolevaniykishechnika kao što su Crohnova bolest i ulcerozni kolitis, od kojih je jedna manifestacija je izrasprostranennyh migriruyuschiyartrit velikih zglobova [30, 35, 36].

Metodyotsenki učinak NSAIL na crijevnih propusnost

Testovi za utvrđivanje kishechnoypronitsaemosti predloženi su za procjenu funktsiikishechnika kao barijera, za razliku organuabsorbtsii [25, 33]. Osim toga, oni nisu invazivne i novysokospetsifichnye izmereniyaobnaruzhivaemyh sproveo raznih supstanci u urinu nakon ihperoralnogo primjene [4]. Osnovni testovi koji se trenutno koriste, su -polietilenglikol 400 stepeni izlučivanje mochoydi / monosaharida etilendiamintetraacetat označen po51Cr [51Cr-EDTA]. U većini studija, provedennyhu reumatskih bolesnika, primenyayut51Cr-EDTA +/- monosaharid kao kishechnoypronitsaemosti indeks [5, 7, 9, 12, 14, 17, 18, 37] .Pervonachalno dokazano da je dnevno izlučivanje navlažite 51CrEDTA bio normalan (<3% дозы) у 12больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП[8]. 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имелизаметное повышение проницаемости кишечника и сходныерезультаты были обнаружены у больных остеоартрозом (ОА).Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, таки у добровольцев. Повышение проницаемости кишечниканаблюдалось в течение 12 часов после примененияибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мгдва раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мгза час до обследования), при этом аспирин такого влиянияне оказывал [17]. Позже, также на добровольцах былопоказано, что в период бега на длинные дистанции приемибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалосьсоотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), априем аспирина и сама физическая нагрузка не влияли,хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаютсяабдоминальные схватки, тошнота, понос,желудочно-кишечные кровотечения [2].

Gutanje može znachitelnopovliyat Na osnovu ovih rezultata [6]. Nakon odnokratnogopriema droga, crijevnih propusnost normalizovana vtechenie 24 sata i u roku od 4 dana nakon nedelnogopriema NSAID [12]. Mehanizam za poboljšanje kishechnoypronitsaemosti ostaje nejasno, ali visoka lokalnayakontsentratsiya aktivan NSAID u tankom kishechnikepredstavlyaetsya važan kao NSAIL, koja je nakon apsorpcije aktivnyemetabolity formirana u jetri (i Nabumeton sulindak), a ne odrastao kishechnuyupronitsaemost volontera [26, 27]. Želudac, po svemu sudeći, čini mali doprinos ili bez efekta napovyschenie crijevnih propusnost uzrokovane NSAIL [6,7]. Međutim, istovremena primjena prostaglandina (vbolshih doze) smanjena povyshennuyupronitsaemost s NSAID, indometacin izazvane ali pridlitelnom primjenom ili povećanje intervala vremenimezhdu metode ove zaštitne akcije izgubljena [14].

Iznenađujuće, glukoza-tsitratnayalekarstvennaya obliku indometacin može umenshitpovyshennuyu propusnost izazvane indometacin, aneposredstvenny unos glukoze i citrata takav deystviyane pruža. To protivorechivyedannye može djelomično objasniti činjenicu da je propusnost tankog crijeva nevsegda povećala kao rezultat istovremenog primeneniyaNPVP i hrane [42]. Klinički, povećana pronitsaemostkishechnika nije odmah, ali može biti u patogenezi bolshoeznachenie enteropatija uzrokovana NSAIL.

Studija crijevnih studija propusnosti na ovim većim vperechislennyh zabolevaniyahprovodilos koristeći niske molekularne šećera težine, oligosaharidi, 51Cr-EDTA i polietilen glikola [32, 38,40, 41, 47, 48]. Međutim, u smislu identifikacije narusheniykishechnogo barijere podataka interesa egopronitsaemosti za makromolekula. Nedavno opublikovanobzor gastrointestinalnog barijeru propusnosti do makromolekula vklinicheskih uvjetima [4]. To može biti primenenkuriny ovalbumin (OVA). Ispitane propisani utromnatoschak dva sirova kokošja jaja. Nakon 3 sata nakon etogodelayut uzorke krvi iz vene i odlučna koncentracija syvorotkekrovi OVA dvuhvalentnymimmunofermentnym čvrste faze metoda [53], slično ofitsialnomumetodu SZO. Gornje granice normalnih usisnog OVA vkontrolnoy grupa, definira se kao srednji plus 2standartnyh odstupanja (M + 2SD) je 4 ng / ml [2] .Funktsionalny test za crijevnih pronitsaemostidlya OVA ichuvstvitelnostyu različitih visoku specifičnost. Postoje dokazi o prisustvu povyshennoypronitsaemosti crijevnih barijera u alergije na hranu i pri čemu kombinacija promjena u crevima dysbiotic sgiperchuvstvitelnostyu proteina antigena [1, 3, 4,38].

Klinički značaj povećan pronitsaemostikishechnika uzrokovane NSAIL

Oko 10% RA bolnyhaktivnym zahtijevaju hospitalizaciju imeyutgipoalbuminemiyu, što može biti povezano sintezu sumensheniem u jetri, povećana albumin degradacija libopovyshennoy gubitak transcapillary [8, 31,45]. Kvantitativno NSAID izazvana malim crijevnih povysheniepronitsaemosti povysheniempronitsaemosti sličan Kronova bolest [40]. Mogućnost svyazipoteri proteina i tankog crijeva upala, vyzvannogoNPVP, je studirao u 9 pacijenata. [9] U 3 pacijenta ne bylopriznakov upale i crijevnih proteina gubitak bio vpredelah standarde (<25 мл сыворотки/сут). У остальных 6имелась энтеропатия, вызванная НПВП, и повышенная потерябелка в основном умеренная с незначительнымиклиническими последствиями, но у 1 больного былавыраженной (318 мл/сут), вызвавшей гипоальбуминемию.Подобно дефициту железа гипоальбуминемия может бытьобусловлена рядом взаимодействующих факторов, но лечитьее трудно. Признаки воспаления тонкого кишечника убольных, получающих НПВП, были определенно показаны спомощью меченых 111In нейтрофилов [18, 19]. Меченныеклетки в течение 4 часов накапливаются в областяхактивного воспаления у 90% больных воспалительнымизаболеваниями кишечника [50]. У больных РА и ОА, неполучающих НПВП, не обнаружено каких-либосцинтиграфических изменений. В то же время почти у 50%больных, принимающих НПВП более шести месяцев,обнаружено более позднее накопление меченных клеток(спустя 20 часов) в правой подвздошной области, чтоуказывает на низкую активность воспаления в отличие отбольных воспалительными заболеваниями кишечника.Выделение с калом 111In у больных, получающих НПВП,подтверждает низкую активность воспаления кишечника уних по сравнению с классическим воспалительнымзаболеванием кишечника. У больных, не леченных НПВП,111In выделяется с калом в пределах нормальных величин,но у 60-70% пациентов, принимающих НПВП, этот показательповышен, что является определенным признаком вызваннойНПВП энтеропатии. Два сходных исследования [49, 51] иеще одно с использованием энтероскопии [45] подтверждаютэти данные, но интерпретация результатов в одном из нихдругая, предполагается, что обнаруженные измененияобусловлены самим РА [51]. Изменения проницаемостинаблюдаются в течение часов, а воспаление, по-видимому,дольше. Показано, что после обнаружения воспаления,выделение с калом меченных 111In лейкоцитов может бытьповышено в течение 16 месяцев после отмены НПВП [20]. Вряде исследований получены данные, позволяющие говоритьо том, что кишечное кровотечение связано с энтеропатией,вызванной НПВП. Во-первых, у больных, получающих НПВП необнаружено взаимосвязи между эндоскопической картинойверхние отделов ЖКТ и кишечным кровотечением, даже вслучаях хронической потери крови, приводившей кжелезодефицитной анемии [10, 11, 23]. Во-вторых, у 32больных, получающих НПВП, было проведено исследование,позволяющее уточнить локализацию кровотечения путемодновременного введения меченных 111In нейтрофилов и99mТс эритроцитов. Оказалось что спустя 20 часов,полученные результаты у 9 больных были нормальными. У 19- помимо одинаковой локализации меченных эритроцитов,отмечалось накопление меченных нейтрофилов в правойподвздошной области, что является показателем потерикрови из области воспаления. У остальных 4 больныхотмечалось несоответствие. В третьих, исследования поколичественному анализу воспаления (4-х дневнаяэкскреция с калом меченных 111In нейтрофилов) и потерикрови (5-ти дневная экскреция с калом меченных 51Crэритроцитов) у больных, получающих НПВП, показализначительную корреляцию выраженности воспаления вкишечнике и уровня кишечной кровопотери [54], т.е.кровотечение вызвано воспалением. В дальнейшем былопроведено сходное исследование, но с дополнительнойгастроскопией [15]. Кровопотеря коррелировала своспалением, но не была связана ни с эндоскопическимипризнаками (оценка по Ланза), ни с морфологическойкартиной биоптатов двенадцатиперстной кишки, телажелудка и антрума. Наконец, при проведении энтероскопииу получающих НПВП больных РА с железодефицитной анемией,не связанной с данными гастроскопии и колоноскопии, вболее чем половине случаев в тонком кишечнике былиобнаружены повреждения, вызывающие кровотечение [45]. Вцелом эти исследования показали, что тонкий кишечникявляется областью хронической кровопотери у больныхпринимающих НПВП. Повышенная потеря крови (1-10 мл/сут)оказывает заметное влияние на гомеостаз железа.

Pacijenti sa RA mogu imati ryadvzaimosvyazannyh faktora predisponirajući ih nedostatak kvozniknoveniyu željeza:
a) Limited gutanja zbog smanjenja apetita (vliyanieaktivnogo upala) ili dispepsija obuslovlennoyNPVP;
b) prisutan u hrani Nevozmozhnostvosstanovleniya trehvalentnogozheleza na dvovalentne (usisna mnogi razbystree nego trovalentni) u vezi sa otnositelnoygipoatsidnostyu (ilisoputstvuyuschim gastritis uzrokovan aplikacija ili antisecretory antatsidnyhpreparatov);
c) Nevozmozhnostpovysheniya tankom crijevu apsorpciju egodefitsite željeza u [56].

S obzirom na ove obstoyatelstvumerennaya gubitka krvi iz crijeva može bytvazhnym kofaktor nedostatka željeza. Soglasnoprovedennym istraživanje je primetio u 50% bolnyhRA kao indeksi najčešće koristi za ovu svrhu, vznachitelnoy ovise o utjecaju "anemiihronicheskogo upala" [22, 34, 55].

U narednim issledovaniyahpokazano da trenutni NSAID uzrokovati enteropatija ivyrazhennuyu anemije kod pacijenata sa RA [29].

Također smo proveli sugubopredvaritelnuyu procjenu uticaja najviše shirokoprimenyaemogo NSAID - diklofenak na pronitsaemostkishechnika 4 bolesnika s kroničnim zabolevaniyamisustavov (osteoartritis, reumatoidni artritis, psorijatični artritis) koristiti metodimmunofermentnogo definicija OVA. Povišene vsasyvanieetogo antigen je kod 3 pacijenta (8,7-19,5 znacheniyaprevyshali kontrole u vremenu), i za 2 od nihotmechalas anemije.

Dakle, anemija mozhetrassmatrivatsya povećanu propusnost markera ivospaleniya crijeva kod pacijenata prinimayuschihNPVP dugo.

literatura

1. Beyul EA Nolgaller AM, Mazo VK, i dr. U propusnost zida creva za belkau pacijenata sa alergije na hranu. Klin. Med., 1988, N7, S.96-100.
2. Loranskaya ID, Zorin SN, Gmoshinsky IV i dr. Evaluacija pronitsaemostikishechnogo barijeru za makromolekula u bolesnika s ulceroznim kolitisom i boleznyuKrona. Klinički medicinu 1999. godine, N11, s.31-33.
3. Nizov AA Gmoshinsky IV, Royenko NF et al. Propusnost barerazheludochno trakta proteina antigen ubolnyh alergije na hranu i određene soputstvuyuschimizabolevaniyami probavnih organa. Ross. zhurn.gastroenterol., gepatol., koloproktol., 1996, V.6, N3, S.26-30.
4. Parfenov AI, Ekisenina NI, Mazo VK et al. funktsiyazheludochno barijeru trakta. arhiva ter 2000. godine, N2, S.64-66.
5. Aabakken S., Osnes M.51Cr-ethylenedi-aminetetraacetic apsorpciju kiselina test.Effects od naproksen, nesteroidni anti-inflammatorydrug. Scand. J. Gastroenterol., 1990, V.25, p.917-927.
6. Aabakken L., Larsens., Osnes M. Cimetidin tableta ili suspenzije u theprevention gastrointestinalne sluznice lezija izazvanih bynonsteroidal protuupalni lijekovi. Scand. J.Rheumatol., 1989, v. 18, p.647-655.
7. Aabakken L., Larsen S., Osnes M. Sukralfat forprevention mukoznih lezija naproksen izazvana. Scand.J. Rheumatol., 1989, v. 18, p.361-368.
8. Allison član savjeta, Howatson A.G., Torrans C.G. et al.New. Engl. J. Med., 1992. godine, v. 10, str. 749-754.
9. Auer I.O., Habscheid W., Hillerss., Et al. Nichtsteroidale antiphlogisticka erohen diedarmpermeabilitat. Dtsch. Med. Wochensch., 1987, V.112, p.l032-1037.
10. Bahrt K.M., Korman L.Y., Nashel D.J. Značaj pozitivnog testfor okultno krvarenje u stolici bolesnika takinganti lekovi. Arh. Int. Mes., V. 144, p.2165-2166.
11. Bartle W.R., Gupta A.K., Lazor J. Nesteroidni antiinflamatorni drigsand gastrointestinalnog krvarenja: A case-control study.Arch. Int. Med., 1986, V.146, p.2365-2367.
12. Bjarnason I., Fehily B., Smethurst P. et al. Važnost lokalnih versussystemic efekata nesteroidni anti-inflammatorydrugs povećanja crijevnih propusnost u čovjeku. Gut, 1991, V.32, P.275-277.
13.Bjarnason I., Hayllar J., Macpherson A.J., Russele A.S.Gastroenterology 1993. godine, v.l04, p.l832-1847.
14. Bjarnason I., Smethurst P., FennG.C. et al. Misoprostol smanjuje indometacin inducedchanges u SMAL crijevnih propusnost ljudsko biće. Dig. Dis.Sci., 1989, v.34, p.407-411.
15.Bjamason I., Smethurst P., Hayllar J., Levi A.J. NSAJDenteropathy: čovjek mjestu gubitka krvi kod pacijenata onNSAIDs (Abstr). Gut, 1990 V.31, A1203.
16. Bjamason I., Smethurst P., Macpherson A, et al.Glucose i citrat smanjiti propusnost changescaused po indometacin kod ljudi. Gastroenterologije, 1992. godine, v.l02, str. 1546-1550.
17.Bjamason I., Williams P., Smethurst P.et al. U effectsof NSAID i prostaglandina na propusnost thehuman tankog crijeva. Gut., 1986, V.27, P.1292-1297.
18. Bjamason I., Williams P., Tako A.et al. Crijevnih propusnost i upala inrheumatoid artritis efekti nisu steroidalanti lekovi. Lancet, 1984, v.2, p.1171-1174.
19. Bjamason I., Zanelli G., Prouse P. et al. crijevnih upala u krvi i proteina gubitak viasmall izazvana nonsteroidalantiinflammatory droge. Lancet, 1987, v.2, p.711-714.
20. Bjamason I., ZanelliG., Smith T.et al. Nesteroidni antiinflamatorni inducedinflammation droge kod ljudi. Gastroenterologije, 1987, V.93, p.480-490.
21. Boddy K., Will G.Iron apsorpcija kod reumatoidnog artritisa. J. Rheum. Dis., 1969, V.28, p.537-570.
22.Cartwright G.E., Lee G.R. Anemiju od chronicdisorders. Br. J. Haematol, 1971, V.21, p.147-52.
23. Collins A.J. A du Toil J. Uppergastrointestinal nalaza i fekalne okultno krvarenje bolničkih pacijenata s reumatskim bolestima uzimaju nonsteroidalantiinflammatory droge. Br. J. Rheumatol, 1987, V.26, P.295-298.
24. Collins A.J., NewStandards Arthr. Care, 1991, v.2, N2, p.2-6.
25. Cooper B.T. Ispitivanja intestinalpermeability u kliničkoj praksi. J. Clin.Gastroenterol., 1984, v.6, p.499-501.
26. Davies G.R., Rampton da kapo, relevantnost ofintestinal bakterija, prostaglandini i pro-drugadministration da NSAID izazvane povećanjem gutpermeability (Abstr.). Gut, 1991, V.32, A1224.
27. Davies G.R., Rampton D.Š. sulindak ThePro lijeka može smanjiti rizik od intestinaldamage povezan sa upotrebom conventionalnon-steroidni antiinflamatorni lekovi. Aliment Phannacol.Ther., 1991, v.5, P.593-598.
28.Davies J.W.L, Ricketts Č.Ř., Bull J.P. Studije metabolizma plasmaprotein. Clin. Sci., 1962, V.23, p.411-423.
29. Davies N.M., Jamali F., Skeith K.J. Nesteroidni antiinflammatorydrug izazvane enteropatija i teške hronične anemije u apatient sa reumatoidnim artritisom. Artritis Rheum., 1996, V.39, p.321-324.
30. DvorakA.M., Diskerson G.R. Crohn`s bolest: electronmicroscopic studija. Pathol. Ann., 1979, v. 14, p.259-306
31. Fleck A., RainesG., Hawker F. et al. Povećanje vaskularnu propusnost: Gradonačelnik uzrok hipoalbuminemija u bolesti i injury.Lancet, 1985, v.1, P.781-784.
32.Geerling B.J., Nieuwenhoven profesionalan umjetnik, Stockbrugger R.W., Brummer R.Y.M, Is crijevnih propusnost reallyincreased kod pacijenata sa upalne bolesti crijeva? Sjedinjene evropske Gastroenterološke Weekly 5-th, 1996, str. 1433.
33. Hamilton I. Smallintestinal propusnost In: Pounder R.E. ed. Recentadvances u gastoenterology-6. Edinburgh: ChurchillLivingstone, 1986, p.73-91.
34.Hansen T.M., Hansen N.E., Birgens H.S. et al. Serumferritin i procjena nedostatka željeza u rheumatoidarthritis. Scand. J. Rheumatol., 1983, v.l2, p.353-9.
35. Hollander D., Vadheim C.M., Brettholz E. et al. Povećana crijevnih propusnost bolničkih pacijenata sa Cron`s bolesti i njihovih rođaka. Ann.Intem. Med., 1986, v.l05, P.883-885.
36. Hollander D. crijevnih permeabilitybarier. A hipoteza o njegovoj regulaciji i involmentin Cron`s bolesti. Scand. J. Gastroenterol., 1992. godine, V.27, p.721-726.
37. Issenman R.M., Jenkins R.T., crijeva propusnost u odnosu inpediatric i odraslih pacijenata sa upalnih boweldisease. Clin. Invest. Med., 1993. godine, V.16, N3, p.l87-196.
38. Jackson P.O., Lessof M.H., Baker R.W.R. et al. Crijevnih permeabilityin pacijenata sa ekcema i alergija. Lancet, 1981, v.1, str. 1285-1286.
39. JenkinsR.T., Jones D.B., Goodacre R.Ł. et al. Reverzibilnost ofintestinal propusnost na 51Cr-EDTA kod pacijenata withgastrointestinal upalne bolesti. Amer. J.Gastroenterol, 1987, V.82, N11, P.1159-1164.
40. Jenkins R.T., Ramage J.K., JonesD.B. et al. Tankog creva i coionic propusnost na 51CrEDTA kod pacijenata sa aktivnim upalnih creva disease.Clin. Invest. Med., 1988, V.11, p.151-155.
41. Jenkins R.T., Rooney P.J., JonesD.B. et al. Povećana interstinal propusnost bolničkih pacijenata sa reumatoidnim artritisom: A nuspojava oforal nesteroidni terapija godina-upalni lijek. Br.J. Rheumatol., 1987, V.26, p.103-107.
42. Jenkins A.P., Trew D.R., Crump B.J. et al. Dononsteroidal protuupalni lijekovi povećavaju coionicpermeability? Gut., 1991, V.32. p.66-69.
43. Livi S., Shaw-Smith C. Brit. J. Reum., 1994, V.33, n7, p.605-612.
44. MaxtonD.G., Bjamason I., Reynolds A.P. et al. Laktuloza, 51Crlabelled ethylenedi-ainetetraacetate, l-Ramnoza andpolyethylene glikol 400 asprobe markera za procjena INvivo crijevnih propusnosti ljudske. Clin. Sci., 1986, V.71, p.71-80.
45. Morris A.J., Wasson L.A., MacKenize J.F. Tankog creva enteroskopija inudiagnosed gastrointestinalni gubitak krvi. Gut, 1992. godine, V.33, p.887-889.
46. ​​Moshage H.J., Janssen J.A.M., Franssen J.H. et al. Studija themolecular mehanizam smanjenja sinteze albumina ininflammation. J. Clin. Invest., 1987, V.79, p.1635-1641.
47. Munkholm P., Langholz E., Hollander D. et al. Crijevnih permeabilityin pacijenata sa Cronh`s bolesti i ulceroznog colitisand njihov prvi stupanj rođaka. Gut, 1994, V.35, N1, p.68-72.
48. Oriishi T., Sata M., Toyonaga A. et al. Evaluacija crijevnih permeabilityin pacijenata sa upalnih usinglactulose bolesti crijeva i mjerenje antitijela na lipida A. Gut, 1995. godine, V.36, N6, P.891-896.
49.Rooney P.J., Jenkins R.T., Smith K.M. et al.111-Indij-označeni polimorfonuklearnih leukocita skeniranja inrheumatoid artritis - važan klinički uzrok ofpositive rezultate. Br. J. Rheumatol., 1986, V.25, p.l67-170.
50. Saverymuttu S.H., Peters prije podne, lavande J.P. et al. 111-Indij autologusleucocyte kod upalnih bolesti crijeva. Gut, 1983, V.24, p.293-299.
51. Segal A.W., Isenberg d.Ä., Hajirousow V. et al. Preliminarni evidencefor gut involment u patogenezi rheumatoidarthritis? Br. J. Rheumatol., 1986, V.25, str. 162-166.
52. Smetanka R.D., Lambert glavna nagrada, Murray R. et al. Crijevnih propusnost u trke inthe 1996 Čikagu marafon. Int. J. Sport. Nutrition. 1999. godine, V.9, p.426-433.
53. Stuart C.A., Twistelton R., Nicholas M.K., Hide D.W. Prolaz cow`smilk proteina u majčino mlijeko. Clin. Alergija, 1984, v.l4, N6, p.533-535.
54. Teahon K., Livi A.J., Bjamason I. crijeva upala andbleeding u NSATO enteropatija i upalnih boweldisease (Abstr). Gut, V.31, A593.
55. Vreugdenhil G., Wognum A.W., Van Eijk H.G., Swaak A.J. Anemija kod reumatoidnog artritisa: uloga ofiron, vitamina B12, a nedostatak folne kiseline, anderytropoietin odziv. Ann. Reume. Dis., 1990, V.49, p.93-8.
56. Weber G., WerreJ.M., Julius H.W., Marx J.J.M. Smanjena željeza absorptionin bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom, sa nedostatkom andwithout željeza. Ann. Reume. Dis., 1988, V.47, P.404-409.