Terapija-poglavlje 5. karakteristike glavne grupe lijekova koji se koriste za liječenje CHF

   5.2.4. Ukupno harakteristikamochegonnyh
Klasifikacija osnovnih lijekova usilitvyvedenie omogućava vode iz tijela, i.e., onih koje možemo otnestik diuretici ili diuretika, tradicionalno ugrađenog izračunava na osnovu lokalizacije njihovog djelovanja u nefrona (sl. 31, str. 87). Kakvidno, prvi području izloženosti može biti glomerula bubrega (uSlika Slika 1) i preparati uvelichivayuschiefiltratsiyu moguće sa određenim stepenom Konvencije iz mochegonnym.K To uključuje pozitivan inotropni sredstva (npr srčani glikozidi), ksantin derivati ​​(aminofilin), dopamin.Preparaty prve klase poboljšati filtriranje, ali za povećanje schetsoglasovannogo obavezati reapsorpcije ovaj effektv uglavnom neutralizirani. Stoga dodjelu prirast mochine doseže više od 10%. Poenta korištenja ove klassalekarstv - je jačanje djelovanja glavnih klasa diuretika.
karakteristika dopamin Za razliku od većine polozhitelnyhinotropnyh znači da utiče napochechny (glomerularne) protok krvi i proksimalne reapsorpcije cherezstimulyatsiyu receptore dopamina. Ovaj efekt se ne paralelno polozhitelnomuinotropnomu akciju i CHF može biti nezavisan.
Glavna briga diuretik lijekova koji utiču pronitsaemostkanaltsev za natrij i vodu, i sposoban za blokiranje reapsorpciju procesa. Ovi lekovi zbog vliyaniyana reapsorpciju natrija i klorida iona proglašeni su saluretikov.
Većina modernih diuretici (osim uregita) su derivati ​​sulfonamida, a sulfomoilnoy kiseline (Sl. 33). Na slici se vidi da sulfomoilnoy kiselina ostataka (zaokruženo pravougaonik) prisutan u molekuli ingibitorakarboangidrazy (acetazolamid ili diakarba), tiazidi (gidrohlorotiazidaili hidrohlorotiazida), diuretika (furosemid, bumetanidaili bufenoksa). Kao što se vidi, različite snage, mehanizam deystviyai lokalizacije u nefrona diuretici nisu printsipialnyhrazlichy u kemijskoj strukturi. Sa desne strane na slici 33 pokazanaprintsipialno odličnom stanju, ethacrynic kiselina, petlje diuretik aktivnymkomponentom uregita.
   Razlika u učinak diuretika prvenstveno zavisi lokalizatsiiih akciju u nefrona i intimne mehanizam utjecaja na resorpcije.   5.2.4.1. Lijekovi koji djeluju u proksimalnyhkanaltsev
U proksimalnih tubula (zoni 2 u Sl. 31na str. 87) do 80% je reapsorbuje filtriran urin, ali generalno taj proces se naziva Obavezna (obavezno) reapsorpcije. Ovaj dio nefrona i propušta vodu i dlyanatriya, tako da nakon njegove smrti urin ostaje izotonichnoypo poštuju plazme. Ovaj proces ovisi o vzaimootnosheniyagidravlicheskogo i koloidne osmotski gradijent između proksimalnymkanaltsem i okolnih kapilare. Ovaj proces usko svyazans stupanj filtriranja, i.e. Što je veća brzina filtracije, gradijent bolshimstanovitsya prenošenja fluida i rastvorenih elektrolita (ekvivalent iznos) proksimalnog tubula u sosudistoeruslo.
U proksimalnih tubula osmotski diuretici djeluje ugljene inhibitorima anhidraze.
   Osmotski diuretici (manitol) rijetko ispolzuyutsyadlya tretman CHF iu mnogim udžbenicima čak slavili, čime su kontraindicirana u teškim dekompenzacije. Dok iskusnih lekara, posebno u hitnim situacijama, zapamtite ovo nesiguran, ali u nekim slučajevima zadnji mogući način lecheniyakriticheskih bolesnika s CHF.
Osmotski diuretici mogu se podijeliti u tri faze:
1. Kada ubrizgava u krvotok, oni povećavaju osmotski pritisak, vrstu <губки> втягивают жидкость из тканей в сосуды. Наэтом основано их применение у пациентов с отеком мозга, повышеннымвнутричерепным давлением, глаукомой. Процесс перемещения жидкостииз тканей в русло может быть очень активным (лавинообразным) итрудно поддающимся контролю. При ХСН в этой фазе осмотическиедиуретики могут привести к отеку легких, что является главнымограничением к их использованию у этого контингента больных. Влюбой момент может появиться необходимость в экстренном применениипетлевых диуретиков внутривенно (мы в нашей практике используемвнутривенную инфузию лазикса непосредственно перед или во времявведения осмотических мочегонных). Более того, врач, применяющийманнитол при ХСН, должен быть уверенным, что он сможет достичьбыстрого и эффективного диуреза и контролировать состояние гемодинамикималого круга. Проблема в основном состоит в том, что при хорошейреакции пациента на петлевые диуретики маннитол не используется.Как раз показанием к его назначению служит рефрактерный отечныйсиндром, осмотические диуретики у больного с ХСН - это обычнокрик отчаяния.
2. Kada povećanje cirkuliše volumen krvi javlja vtorayafaza akcije povezane sa nagli porast u pochechnyhklubochkah filtracije, i osmotski diuretici slobodno filtrira ulaska primarne mokraće.
3. Kada ubrizgava u proksimalnim tubulima manitol podderzhivaetvysokoe primarnog urina osmolalnost. ovo <связывает>эквивалентное количество растворенных электролитов и блокируетстепень облигатной реабсорбции. В итоге достигается увеличение(иногда весьма значительное) диуреза.
Tamo, u zoni proksimalnog tubula čin i ingibitorykarboangidrazy, Je dobila ime po unikalnomumehanizmu akciju. Ove grupe lijekova najčešće koristeAcetazolamid (Diacarbum).
Enzim karboanhidraze igra ključnu ulogu u metabolizmu ugolnoykisloty u epitela proksimalnih tubula i podržava ravnovesiemezhdu sadržaj ugljene kiseline, s jedne strane, i ionamivodoroda bikarbonata i - s druge strane. Jona vodonika kreću u prosvetklubochka razmjenom jona natrijuma koji reabsorbiruyutsyavmeste sa bikarbonata. Blokada karboanhidraze etotionoobmen zaustavlja, što je rezultiralo u akumulaciji jona vodonika i postepennomuatsidozu. Kao rezultat toga, slomljen i natrijum resorpciju neznachitelnopovyshaetsya diureze.
U normalnom stanju kiselina-alkalne (otsutstviialkaloza) procesa aktivnosti je niska, tako diureticheskoedeystvie diakarba vrlo slab. Osim toga, brzi razvoj istoscheniebikarbonatnyh ione i višak iona sa acidoze vodorodasilno smanjuje efikasnost ugljene inhibitora anhidraze posle3 - 4 dana neprekidnog liječenja. Situacija je drugačija kada metabolicheskomalkaloze kada postoji višak bikarbonata jona. Ugljene inhibitori anhidraze Diureticheskoedeystvie pojačan i soprovozhdaetsyaaktivatsiey natrij ion razmjenu sa vodonik, blokada reabsorbtsiinatriya i diureze. U takvim slučajevima inhibitori karboangidrazystanovyatsya važno sredstvo u dekompensirovannyhbolnyh diuretika, kao što je, na žalost, često previđa praktičara.
Sl. 40. Himicheskayastruktura srčanih glikozida

Sl. 41. Krive raste (A) sadržaj glikozidaU zasićenje i smanjenja (B) kada otkazivanje njihova koncentracija (% od maksimalne)

   5.2.4.2. Diuretici djeluje na rastuće petlja Henle
Trenutno, dvije klase mochegonnyhsredstv uglavnom koristi djeluju na rastuće dio petlje Henle.
U ovom dijelu, govorimo o najefikasniji i populyarnyediureticheskie sredstava, koje predstavljaju u soznaniibolshinstva praktičara diuretike sam koncept.
To je zbog činjenice da je ovaj odjeljak cjevaste pronitsaemdlya jona natrijuma i imennozdes maksimalno mogući efekat na reapsorpciju. Prichemna preko rastuće deo Henle petlje do 30% natrijuma resorbovan, od kojih je u kortikalne i distalne kanaltsahne segment više od 5-7% (vidi. Sl. 31, str. 87). Silaznog dio petlje Henle propuštaju jona natrijuma, ali na osmotski gradijent zbog jona natrijuma u medule reabsorbiruyuschimsyauzhe uplink šarke raspršuje svobodnayavoda (isprekidana linija na Sl. 31). Ovaj proces se naziva<противоточный реабсорбционный градиент> (отмечено кругомна рис. 31). Моча становится гипертоничной по отношению к плазме.Однако после прохождения восходящей части петли Генле, получившейтакже название <разводящий> сегмент нефрона, в которой интенсивнореабсорбируются натрий и другие электролиты, моча становится гипотоничнойпо отношению к плазме (сплошная линия на рис.31).
tiazidnih diuretika (Hidrohlorotiazid, indapamid od novijih) akt o kortikalne segmentu petlje Henle iu početnoj oblastidistalnyh tubula, blokirajući aktivnost od posebnog sode-hlornogotransportera. Njihov učinak na natrij reapsorpcija a samim tim i blagi diureze (do + 30% - + 50% u odnosu na osnovnu) posmatra lishpri očuvana funkcijom bubrega (klirens kreatinina na bolshe30 ml / min).
Najmoćniji su diuretika (Furosemid, Uregei, Bumetanide), koji blokiraju aktivnost spetsialnogoNa⁺/ 2Cl^-/ K⁺ transporter u ćelijama tubula širom voskhodyaschegosegmenta petlje Henle. Diuretik djelovanje ovih preparata naiboleesilnoe (diureza dobit kada adekvatnu dozu prelazi 100% od početne) i održava čak i sa smanjenom funkcijom bubrega (kreatinin priklirense ne ispod 5 ml / min).
Dodatna svojstva diuretika je sposobnostumerenno smanjiti aktivnost karboanhidraze i stimulirati sintezpochechnyh vazodilatatornih prostanoida prvenstveno prostaglandinaE2 (PGE2). Povećane sinteze PGE2 u pratnji dopolnitelnymusileniem natrijum reapsorpciju u rastućem dijelu Henle petlje isnizheniem resorpcija slobodne vode u prikupljanju trubochkah.Blagodarya tako složene efekte diuretika pravuschitayutsya neophodan u liječenju teških zatajenja srca.
Ipak, između petlje i tiazidnih diuretika imeetsyaryad ozbiljne razlike treba imati na umu. Prvo, to je nešto drugačija lokalizacije poslovanja u nefrona. Kao vidnoiz Sl. 31, str. 87, tiazidni diuretici utjecati reabsorbtsiyuv kortikalne segment rastuće dijela Henle petlje i ove zone<перекрывается> петлевыми мочегонными. Но, кроме того, тиазидныемочегонные влияют и на самую конечную часть петли Генле и начальнуючасть проксимальных канальцев, на которые действие петлевых мочегонныхне распространяется. Во-вторых, точкой приложения действия в эпителиальныхклетках канальцев являются различные электролитные транспортеры.Это говорит об особенностях каждого из рассматриваемых классовмочегонных и противоречит распространенной в России точке зрения,что тиазидные мочегонные вызывают большее число электролитныхрасстройств и являются лишь ослабленной версией петлевых диуретиков.
Redovna upotreba diuretika aktivne puna elektrolitnymirasstroystvami (gubitak kalijuma i magnezijuma) i razvoj metabolicheskogoalkaloza. Aktiviranje sinteze neurohormona (prvenstveno RAAS) nakon obilnih diureze ispunjen novim zadržavanja tečnosti organizme.Kak je prikazano na slici. 16 do str. 53, bez obzira na istovar dostigaemuyupri primjene diuretika, često se moraju koristiti u više navrata (trajno).
Osim toga, prilikom prijave konstantan učinak tiazidnih i petlevyhpreparatov slabi. To može zahtijevati mijenja preparatovetoy grupe ili dopunski zadatak inhibitori karboanhidraze, eliminirajući alkaloza.
Sl. 42. Summarnyyitog srčanih glikozida u bolesnika s CHF i fibrilacija atrija

Sl. 43. ukupno itogdeystviya srčanih glikozida u bolesnika s CHF i sinus ritam

   5.2.4.3. Diuretici vd području distalnog tubula
U distalni tubula javlja aktivnyyionoobmen uglavnom jona natrijuma na kalij koji reguliruetsyaprezhde ukupno aldosterona utjecaj na specifične receptore koji su smješteni u ovoj regiji. Stoga, diuretici koji utiču distalnyekanaltsy uzrok prilično slab diureze (+ 20% na originalnu) zbog natrijum blokadyreabsorbtsii. U ovom usporava kaliya.Poetomu mokraćnog izlučivanje lijekova koji utiču na bubrežnu distalni tubula poluchilinazvanie diuretici koji štede kalijum.
Ova grupa uključuje konkurentne antagonist ALD aldactone, što ćemo posebno govoriti u odjeljku 5.5. Osim toga, ova grupa uključuje pravo blokatore natrij kanala u distalnom bubrežnom tubula apikalnyhkletkah triamteren i amilorid. Etipreparaty rijetko koristi u Rusiji, iako triamteren uključuje vsostav popularna u nedavnoj prošlosti diuretik triampur compositum.
Treba napomenuti da je primjena svih kaliysberegayuschihmochegonnyh pH plazme krvi raste, i.e. izazivaju razvitieatsidoza.
U nastavku su glavna karakteristika i farmakologicheskiesvoystva najčešće korišćene diuretici.

   Nekonkurentne antagonist aldosteronatriamteren To primjenjuje u dnevnoj dozi od 50 - 150 mg, prietom ga metabolizira diuretski učinak i ima u svom stabilnom metabolita bolsheystepeni kannerenon. Važi cherez2 h nakon primjene, trajanje -. 12 sati diureze, natriemiya vozrastayutv u roku od 20%, a smanjuje izolacije kalijuma (do 30%). Optimalnu kombinaciju triamteren je tiazidnymidiuretikami sa omjeru 2: 1. Priprema je napravljen po ovom osnovu,triampur, sadrži u jednu tabletu 12 gipotiazidai 5 mg 25 mg triamteren. Minimalna doza u CHF 2 tablete optimalnaya- 4, maksimalno - 8 tableta dnevno.
U međuvremenu, treba imati na umu druga dva lijeka koji ksozhaleniyu, malo poznat u Rusiji, ali vrlo široko primenyayutsyav svjetskoj praksi CHF liječenja.
Torasemide (demadeks) - najefikasniji u sovremennyhpetlevyh diuretika. Bioraspoloživost torasemide 2 puta veći od referentne furosemid (do 80 - 90% čak i CHF). Preparativna 80% se metabolizira u jetri, nedostatochnostpochti bubrega stoga ne utiče na farmakodinamskim svojstva. U sravnitelnyhissledovaniyah sa furosemid na 234 pacijenata torasemide snizhalrisk 52% hospitalizacija povezanih s pogoršanje zatajenja srca. Osim toga, potencijalni studija 2303 bolesnika s CHF, randomizirani 1: 1 odnos tretira torasemide ili furosemid, bio prodemonstrirovanodostovernoe smanjenje kardiovaskularnih (53%, p< 0,013)и общей (на 41%, р=0,035) смертности (D. Brater, 2000).
Metolazon (zaroksolin)- kvinazolina derivat hemijske strukture i mehanizmudeystviya član grupe tiazidnih diuretika. Metolazon- masti topiv droga, lako prodire u kortikalne segment epitelialnyekletki rastuće deo Henle petlje nesmotryana izrazio pojava bubrega i zatajenja srca. Etopolozhitelno se razlikuje od ostatka tiazidnih diuretika. Drugimpreimuschestvom metolazon je dugom (do 24 sata) se vrši effekt.Vse metolazon kombinaciju diuretika odnoyiz najefikasnije kombinacije u liječenju CHF.
   5.2.5. Izbor diuretika za CHF
   U ranim fazama zatajenja srca (IFK, 1. fazi zatajenja srca na ruskom klasifikaciji) diuretika treba primenyatne.
U umerenim CHF (II, III ponekad FC, IIA faza klassifikatsiiV.H. Vasilenko NDStrazhesko) i očuvanom funkcijom bubrega može biti sredstvomvybora tiazidnih diuretika. Iznenađujuće, Rossiigipotiazid - vrlo rijetka posjetitelja u preporukama ljekara terapevtovdlya pacijenata sa CHF. Najpopularnija metoda terapije schitaetsyaispolzovanie diuretika, čak i kada klinicheskayasituatsiya ne.
Sa povećanjem težine dekompenzacije kprimeneniyu potrebno donijeti snažniji diuretika kombinacija dva ili više lijekova. uvijek pomoći kombinacija tiazidnih diuretika ilipetlevyh sa ugljene inhibitorima anhidraze. Nakon tretmana 2ned aktivne diuretik razvija metaboličkih alkaloz.V ovim uslovima, efikasnost tiazidi i diuretici petlje pada, i diuretik svojstva karboanhidraze inhibitora uvelichivayutsya.Poetomu zadatak diakarba 0,25 g u dozi 3 puta dnevno 3-4sut može biti dvostruko koristan:
- direktnim diuretski efekat;
- promjenom pH na kiseline strani urina i aktivnog efekat vosstanovleniyahoroshego diuretika.
Vrlo konkurentan i može biti Kombinacija aktivnih diuretikovs droge kalijum, djeluju na distalnyekanaltsy. Aldactone triamteren ili spriječiti razvoj elektrolitnyhrasstroystv i, kao inhibitori karboanhidraze, podkislyayutsredu koji poboljšava učinak aktivnih diuretika.
U najtežim fazama svrsishodno kombinacije petlje diuretikas tiazidnih (najbolje sa metolazon) ili dva petlje mochegonnyhplyus antagonist ALD plus 1 svaka 2 tjedna za 3 dana inhibitor karboanhidraze.
Sl. 44. Curves nasyscheniyadigoksinom bolesnika s CHF

Sl. 45. Zavisnost pokazateleysmertnosti dozu digoksina u bolesnika sa zatajenjem srca i sinusnog ritma (istraživanje DIG)

Sl. 46. ​​Klinički, inotropnyei neurohormonalnih efekte različitih doza digoksina u CHF

Sl. 47. Mehanizam razvitiyakardiomiopatii preopterećenja u CHF

Sl. Remodelirovaniekardiomiotsitov 48. (1)

Sl. 49. Remodelirovaniekardiomiotsitov (2)

Sl. 50. Remodelirovaniekardiomiotsitov (3)

   5.2.6. taktika lecheniyadiuretikami
Tretman diuretika u bolesnika s CHF faza prohoditdve - aktivni i podršku.
Cilj aktivne faze liječenja je da se eliminiše izbytochnonakoplennoy telesnih tečnosti manifestuje kao otekov.V ovoj fazi mora stvoriti forsirane diureze prevysheniemvydelyaemoy urin tečnost konzumira više od 0,8-1 litara sutki.Parallelno tjelesne težine dnevno treba smanjiti za 0,75 - 1 kg dnevno.
Princip doziranje diuretika - quantum satis, ili doza uvelichivaetsyado postizanje željenog učinka. Terapija počinje sa malyhdoz diureticima (hidrohlortiazid 50 mg ili 20 - 40 mg furosemid, 50 mg ili 1 mg uregita bufenoksa), koja onda na neobhodimostimogut biti povećana. Ne smije se zaboraviti da je diuretici preparatyvsegda primjereno propisati ACE inhibitora u pozadini. Ova kombinacija (npr formulacija kapozid) je vrlo efikasna prichemoba komponentu potencirati i poboljšati učinak jedni druge, ibezopasna, jer izbjegava mnoge negativne reakcije tipične za diureticima.
Istraživanja su pokazala da korištenje kapozida (25 mg kaptoprilai 12,5 mg po tableti) efikasno i, što je najvažnije, bezopasnodazhe u tretmanu najugroženijih grupa starijih pacijenata, uključujući i one sa simptomatskom zatajenja srca. Upotreba ovog preparatapri početnim fazama dekompenzacije može biti razuman alternativoypodboru drugih diuretika.
Su važne informacije medicinsku istoriju, omogućavajući otsenituspeshnost diuretika u prošlosti. Međutim neobhodimopomnit da anamnestičkih uputstva o korištenju diuretika petlje (npr kod bolesnika s umjerenom dekompenzacije) ne protivorechattomu za koje se smatra slabiji tiazidnih pripreme mogutokazatsya dovoljno efikasno sredstvo degidratatsionnoyterapii. S druge strane, pacijent sa IV FC CHF soobschayuschegoo da svakodnevno prima 80 mg furosemida bez dostatochnogoeffekta, pokušajte primijeniti 50 mg hidrohlorotiazida je besmislena.
Nakon faze održavanja dehidracije optimalne pacijent perehodyatk tretmana. Tokom ovog perioda, broj ne bi trebalo da prelazi vypitoyzhidkosti urina (optimalnopatsient treba izdvojiti više od 200 ml) i tjelesne težine ostavatsyastabilnoy. Glavna stvar u ovoj fazi liječenja je izabran ezhednevnoeprimenenie diuretici, podderzhivatstabilny diureze i omogućavanje tjelesne težine pacijenta. propisivanje prakse "šok"doze diuretika 1 puta manjkav i teško perenositsyabolnymi za nekoliko dana. Bolje pacijent preporučujemo 12,5-25 mg dnevno gipotiazidav od 40 - 80 mg Lasiks 1 svakih 5 dana. U drugom sluchaepatsient živi u začarani krug. Dan diuretici on provoditokolo WC zbog previše obilne diureze. Na 2. dan onpolnostyu slomljena, žedni, on pati od elektrolitnyhpoter (do pojave napada). Trećeg dana nachinaetvosstanavlivatsya pacijenta. Na 4. je mogao osjetiti snažan, Nož proteklih 3 dana akumulirane tečnost gipergidratatsiyui ponovo uzrokuje otežano disanje, što bi zahtijevalo ujutro 5. dan od ponavljanja šoka diureza.O kakav kvalitet života mogu govoriti sa takvim rezhimediureticheskoy terapiju?
Sl. 51. VzaimodeystvieSAS i RAAS u CHF

Sl. 52. Mehanizmi negativnogovliyaniya hronične hyperactivation SAS o faktorima opredelyayuschieneblagopriyatnoe za CHF

  5.2.7. Značajke primeneniyadiuretikov sindrom vatrostalnih edem
5.2.7.1. Karakteristike vatrostalnih na diuretik
Jer, kao što je već rečeno, praktično vsesovremennye diuretik droge su izvedeni sulfomoilnoykisloty, postoje opća načela vatrostalne (stabilnosti) za terapiju diureticima i opća načela iz situacije.
U principu, na diuretik imala svoju snagu, mora:
1. Da bi se u organizam.
2. apsorbuju i ulaze u krvotok.
 3. Filter i popastv bubrega tubula.
4. aktivno utiču na specifične transportera (perenoschikielektrolitov u apikalnoj membrani ćelije bubrega tubula).
Kada je otpornost na diuretik narushaetsyaodin droga ili više jedinica cjelokupnog procesa. Na primjer, u suprotnosti apsorpcije lijeka, možemo koliko je potrebno povyshatdozu diuretik se primjenjuje oralno, a ne dostignutuspeha, i transfer pacijenta kako bi se osiguralo postizanje parenteralne diureticheskoelechenie adekvatnog diuretik odgovor.
Razlozi koji dovode do refrakternosti edem sindromom su:
1. progresije CHF.
2. izgled i progresiju zatajenja bubrega.
3. hipotenzije.
4. Hyperactivation neurohormonalnih sistema.
5. Prisustvo elektrolita neravnoteže i poremećaja kiseline schelochnogosostoyaniya.
6. dis- i hipoproteinemije.
7. razvoja tolerancije na diuretik akciju.
Ovi procesi i poremećaji modulirani u svim fazama od popadaniyadiuretika tijela za postizanje optimalne diureze:
- zbog oticanja sluznice želuca i crijeva diuretik plohovsasyvaetsya,
- jer dis- hipoproteinemije a on nije svyazyvaetsyas proteini
- jer hipotenzija i oštećenom funkcijom glomerularne se slabo filtrira,
- zbog produženog ponovnu upotrebu elektrolita diuretikarazvivayutsya, hormonski i acido-bazne poremećaja u kojima akciju diuretika droge slabi.
U posljednjem trenutku zbog rizika od refrakternostik terapija diureticima zbog svoje velike koristi, gotovo neosveschen u ruskoj književnosti. Dok ubeditelnodokazano da postoje <ранняя> и <поздняя> рефрактерностик лечению мочегонными, связанные с изменениями в нефроне в ответна активный диурез.
<Ранняя> рефрактерность получила название <торможение>и развивается буквально через несколько дней активной диуретическойтерапии. Причиной является резкая активация нейрогормонов (А II,АЛД, катехоламинов, вазопрессина) и реакция на резко развивающуюсягиповолемию (рис. 60 на стр. 176). В этом случае происходит <рикошетная>задержка натрия, направленная на восстановление водного гомеостазаорганизма (Dormans и соавт.,1998- Brater, 1999). Опасность <ранней>рефрактерности тем выше, чем ретивее врач начинает дегидратироватьсвоего пациента. Диурез с превышением количества мочи над выпитойжидкостью 2,5 л и более в сутки гарантирует получение <рикошетной>устойчивости к лечению. Для преодоления ранней рефрактерностинеобходимо сочетать мочегонные с ИАПФ. Причем в ответ на частоесетование врачей, что ИАПФ не всегда можно назначить тяжеломубольному с ХСН из-за низкого уровня давления, имеются серьезныевозражения. Специальные исследования показали, что даже крайнемалые дозы ИАПФ (например, 1,56 мг каптоприла или 1/16 стандартнойтаблетки в 25 мг) позволяют преодолевать рефрактерность к мочегонными постепенно выводить пациентов из критического состояния (Motwaniи соавт.,1992).
<Поздняя> рефрактерность к лечению mochegonnymirazvivaetsya nakon nekoliko mjeseci kontinuiranog liječenja i svyazanas hipertrofija epitelnih stanica kao odgovor na stalno povyshennuyuabsorbtsiyu elektrolita (Kramer et al., 1999).
Sl. 53. Plotnostalfa₁ -, beta₁ - i beta₂ - retseptorovv leve komore kod bolesnika ovisno o nalichiyaHSN

Sl. 54. Zavisnost snizheniyariska smrt u liječenju pacijenata sa blokatora različitih ozbiljnosti CHF, godinu pokazatelj smrtnosti opredelennoypo

Sl. 55. Svojstva i vyvedenieiz organizam BAB, u zavisnosti od stepena rastvorljivosti u masti (lipofilni)

Sl. 56. titracijom dozirovokbisoprolola u CIBIS-II studiji

   5.2.7.2. Prevladavanje refrakternostik diuretici
Da bi se prevazišao vatrostalnih na diuretik sredstvamineobhodimo tretman koristi niz metoda.
1. Stroga ograničenja prijema soli (ne tečnost!).
2. Imenovanje diuretika samo intravenski.
3. Upotreba visokih doza diuretika. Postoje izvještaji o preodoleniirefrakternosti na terapiju za imenovanje na
2000 mg Lasiks. U posebno teškim slučajevima, preporučuje se bolyusnoevvedenie Lasiks intravenski u dozi od 40-80 mg slijedi kapelnymvvedeniem po stopi od 10-40 mg / h za 48 sati.
4. Stvaranje uslova za normalizaciju pritiska:
- odbijanje da se vazodilatatori, najčešće - je nitrat, imenovan bez dokaza, samo zbog koronarne bolesti dijagnoza;
- ako je potrebno, korištenje steroidnih hormona (prednizolonvnutrivenno do 180-240 mg oralno i 30 mg) kordiamina;
- u kritičnim situacijama odnosi kapelnayainfuziya intravenski dopamina <почечной> скоростью 0,5 - 2,0 мг/кг/мин,длительностью до суток. В таком случае препарат за счет влиянияна допаминергические рецепторы изолированно увеличивает почечнуюфракцию кровотока, клубочковую фильтрацию и несколько уменьшаетпроксимальную реабсорбцию. При увеличении длительности введениядопамина, как и при повышении скорости инфузии, начинают преобладатьдругие эффекты препарата (стимуляция бета 1- и затем альфа 1-рецепторов), сопровождающиеся повышением АД и инотропного действия,которые позволяют поддерживать приемлемый уровень клубочковойфильтрации.
5. Normalizacija neurohormonalnih profil (odredište ACE antagonisti ALD) kao aldactone (veroshpirona). Aldactone (veroshpiron) je najbolje dati u jutarnjim satima, dok je maksimalni nivo tsirkadnogopodema ALD u dozi od 200 - 300 mg / dan. Ne smije se zaboraviti da je droga počinje da djeluje određen usmeno lishna treći dan, tako da je u prvih 2-3 dana aldactone bolje vvoditvnutrivenno.
6. Normalizacija profil proteina - upotreba albumina (200- 400 ml / dan), opcionalno zajedno sa diuretikom da povećava stopu filtracije.
7. Kada dovoljan nivo krvnog pritiska eventualno dodatne naznacheniepreparatov, povećanje glomerularne filtracije (polozhitelnyeinotropnye pripreme, aminofilin).
8. Kombinovanje više diuretika. Već smo razgovarali otselesoobraznosti kombinaciji sa diureticima aktivnim ingibitoramikarboangidrazy, čime se izbjegava razvoj alkalozom, u usloviyahkotorogo slabljenje tiazidnih i petlje diuretikov.Diakarb, prvo, acidifies urina, i drugo, zbog natrijuma narusheniyareabsorbtsii u proksimalnim tubula zadržava više od vysokuyukontsentratsiyu ion u primarnoj urina. Zbog toga, petlje Henle voskhodyaschayachast sve "utovar" ionaminatriya i povećane supstrat za akciju petlje i tiazidnyhdiuretikov.
Slično tome, upotreba petlje i tiazidnih diuretika usilivaetpostuplenie jona natrijuma u distalni tubula, gdje deystvuyutantagonisty aldosterona, i na taj način povećava primeneniyaveroshpirona efikasnost.
Ovo je važno pravilo: imenovanje bilo diuretik preparataprivodit na činjenicu da zbog kršenja natrijum reapsorpcije je poboljšana"utovar" ove ion od distalnog kraja nefrona.V pojačano efekte diuretik lijekova, deystvuyuschihna osnovi tubula.
Sl. 57. Mehanizmi negativnogovliyaniya hiperaldosteronizmom u CHF

Sl. 58. "bijeg"Blokada sinteze aldosterona nakon dužeg liječenja pacijenata ACE sHSN

   5.2.8. U kombinaciji primenenieaktivnyh diuretici
   Formalno, sva tri od najčešće propisane u Rossiipetlevyh diuretik - Lasiks, Uregei i Bumetanide - vysokoyi imaju približno isti diuretik aktivnost. Iako vmire je trenutno mnogo istraživanja rekomenduetk korištenja relativno novo i, prema literaturi, naiboleesilny petlje diuretik - torasemide dovoljno iskustva u pripremi ispolzovaniyuetogo u Rusiji. Osim toga, u glavama otechestvennyhvrachey terapeuta tri petlje diuretik rangiran kao naiboleesilnye i često se koristi - prvi -furosemid, drugi - uregiti treći, najslabiji - Bumetanide (bufenoks). Kao što je već govorilosvyshe, to nije istina. Nedostatak uregitayavlyaetsya ne intravenske oblike. Ali Bumetanide imeetdazhe prednosti u odnosu na furosemid u farmakodinamici.
Međutim, u stvarnom životu, otpornost na liječenje mochegonnymiopredelyaetsya doktora sa malo otnositelnovysokih diuretski efekat (do 240 mg i.v.) doze Lasiks. Ostavljajući istinu takvih storonediskussiyu "upornost" na terapiju, može se reći da je takva klinička situacija trebuetsochetaniya aktivan diuretici.
Na osnovu gore pravila, to je prednost sa tiazidnih diuretika sochetaniepetlevyh tom bloku reabsorbtsiyunatriya u različitim dijelovima nefrona. Ova kombinacija je više opravdano nego upotrebom kombinacije dva diuretika petlje (npr furosemidas uregitom ili bufenoksom). Naravno, kombinacija dva petlevyhdiuretikov može dozvoliti da se prevaziđu toleranciju na dlitelnomuispolzovaniyu jedan od njih, ali tiazidnih diuretici deystvuyutna više distalne nefrona i kombinacije Lasiks + gipotiazidzona blokade natrija reapsorpciju u proširenom tubulima. Krometogo, ova kombinacija utječe na dva različita transportera elektrolitovv apikalni tubula ćelija.
Najpopularniji u svijetu je kombinacija Lasiks sa metolazonom.Kak spomenuto, metolazon - najviše lipofilni i dugo-djelujući tiazidnih diuretik koji pruža dopolnitelnuyueffektivnost ova kombinacija, pogotovo u slučaju povrede funktsiipochek. Međutim, kombinacija petlje diuretik (često Lasiks) i hidrohlorotiazida sa verovatno sa indapamida (na žalost, to nije istražen diuretikpri CHF) može povećati efikasnost degidratatsionnoyterapii.
Prema tome, optimalno princip ko diureticheskoyterapii u vatrostalne hidropsni sindroma kod bolesnika s kroničnim zatajenjem srca podrazumevaetsochetanie visoke doze Lasiks intravenozno sa tiazidnymdiuretikom i veroshpironom i 1 svaka 2 tjedna na terapiju treba dobavlyatna 3-4 dana inhibitor karboanhidraze (Diacarbum).
   U zaključku sleduetotmetit da ni te mjere ne dozvoljavaju uvek preodoletustoychivost do dehidracije terapiju. Onda ste pribegatk mehaničko uklanjanje viška tekućine iz šupljine (pleuralni, perikarda punkcija i paracenteza) ili vantelesnog metodamdegidratatsii (izolirani ultrafiltracije, hemodijaliza).
Sl. 59. Izmenenieregulyatsii aldosteron sintezu u CHF

Sl. 60. Side effektydiuretikov povezane sa aktiviranje hormona

Sl. 61. Dinamika vyzhivaemostibolnyh u liječenju CHF-ACE i njihova kombinacija sa blokatorima

Sl. 62. Prosječni dlitelnostdozhitiya pacijenata sa CHF-a, u zavisnosti od vrste terapije

   5.2.9. Izolovani način ultrafiltratsiyakak dehidracije terapije u CHF
Izolirana ultrafiltracije - ekstrakorporalnyymetod tretman se zasniva na uklanjanju suvišne dio plazmydlya smanjenje cirkuliše volumen krvi (CBV), a zatim otekov.Krov uzeti iz velike vene na aparat za hemodijalizu i prošlipod pritiskom kroz fino pora membrane propuskayuschuyuzhidkost ali ne transmisivni proteina. Kao rezultat toga, prekomjerna kolichestvoplazmy uklonjena, i <сухой> остаток возвращается через другуювену в кровеносное русло. Поскольку белки не проходят через мембрану,онкотическое давление повышается и жидкость из тканей начинаетидти в сосудистое русло, из которого она продолжает удаляться.
ultrafiltracije prednosti: - efikasna u vatrostalne na diuretik;
- On omogućava izmjerene ukloniti pravu količinu tekućine;
- protein nije izgubljena;
- To ne povećava, au nekim slučajevima je u padu razine hormona (ALD), koji nije praćen <рикошетной> задержкой натрия.
Nedostaci uključuju svoje ultrafiltracije <резкость>по отношению к нежным пациентам с ХСН. После неадекватного (поколичеству и темпу) удаления жидкости происходит мощная вазоконстрикция,которая затрудняет деятельность сердца и при критическом снижениисократимости может быть непреодолимым барьером. После первых сеансовультрафильтрации отмечаются случаи нарушения микроциркуляции.В итоге положительный эффект ультрафильтрации равняется 58%, алетальность больных в процессе курса терапии составляет 18%.Kontraindikacije za ultrafiltracije su: - hipotenzija,
- stenoza otvaranja ventila,
- prisustvo intrakardijalnih tromboze.
To je najbolje da se drži pravila koliko je to moguće ne pribegatk metode dijalizu za uklanjanje viška tekućine u pacijenata sa HSN.Esli također primorani da koriste ultrafiltracije, potrebno vypolnyatminimalnoe broj procedura sa minimalnim udaleniyazhidkosti brzine. Kada vraćanje osjetljivosti na dehidraciju diuretik nemedlennoperehodit na lijekove.   5.3. Pozitivne inotropi (srčani glikozidi)

   5.3.1. dosije
Kao što je već spomenuto, kada se razmatra teorije patogenezaHSN u svim periodima bez sumnje Izgleda da je postulat - slabostserdechnoy mišića i smanjenje SV (pumpne funkcije srca) yavlyaetsyaodnoy od vodećih uzroka dekompenzacije i stajaćih yavleniyv tijelo. Više od 200 godina povijesti uspješne primeneniyaserdechnyh glikozida, činilo se da potvrditi ovu teoriju: klinicheskayaeffektivnost digitalis droga je nedvosmislen i znači oniostavalis < 1 в лечении декомпенсации. Правда, кгруппе положительных инотропных средств гликозиды окончательнобыли причислены лишь в 60-х годах ХХ века. Кроме того, никакихдлительных плацебо-контролируемых исследований с сердечными гликозидамии оценкой их влияния на прогноз и выживаемость больных с ХСН до80-х годов XX века не проводилось. Иными словами, с точки зрения<медицины доказательств> гликозиды не отвечали требованиям,необходимым для их использования в качестве основных средств лечениядекомпенсации.
Međutim, ovi prigovori nisu bili predmet rasprave. U seredine80 dva Glavni nedostaci njihovih srca glikozidovschitalis slab (nedovoljno)pozitivan inotropni učinak i uske terapijske diapazondeystviya koji se često u pratnji razvoj opasnih pobochnyhreaktsy (glikozida intoksikacije). Ie "bič"Činilo se nije dovoljno jaka.
Sama hipoteza svrsishodnosti inotrop stimulacije serdtsane sumnje. Činilo potrebno sintetizirati više moschnyeinotropnye agenata koji ne izazivaju neželjene reakcije, svoystvennyhserdechnym glikozida, a problem će biti riješen.
5.3.2. Mehanizam kontrakcije i relaksacije kardiomiocitima
   Sl. 34 šematski prikaz različitih načina usileniyasokratimosti srčanog mišića. Kao što je poznato, smanjenje snage zavisitot stupanj interakcije između dva glavna kontraktilne belkov- aktin i miozin. Na aktin vlakna i miozin moglisvobodno slajd zajedno jedni druge, i da smanje CMC (pokazanozvezdochkoy), potrebno je ukloniti prepreku u obliku tropomiozina.Vysvobozhdayuschiysya sarkoplazmatskog retikuluma (SR) kalcijum (Ca²⁺) Uništava inhibitorni kompleks troponina - tropomyosin vezan za troponina C (TSC), a katalizira redukciju. Posleetogo kalcij je uklonjen u CP, novoformirane zaključavanje komplekstroponin tropomyosin, aktin vlakna klizna stajališta i miozinai opuštanje javlja. Smatra se da su neki od devet izoformproteinkinazy C (PKC) također igraju ulogu u jačanju vzaimodeystviyaaktina i miozin, a time i smanjenje.
Kao što se može vidjeti, jona kalcijuma su mobilizirani iz CP igra osnovnuyurol u procesima redukcije. Ovaj univerzalni vnutrikletochnyymessendzher i katalizator za reakciju redukcije. Shematichnoves proces je navedeno u Sl. 35. Dovoljno koncentracija ionovkaltsiya prilikom povezivanja sa kočenja TNZ blokira reakciju mezhdusokratitelnymi proteina. Formiraju stabilnu mostove između miozin aktinomi koji se zvao snažnu vezu. Ovo učešće protsesspri macroergic jedinjenja (ATP) dovodi do smanjenja (sistole).
Nakon toga ATP molekula, pretvara u ADP i davanje svoyuenergiyu uzrok konformaciju glave miozin razbijanje ustoychivostmostikov između kontraktilnih proteina čak i ako netaknuta kontsentratsiikaltsiya. Ova situacija se zove slaba karika između aktinomi miozin. smanjenje snaga je oslabljena.
Zatim, zbog energije se dešavaju u fosforilaciju ATP, kalcijuma se uklanja u CP, njegova koncentracija smanjuje i proiskhoditrasslablenie (dijastole). stoga načinsve faze srčanog ciklusa povezana sa kretanjem kalcija i energije trošak obespechivayutsyaza bogat jedinjenja (ATP). Sinteza ATFiz acetil koenzima A javlja prije svega u mitohondrije (Fig.36). Kao što se može vidjeti, postoje dva osnovna načina sinteze makroergicheskihsoedineny - glukoze (lijevo lanca) i svobodnozhirnokislotnyy- SLC (desno lanca).
Kao što se vidi, je energetski povoljnije je preimuschestvennoaerobny glukoza-put, što omogućava sintezu ATP 6,6molekuly po standardnoj jedinici kisika. Ovo ATP sluchaesintez nastaje zbog glikolize, a zbog okislitelnogodekarboksilirovaniya piruvat. Glavni enzim koji tsepochkiyavlyaetsya piruvat dehidrogenaze (PDH).
FFA uglavnom anaerobni put ekonomski manje povoljan, od kada se koristi konvencionalne kisika jedinica obrazuetsyana 20% manje ATP (5,6 molekula). Glavni enzim etoytsepochki je 3 - ketoatsil- koenzim A reduktaze, osuschestvlyayuschayabeta-oksidacije FFA. Normalno, dva različita načina obrazovanja ATFnahodyatsya u stanju relativne ravnoteže. Dok su nahodyatsyav antagonističke ovisno - u pojačanja svake sekunde tsepocheksinteza ATP počinje da se potisnuti (vidi sliku 36 ..). Kao što se vidi, u CHF i miokarda hipoksije počinje dominirati ekonomicheskimenee praktičan način stvaranja energije - SLC i potisnuti glyukozozavisimyy.V se događa sinteza macroergic soedineniyparallelno pad sa razvojem acidoze i ćelije kletochnyhmembran nestabilnosti.
U posljednjih nekoliko godina, aktivno istražuje droge pozvolyayuschiepereraspredelit stvaranja energije u ćelijama iz FFA u glukozu-energeticheskibolee najpovoljniji način. Ova klasa lijekova poluchilnazvanie cytoprotectors i aktivno istražiti, uključujući Yiwu bolesnika s ishemijskim kardiomiopatije i simptomi dekompensatsii.Rech je blokator enzima 3-ketoacyl koenzim A thiolase trimetazidine (preduktal). Dalja istraživanja će potvrditi opravdanost naše nade za pojavu novi pravac u moguće lecheniidekompensatsii - normalizacija metabolizma kardiomiocita.
Jer, kao što je već rečeno, ATP igra važnu ulogu u obespecheniikak smanjenje i opuštanje kardiomiocitima, kada HSNstradayut sve faze srčanog ciklusa. Međutim, ne samo da umensheniesinteza ATP dovodi do kršenja CMC funkcije u CHF. Narushaetsyai funkcioniše CP i značajno usporava kretanje ionovkaltsiya, kroz osnovne smanjenje stimulatora kanala SL. U itogenarushaetsya snagu infarkta kontrakcije (sistolički disfunkcija) i stupanj opuštanja (dijastolne disfunkcija). Vnachaleizbytochny tekući kalcij iona u ćeliju u vezi sa vliyaniemosnovnyh neurohormona na alfa i beta-receptora CMC pytaetsyakompensirovat umanjena kontraktilnost. U isto vrijeme, više narushaetsyadiastolicheskoe opuštanje. Postepeno, međutim, gustina i affinnostretseptornogo CMC mašina je slomljena. U kasnijoj fazi perepolnennyekaltsiem CMC skoro prestati da odgovori na spoljne stimulanse (kateholamina, A II, endotelina, itd). Ova situacija proillyustrirovanana Sl. 37. Kao što se može vidjeti, kontraktilnost CMC odgovor na dobutaminom stimulyatsiyubeta receptore znatno varira zavisimostiot težine CHF. U teškim dekompenzacija sa EF < 25% положительныйинотропный эффект в ответ на введение добутамина резко ослабляется(левая панель). В то же время введение кальция продолжает вызыватьприрост сократимости вне зависимости от степени поражения миокарда,величины ФВ и степени ХСН. Подобный процесс ослабления действиядериватов катехоламинов у пациентов с тяжелой ХСН получил название<десенситизации>. Это понятие включает в себя и уменьшениеплотности бета-рецепторов и их чувствительности к катехоламинам,и разобщение между стимуляцией рецепторов ifunktsionirovaniem adenilat ciklaze (AC). Kao rezultat toga, u razvoju tipichnyedlya CHF promjene CMC, pod nazivom kardiomiopatija preopterećenja (A.Katz, 1990). Za više informacija o ulozi CAC u hyperactivation razvitiikardiotoksichnosti vidim. Točki 5.4.1.
   5.3.3. Klasifikacija pozitivnih inotropnih agenata
Princip stvaranje pozitivnih inotropnih agenata, sposoban pojačava kontrakcije srčanog mišića, tako inachesvyazan ili sa izlaganjem intracelularne kalcija kao universalnyyvtorichny glasnika.
U 70-90-ih godina to je sintetiziran mnoge kemijske spojeve (neki od njih postanu agenti), jačanje vlakana i sila sokrascheniyamyshechnyh dobio za razliku od srca glikozidovnazvanie neglikozidnye inotrop stimulansi.
Pozitivne inotropi (tab. 6) U principu, danas posluje pet osnovnyhvozmozhnostey poboljšati kontraktilnost i shodno tome sozdanyili stvorio.
Kao što možete vidjeti, u stvarnom kliničkoj praksi za dlitelnogolecheniya CHF danas primenyayutsyalish srčani glikozidi. Stimulansi beta1-receptora (AT, izoproterenola = izadrin, dobutamin i dopamin) se uglavnom koriste u intravenske akutnim kliničkim situacijama. Isto se odnosi i na ingibitoramFDE (amrinone i Milrinone). kalcij Sensitizator istraživanje levosimendan proces nahoditsyav.
Međutim, budući da pokušaj da se stvori novi inotrop preparatovobyazatelno će biti nastavljena, ideja pumpanja stimulacije funktsiiserdtsa i dalje uživa podršku mnogih praktičaradoktori, i zbog toga što ova voprosysistematicheski nikada nisu predstavljene u našoj literaturi, njih reshiliobsudit smo više detalja.
   5.3.3.1. Povećana kalcij transport preko membranukletki izlaganjem elektrolita pumpe (ionska izmjena)
   Od pripreme naiboleepopulyarnymi prvoj grupi su, naravno, srčanih glikozida mehanizam deystviyakotoryh oznakom 1 u Sl. 34 na strani 108. Kao što se može vidjeti, glavni učinak srčanih glikozida -. Ova blokada aktivnostinatry - kalij ATPaze (NKA). Kao rezultat toga, usporava ionoobmenkaliya na natrijuma. Poremećaja natrija izlučivanje sposobstvuyutusileniyu aktivnost ćelija natrijum-kalcijum razmjena (NKTSO) koji soprovozhdaetsyapovyshennym ulazak kalcija u ćeliju. Više kalcijuma ulazi i FARK kao rezultat mehanizma gore opisane, poboljšane kontraktilnost.
5.3.3.2. Povećana kalcij transport preko membranukletki izlaganjem elektrolit kanala
Teoretski, sličan porast unos kalcija kletkumozhet biti postignut stimulacijom funkcioniranje natrievyhkanalov (prikazano na slici 2) ili blokade kalijuma iz ćelije (prikazano na slici 3). Lijekova koji se koriste u klinici za svoystvamivliyat posebno natrija i kalija kanal blokiranje obladalpreparat vesnarinon (kvinalona derivat posjedovanje svoystvamiingibitora PDE).
Možda direktan pojačanje i ulazak kalcija u ćeliju aktivatsiikaltsievyh kanala. U eksperimentu, droge BAY K8644, ali u kliničkoj praksi nije ušla (broj 4 na slici. 34na str. 108).
   5.3.3.3. Povećana kalcij transport preko sarkoplazmaticheskuyumembranu djelujući na adenilat ciklaze (AC) mehanizam
To je drugi najpopularniji način da dobiju sokratimosti.Kak vidi iz Sl. 34, postoje tri moguća mjesta primjene radnji preparatovs pozitivan inotropni učinak na ovaj način. Prva - etostimulyatsiya beta-adrenergičkih receptora (prikazano na slici 5). O sootnosheniidvuh vrste beta receptora u normalnim miokarda i u CHF sm.podrobnee točki 5.4.1. Ovo aktivira G ćelijske membrane proteina iproiskhodit prijenos na AC signala. Se formira tsiklicheskogoAMF (cAMP), koji stimulira mobilizaciju kalcija iz SL. U itogeproiskhodit smanjenje dobiti. Za drogu sa sličnim deystviemmozhno uključuju derivata kateholamina. Klasična supstanca koja stimulira beta-receptore je izoproterenola (izadrin) .U praksi, najviše aktivno koristi predshestvenniksinteza prirodni kateholamina, dopamin i dobutamin, sintetičke droge, što je gotovo dvostruko više dopamina molekula.
Karakteristika ove grupe lijekova je njihov učinak naraznye vrste receptora, kao što je prikazano u tabeli. 7.
Pozitivan vanjskotrgovinski-a hronotropno radnja obavljena zaschet stimulacija beta1 receptora (i dijelom CHF zbog beta2) CMC. Iako je učinak na beta2-receptore obespechivaetbronhodilatatsiyu i proširenje periferne vaskularne stimulyatsiyaalfa1 receptora - jake vazokonstrikcije. O ima stimulyatsiidopaminergicheskih receptora kada se daje dopamin pozvolyayuschihuluchshat bubrega protok krvi i filtriranje, rekao je u predyduschemrazdele. Zbog toga, pozitivni inotropni učinak derivata kateholaminov- je samo jedan od efekata, koji se često mogu dopunjena drugi, često komplikuje njihova upotreba u zatajenja srca.
Ostale mogućnosti za povećanje kontraktilnost svyazannymis cAMP formiranje može biti direktna stimulacija AC-mehanizam (prikazano brojem 6 na sl. 34, str. 108) i krše raspadatsAMF (prikazano numeričkim 7 u Sl. 34). Drug stimuliruyuschimaktivnost AC forskolin koji, međutim, nikada ne primjenjuju u kliničkoj praksi zbog visoke toksičnosti. Avoth grupa lijekova koji blokiraju enzim PDE, posebno III izoforma i krši degradacije cAMP shirokoerasprostranenie dobili. Osnovni inhibitori PDE III su preparatyamrinon i Milrinone. Ovi lijekovi inhibiraju PDE izoforme III, ne samo smanjiti razgradnju cAMP u kardiomiocitima, ali i povyshayutobrazovanie cikličnog guanozin monofosfat (cGMP) u gladkomyshechnyhkletkah perifernih žila. Zbog svoje sposobnosti da poboljša sokratimostmiokarda dok širi (dilatiranim) krvnih sudova, bili pozvani ingibitoryFDE <инодилататоры>. Такой механизм действиявыглядит идеальным с позиций патогенеза ХСН, и эти средства вначале 90-х годов считались наиболее перспективными для леченияХСН. Хотя затем их длительное применение при ХСН к успеху не приводило.
   5.3.3.4. Povećana kalcij transport preko sarkoplazmaticheskuyumembranu uticajem na mehanizam fosfoinozitolny
Ostali (osim cAMP) sokratimostikletok intracelularne sistem regulacije tzv fosfoinozitolny put. Kao vidnoiz Sl. 34, stimulacija CMC alfa1-receptor (u etiretseptory tijelo snažno utječe i II i endotelina A) privoditk cijelu kaskadu interakcija. Prvo, uskoro fermentfosfolipaza C (FLC), koja djeluje na početne link fosfoinozitolnogokaskada - phosphoinositol-bifosfata (FIBF). Onda FIBF raspadaetsyana dvije srednje veze inozitol trifosfat (PPO) i diacilglicerol (DAG). ITF kroz svoj uticaj na specifične receptore stimuliruetmobilizatsiyu jona kalcijuma iz CP, koji je, kao što smo gore navedeno, usilivaetsokratimost. Više lipofilni stimulacija proizvod fosfoinozitolnogoputi DAG, leži na unutrašnjoj površini stanične membrane, aktivira PKC, od kojih je jedna funkcija je uvelichenieinotropizma CMC.
Prema tome, aktivacija kaskade fosfoinozitolnogo stimuliruetsokratimost ne samo zbog aktiviranja kalcijuma transporta, chtootlichaetsya tri glavna mehanizma za poboljšanje kontraktilnost gore navedeno. Međutim, specifična droge sa napravlennymdeystviem za različite dijelove ovog sistema vnutrikletochnyhvtorichnyh glasnici u klinici nema. Mogu biti pomenuti alfa1-agonista, koji su već navedeni na dopamina i sinteticheskiypreparat mezaton. Međutim, njihov učinak na alfa-1-receptora perifericheskihsosudov mnogo izraženije i vazokonstrikcija razvija ranije nego povećava kontraktilnost (brojka 8 prikazan na sl. 34 na stranici 108). Zbog toga, ova sredstva (posebno u i phenylephrine) primenyayutpri često šokirani i kritične smanjenje krvnog pritiska. Za droge, spetsificheskiblokiruyuschim inozitoltrifosfat- enzima protein kinaze C i umenshayuschimdegradatsiyu ITP, tretira flozekvinan. Ovo je vrlo zanimljiva polozhitelnyyinotropny agent dok vazodilatirajućih akciju aktivnoissledovalsya, uključujući u Rusiji (točka primjene njegovih deystviyapokazana brojka 9 u Sl. 34). Ali bez obzira na dobre rezultatykursovogo liječenje pacijenata sa CHF, flozekvinan navyzhivaemost negativno utječe na bolesnika s kroničnim zatajenjem srca, te u vezi s tim je uklonjena iz klinicheskoypraktiki. Međutim, ovaj lijek ima pozitivan inotropnoedeystvie zbog stimulacije kalcija transporta kroz sarkoplazmaticheskuyumembranu.
Dakle, bez obzira na različite mehanizme djelovanja, vsepreparaty četiri grupe ima pozitivan inotropni stimulaciju effektcherez transport jona kalcijuma kroz ćelijske membrane ilisarkoplazmaticheskuyu.
Nedostatak inotropnih droge utiču transmembrannyytok elektrolita CMC, je njegova sposobnost da modificirati ekstra i vnutrikletochnyybalans kalcij, kalij, natrij, magnezij i vodika koji chrevatorazvitiem srčanog poremećaja ritma, acidoze i smrti sokratitelnyhkletok miokarda. Ovo izgleda mehanizam najviše izvestnogooslozhneniya terapija inotropni agenata - glikozid intoksikacije.