Terapija-nove aspekte patogenezi zatajenja srca: faktor ulogu nekrozaopuholi

rezimeVažno mjesto u modernoj teoriji neuspjeha neuroendokrinih razvitiyaserdechnoy ukloniti faktor nekroze tumora (TNFa) .Povyshenie nivo zabilježen kod svih pacijenata sa serdechnoynedostatochnostyu i korelira s težinom bolesti. Snizhenieurovnya TNFa u eksperimentu znatno uluchshaetklinicheskuyu slika bolesti, što je teorijski razvoj osnovoydlya novog pravca u liječenju zatajenja srca.

Novi aspekti u patogenezi zatajenja srca: Uloga oftumor faktor nekroze
Nasonov E.L., Samsonov M.Yu.rezime
Važno mjesto u sadašnjem neuroendocrinetheory razvoja zatajenja srca je dodijeljen tumor necrosisfactor (TNFa). Povećan nivo TNFasu iskazani u svih bolesnika sa zatajenjem srca i correlatedto ozbiljnost bolesti. Smanjenje nivoa TNFaznatno poboljšao klinički tok bolesti u eksperimentima, što je predviđeno teorijska osnova za izradu novog trendin terapija za zatajenja srca.

Srčana insuficijencija (CH) - ishod mnogih kardiovaskularnih bolesti, kao što su upalni i ne-upalni prirode, izazvati ozbiljne poremećaje zaposliti kako bi se smanjila dužinu života stanovništva u razvijenim zemljama [1-2]. Samo u SAD-u pate od zatajenja srca preko 5 miliona, a imaju visok 1,5mln (III-IV) funkcionalna klasa od zatajenja srca u skladu klassifikatsiiNYHA. Razvoj i napredovanje zatajenja srca povezane sa mehanizmima raznoobraznymipatofiziologicheskimi, među kojima u prošlosti godyosoboe pažnja je posvećena ulozi "proinflamatorna" citokini, posebno faktor tumorske nekroze (TNF) -a [3-10].
Tabela 1. Uloga TNF-a u razvitiipatologii infarkta (prema [10] u svojoj modifikacija)

TNFa obično igra ulogu u imunom regulaciji fundamentalnuyufiziologicheskuyu, ali u nekim sluchayahsposoben vrše patološke efekte, učestvujući vrazvitii i napredovanje upale, mikrovaskularne hiperkoagulabilnog, hemodinamskih i metaboličkih rasipanja (kaheksija) u različitim ljudskim bolestima, i zaraznih i nezaraznih prirode. [11] Prema strukturi TNFa- homotrimer. Biološki aktivnih topiv oblik obrazuetsyaiz povezane membrane nakon cijepanje tzv TNFa-konvertirajućeg enzima. TNFaOna ispoljava svoje biološke aktivnosti nakon vezivanja za spetsificheskimimembrannymi receptore s molekularnom težinom od 55 Kd (tip I iliCD120a) i 75 Kd (tip II ili CD120b), koje se odnose na transmembrannymretseptoram tip I i ​​izrazio na mnogim ćelijama, vklyuchayakardiomiotsity i vaskularne endotelne ćelije [12]. VzaimodeystvieFNO-a receptora dovodi do aktivacije transkripcije faktora (NF-kB, AP-1), koji su regulatori gena spektramediatorov gola. To uključuje proinflamatornih medijatora takiekak interleukin (IL) -1, IL-6, prostaglandina, aktivatsiitrombotsitov faktor, faktori rasta (trombocita izvedeni faktor rasta, rast-b transformiruyuschiyfaktor), I hormona (adrenalin) .U toga, TNFasudjeluje u regulaciji apoptoze (pod kontrolom smrt) ćelija izražavajući TNF-receptor (P). U principu, TNFa To pokazuje brojne sistemnyei lokalni efekti, od kojih mnogi mogu igrati važnu Rolv patologiju miokarda (tabela. 1).

Tabela 2. nivo neopterin pFNOa i Pil-2 u bolesnika s različitim funkcionalnim klasama HF (NYHA)

Tabela 3. Odnos između kontsentratsieyneopterina, pFNO-P55 i PIL-2P i razvoj kaheksije CH

Eksperimentalni issledovaniyaObratimoe cardiodepressive akciju proyavlyayuscheesyanarusheniem kontraktilnost miokarda, prodemonstrirovanoin vivo kada se daje TNFa laboratorijskim životinjama [13-15] i in vitro modelima izolirovannogoserdtsa, papilarnog mišića i kardiomiocitima u kulturi [16-18] .FNO-aTo je u stanju da izazove infarkt hipertrofije [19] .u štakora koji su bili za 2 tjedna je primijenjen malim dozama TNFa (Usporedno sa nivoom TNF-a u serumu bolesnika sa zatajenjem srca) razvivayutsyaprogressiruyuschee slabljenja kontraktilnost miokarda i remodelirovanieserdechnoy mišića manifestira u fibrilaran kolagena degradacije, hipertrofija kardiomiocita, dilatacija i smanjenje debljine levogozheludochka [20]. Zanimljivo je, ako je negativan inotropnih effektbyl potpuno reverzibilni, znakovi infarkta remodeliranja sohranyalisposle zaustavljanja infuzije TNFa a ako nije ispao vvedeniispetsificheskogo TNF inhibitora. Smatra se da je djelovanje TNFa remodeliranje miokardamozhet biti povezana sa aktivacijom metaloproteinaza indutsiruyuschihrazrushenie fibrilaran kolagen matrica [21] i induktsieyekspressii angiotenzin II receptor tip I na srčanu fibroblaste [22].
Od posebnog interesa su podaci da je patološki efekti TNFa može biti u vezi sa svojim lokalnim izraz u miokarde.Etot pojava uočena u akutne i hronične faze eksperimentalnogovirusnogo miokarditis kod miševa [23]. Kada proučavanja transgenskih mysheybylo je utvrdio da prekomjerna izrazio TNF-a infarkt brzo dovodi kletalnomu ishod i prati masivni interstitsialnoyinfiltratsiey i infarkta edem nalik poraz serdtsapri sepse. Miševi prekomjernom ekspresijom TNF umjerena razvoju miokarda patologija slična chelovekai karakterizira u DCM kardiomiocita hipertrofije, ventrikularne dilatacije intersticija infiltracija, fibroze, apoptoze kardiomiocitima, smanjen izbacivanje frakcije, pad u odgovoru na b₁-adrenergicheskiestimuly, prekomjerna krvi natriuretični faktor (ANF) u ventrikularna tkiva i smanjenje opstanak životinja [24-26] .Primechatelno da razvoj ovih patoloških narusheniynablyudalos usred serdechnoymyshtsy minimalne upalnih infiltracija. Shodno tome, upalni komponenta nije lokalna TNF prekomerno obyazatelnymusloviem-a,što dovodi do disfunkcije i miokarda preuređenje. Ove dannyemogut biti od posebnog značaja za dekriptiranje mehanizmovrazvitiya patogenezu i progresiju HF u dilatativnom kardiomiopatije (DCM) u ljudskom, koja se često otkrivena samo minimalnayavospalitelnaya infiltracije.

Klinička studija iz 1990. godine B.Levine et al. [27] nivo povećanje vpervyevyyavili serumu TNFa u bolesnika s teškim zatajenjem srca i vyskazalipredpolozhenie o učešću ovog citokina u razvoju kardialnoykaheksii sindroma. Kasnije je potvrđeno od strane drugih autora [28-32]. Prema mnogim istraživačima, povećanje TNF syvorotochnogourovnyaaTo posmatrano sa septičkim i virusnih miokarditis [33], i do sada, u vezi kako sa DCM i ishemijske bolesti srca i u većini slučajeva u korelaciji sa funkcionalnim klasi zatajenja srca [32, 34-42]. Smanjenje koncentracije TNFa tokom tretmana assotsiiruetsyas kliničkog poboljšanja i stalan porast nivoa - sumensheniem trajanje života pacijenata [41]. Osim toga, u serumu bolesnika sa zatajenjem srca, što je povećanje od topljivih (p) TNFa-P tip I (55 KD) i II tip (75Kd) [32, 35-41], sa korelaciji hypernatremia, fraktsiivybrosa i smanjenje srčanog indeksa, povećan pritisak u desnoj komori, a koncentracija norepinefrin ANF [35]. Osim toga, kardiomiotsitybolnyh sa sepsom i CH (za razliku od zdorovyhlyudey kardiomiocitima) su u stanju izraz TNFa[43-49].
Još jedan dokaz uloge TNFa u patogenezi HF su poluchenypri studija Neopterin - geterotsiklicheskoystabilnoy niske molekularne težine molekula proizvedena u monocitima / makrofagima i nekotoryhdrugih ćelija u biotransformacije guanozintrifosfata.Osnovnoy induktor sintezu Neopterin - interferon (IFN) g, ali TNFa značajno poboljšava stimuliranom IFN-g produktsiyuneopterina [50, 51]. Povećana formiranje neopterin nablyudaetsyapri mnogih ljudskih bolesti koje uključuju imunološki aktivatsieykletochnogo [50, 51], obično u korelaciji sa urovnemFNO-a ili pFNO-P [52]. Prema našim podacima, u bolesnika DCM značajna korelacija poštovati između urovnemneopterina i IFN-g [53]. Naši rezultati [54] i podaci drugihavtorov [42, 54] ukazuju na povećanje koncentracije neopterinav pacijenata sa srčanom insuficijencijom krvnom serumu, korelaciji s razvojem funktsionalnymklassom CH i kaheksija (tab. 2 i 3). Osim toga, otmechenakorrelyatsiya između koncentracije neopterin i pFNO-a-P55 (rs = 0,41, p < 0,01). Эти результаты однозначно свидетельствуюто важном клиническом значении определения ФНО-a i neopterin u HF.
Patogenetske mehanizama na kojima počiva osnoveFNO-a-indutsiruemoypatologii miokarda, su vrlo različiti. Može se bytsvyazan sa sinergističkim aktivnost TNFa i drugih citokina (IL-1b, IL-6 i IFN-g) u odnosu ekspressiitak zove induciranai oblik azot oksid sintaze (NOS₂) U kardiomiocitima i endotelne ćelije microvessels infarkta [46, 47, 55-62]. Azot oksid i toksične obrazuyuschiysyav proizvoda tokom interakcije azot oksida i superoksida, peroksinitritni, imaju sposobnost da se značajno smanji sokratitelnuyusposobnost miokarda [62, 63]. TNFa-ovisna izraz NOS₂endotelne i glatke mišićne ćelije vaskularnog zida, smanjena izraz sochetayuschayasyaso "konstitutativnoy" oksid oblici azotai ortosimpaticheskoy i aktiviranje sistema renin-angiotenzin su ključni u razvoju još jednu karakteristiku proyavleniyaSN - smanjenje vježbe netolerancije. Zadnje svyazyvayuts slabljenje vaskularnih dilatacije kao odgovor na fiziološke stimulanse, smanjuje snagu i izdržljivost i povećava skeletnoymuskulatury katabolizma [36, 64-67].
Kao osnovni mehanizam veduschegok trajnog umanjenja za kontraktilnost miokarda ikada, smatra kardiomiocita apoptoze [68]. Utvrđeno je da indukciju azot oksid kao odgovor na TNFa povezana sa povećanim apoptoze kardiomiocitima ulaboratornyh životinja [69-73]. Poznato je da TNF-a Prenosi signal initsiiruyuschiykletochny apoptoze vezivanjem na odgovarajući TNF-P (55 Kd i 75 KD), a izraz na kardiomiocitima se otkrije retseptorovoboih vrste [48]. indukcije TNFa-zavisi od apoptoze kardiomiocitima povezane sa uvelicheniemkontsentratsii sfingizina i reproducirati kada stimulirana TNF-PP tip spetsificheskimantagonistom I [69]. Nadalje, apoptoza kardiomiotsitovpri CH može biti povezana s koncentracijom povećanje tsitozolnogokaltsiya, stvaranje slobodnih radikala kiseonika privhodyaschihk ishemije miokarda i hipoksije [73]. CH kardiomiotsitovpri Indukcija apoptoze potvrdio je studija miokarda u pacijenata stradayuschihDKMP, ishemijske kardiomiopatije [74-76] i kod pacijenata sa zatajenjem srca, aritmogena displazija desne komore svyazannoys [77]. Nesomnennyyinteres daju podatke o bliskim odnosima između TNFa i neopterin protiv azot-oksida i apoptoze razvitiyakletochnogo. TNFa poboljšava formiranje metaboličkog predshestvennikaneopterina - Tetrahidrobiopterin koja učestvuje vobrazovanii azot oksida [78, 79]. S druge strane, neopterin stimuliruetekspressiyu NOS gena₂i azot-oksida u vaskularnih glatkih mišićnih ćelija, posredstvomaktivatsii faktor transkripcije NF-kB [80], to stimulira obrazovanieFNO-a monocita [81] i vaskularnih glatkih mišićnih ćelija [82]. Osim toga, neopterin (kao što je TNF) ima sposobnostyuindutsirovat apoptozu ćelija [83].
Svi podaci koji se odnose na sudjelovanje TNFau razvoju i progresiji zatajenja srca su od velike praktične vrijednosti za razvoj novih pristupa u liječenje ove patologije i utochneniyamehanizmov akcije već koristi farmakološke preparatov.V Trenutno ne postoje mnogi lijekovi inhibiraju TNF sintezu obladayuschihsposobnostyu-ain vitro i in vivo. Droge koje povećavaju nivo cAMP vnutrikletochnogotsiklicheskogo (pentoksifilinom i vesnarinon), sprečava transkripciju TNFa,inhibira intracelularni akumulacije mRNA ovog citokina [84,85]. Talidomid poboljšava degradaciju TNF mRNAa, i glukokortikoidi suzbijaju biosinteze TNF-a na translaciona i transkriptsionnomurovnyah. Neki od njih (i vesnarinon pentoksifilina) prohodyataprobatsiyu kod pacijenata sa zatajenjem srca [86, 87]. Iako je u posljednjih nekoliko issledovaniyahbylo se pokaže da vesnarinon narušava opstanak CLO [88], podaci koji se odnose Pentoksifilin, više obnadezhivayuschie.Effektivnost Pentoksifilin (400 mg / dan) je studirao u 6-mesyachnomdvoynom slijepa kontrolisana studija je u 28 bolesnika s SN.V pacijenata, tretirana pentoksifilinom, došlo je do značajnog oslobađanje uvelicheniefraktsii (sa 26,8% na 38,7%, p < 0,04) и уменьшение клиническихсимптомов СН. Четыре летальных исхода отмечено только в группепациентов, получавших плацебо [89].
Međutim, od posebnog interesa je izuchenieeffektivnosti novih bioloških lijekova, posebno TNF ingibiruyuschihaktivnosta. Jedan od njih, što je molekula sostoyaschuyuiz dimer ekstracelularnog dijela TNF-75P (235 aminokiselina) i ljudskih IgG1 odnogoFc fragment (232 amino kiseline) je nazvanieEnbrel (etanercept). Droga je stvorio "Immunex". Etotpreparat povezana s biološki aktivnim TNFai sprečava njegove interakcije s membranom TNF-P. Enberlrazreshen klinički značaj u nekim zabolevaniyahcheloveka kao što su reumatoidni artritis u odraslih i djece [90] prije (I faza) .po podaci placebo kontrolisana studija koja je provedena u bolesnika s HF sa povišenim nivoom TNFa serum (> 3 pg / ml) nakon jednog vnutrivennoyinfuzii droga obilježen smanjenjem simptoma CNI smanjiti razine TNFa 85% [91]. U dalje pod kontrolom issledovaniiizuchalas efikasnost dvostruko slijepa od 2 doze (5 i 12 mg / m²) U 47 pacijenata sa srčanom insuficijencijom III i IV funkcionalne klase i ventrikularne vybrosalevogo frakcije manje od 35%. Otkriveno je da je uvođenje Enbrela (2 puta tjedno S.Č.) za 3 mjeseca bila je povezana sa smanjenjem chetkoytendentsiey funkcionalne klase HF i uluchsheniemkachestva života pacijenata. U ovoj dozi od 12 mg / m²To je bio efikasniji od 5 mg / m²[92]. U ovom trenutku, efikasnost Enbrela u bolesnika sa zatajenjem srca II-Vfunktsionalnyh klase, što se odnosi i na opstanak, planirano je da se proceni 2 velike dugoročne mnogotsentrovyhissledovaniyah pod fazi kliničkih ispitivanja II / III: Renaissance, (Nasumične etanercept North American strategija u studije Antagonistof citokina, h = 900) i obnova (istraživanja u Enbrel: Cytokineantagonist u ventrikularna disfanction).
Nema sumnje da je dalje issledovaniyapatogeneticheskogo vrijednosti TNFa u razvoj zatajenja srca pervostepennoeznachenie za bolje metode liječenja ove patologije.

reference:
1. Belenkov YN, Mareev VY, Ageev FT Medikamentoznyeputi poboljšati prognozu u bolesnika s kroničnim srca nedostatochnostyu.M., "uvid"1997. godine, 77 str.
2. Cohn J.N. Upravljanje hronične heartfaulure. N Engl J Med 1996- 335: 490-8.
3. Lange L.G., Schreiner G.F. Imuni mechanismsof srčanih bolesti. N Engl J Med 1994-320: 1129-1135.
4. Mann D.J., Young J.B. Osnovni mehanizmi incongestive zatajenja srca. Prepoznajući ulogu proinflammatorycytokines. Grudi 1994- 105: 897-904.
5. Seta Y., Shan K., Bozkurt B. et al. Basicmechanisms u neuspjeh herart: citokina hipoteza. J CardiacFailure 1996- 2: 243-9.
6. Samsonov M.U., Nassonov E.L., Wachter H., Fuchs D. bolesti srca i aktiviranje imunog sistema. Eur J InternMed 1993- 4: 267-80.
7. Mann D.L. Stess aktivira citokina i theheart. Cytokines i rast faktora. 1996- 7: 341-54.
8. Nasonov EL, Samsonov MY, Belenkov YN, Fuchs J. Immunopathology kongestivnog zatajenja srca: roltsitokinov. Kardiologiju, 1999- 3: 66-73.
9. Feldman prije podne, Combes A., Wagner D. i al.The ulogu of faktor tumorske nekroze inthe patofiziologiji zatajenja srca. Am Col Cardiol 2000- 35: 537-44.
10. Azavi M., Hasleton P. nekroze tumora factoralpha i kardiovaskularnog sistema: svoju ulogu u srčani allograftanf bolesti srca. Cardiovasc Res 1999- 850-9.
11. Zhang M., Tracey K.J. Tumorske nekroze factor.In: Thompson A.W., hm. Citokina priručnik, 3. izd. Novi York.Academic Press, 1998: 515-48.
12. Bazzoni F., Beutler B. nekroze tumora factorligand i receptora porodice. N Engl J Med 1996- 334: 1717-25.
13. Michie H.R., Manogue K.R., Sprigs D.R.et al. Otkrivanje kruži faktor tumorske nekroze Afer endotoxinadministration. N Engl J Med 1988- 318: 1481-6.
14. Murray D.R., Freeman G.L. Tumor necrosisfactor-a izaziva dvofazni učinak na infarkt contractilityin svestan pasa. Circ Res 1996- 28: 964-71.
15. Pagani F.D., Baker L.S., Hsi C. et al. Leftventricular sistolički i dijastolne disfunkcija nakon infusionof faktora nekroze tumora-a u svesno pasa. J Clin Invest 1992-1990: 389-98.
16. Goldhaber J.L., Kim K.H., Natterson P.D.et al. Efekti TNF-a na [Ca2 +] i kontraktilnost u izoliranim odraslih kunića klijetke myocytes.Am J Physiol 1996- 271: H1449-H1455.
17. Gulick T., Chung M., Pieper S. et al. Interleukin1 i faktor nekroze tumora spriječiti srčane miocita b-adrenergički odziv. Proc. Natl. Acad. Sci USA 1989 86: 6753-7.
18. Yokoyama T., Vaca L., Rossen R.D. et al.Cellular osnovne negativne inotropnih efekte tumora necrosisfactor-a u sisara srca odraslih. J Clin Invest 1993- 922303-13.
19. Yokoyama T., Nakano M., Bednerczyk J.L.et al. Faktor tumorske nekroze-a izaziva hipertrofična growthresponse odraslih srčanih miocita. Tiraž 1997- 95: 1247-52.
20. Bozkurt B., Kribbs Š.B., Clubb F.J. et al.Pathophysiologically relevantnim koncentracijama tumora necrosisfactor-a promoviše progresivne lijeve klijetke disfunkcije andremodeling u štakora. Tiraž 1998- 97: 1382-91.
21. Dollery C.M., McEwan J.D., Henney prije podne Matrixmetalloproteinase i kardiovaskularnih bolesti. Circ Res 1995- 77: 863-8.
22. Gurantz D., Cowling R.T., Villareal F.J., Greenberg B.H. Faktor tumorske nekroze alfa upregulates angiotensinII tip I receptora na srčanu fibroblaste. Circ Res 1999- 85: 272-9.
23. Shio T., Matsumori A., Sasayama S. Persistentexpression citokina u hroničnih fazi virusnih myocarditisin miševa. Tiraž 1996- 94: 2930-7.
24. Bryant D., Becker L., Richardson J. et al.Cardiac neuspjeh u transgenis miševa s infarktom exppressionof faktora nekroze tumora-a. Tiraž 1998- 97: 1375-81.
25. Kubota T., MekTirnan C.F., Frye C.S. etal. Srčani specifične prekomjerna od faktora nekroze tumora-acauses smrtonosne miokarditis u transgenih miševa. J Card Failure 1997-3: 1117-24.
26. Kubota T., MekTirnan C.F., Frye C.S. etal. Proširene kardiomiopatija u transgenih miševa sa srčanim specificoverexpression od faktora nekroze tumora -a. Circ Res 1997- 81: 627-35.
27. Levine B., Kalman J., Mayer I. et al. elevatedcirculating nivo faktor tumorske nekroze u teškim hroničnim heartfailure. New Engl J Med 1090- 223: 236-41.
28. Ansari A. sindrom srčanih kaheksija i radnih sati skriven srce: trenutno prespective. Progr. Cardiovasc. Dis.1987- 30: 45-60.
29. Haber H.L., Leavy J.A., Kessler P.D. etal. Je sedimentacija eritrocita u srčane failure.N Engl J Med 1991- 324: 353-8.
30. Pye M., Rae A.P., Cobbe Š.M. Studija serumC-reaktivnog koncentracija proteina u zatajenje srca. Br HeartJ 1990- 63: 228-30.
31. Anker Š.D., Chua T.P., Ponikowski P. etal. Humoralni mijenja katabolički / anabolički neravnoteža u hroničnim heartfailure i njihov značaj za srčane kaheksija Circulation1997- 96: 526-34.
32. McMurray J., Abdulian I., Dargie H.J., ShapiroD. Povećane koncentracije faktora nekroze tumora u "skriven"bolesnika s teškim chronoc zatajenja srca. Br Heart J 1991- 66: 356-8.
33. Neumann D., Lane J. Allen G. et al. Viralmyocarditis što je dovelo do kardiomiopatija: do citokina contributeto patogenezi? Clin. Immunol. Immunopathol. 1993- 68: 181-90.
34. Blum A., Miller H. Uloga citokina inheart neuspjeha. Am Heart J 1998- 135: 181-6.
35. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. etal. Faktor tumorske nekroze-topiv receptos kod pacijenata sa variousdegrees od kongestivnog zatajenja srca. Tiraž 1995- 92: 1479-86.
36. Katz Š.D., Rao R., Berman J.W. et al. pathophysiologicalycorrelates povećane tumorskih faktora nekroze u patientswith kongestivnog zatajenja srca: odnosu na nitryc oksid-dependentvasodilatation u cirkulaciji podlaktice. Tiraž 1994- 90: 12-6.
37. Matsumori A., Yamada T., Suzuki H. et al.Increased kruži citokina u bolesnika s miokarditis andcardiomyopathy. Br Heart J 1994- 72: 561-6.
38. Matsumori A., Ono K., Nishio R. et al. Amiodaroneinhibits proizvodnju faktora nekroze tumora-a ljudskim mononuclearcells. Mogući mehanizam za njen uticaj u zatajenja srca. Circulation1997- 96: 1386-9.
39. Mohler E.R., Sorensen L.Č., Ghall J.K. etal. Uloga citokina u mehanizam djelovanja amlodipina: pohvale srce suđenje neuspjeh. J Am Coll Cardiol 1997- 30: 35-41.
40. Testa M., Yeh M., Lee P. et al. Circulatinglevels citokina i njihovih endogenih modulatora u patientswith blage do teške kongestivnog otkaza zbog koronarne arterydisease ili hipertenzije. J Am Coll Cardiol 1996- 28: 964-71.
41. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedikt C.et al. Proinflamatorni razine citokina u bolesnika s depressedleft leve komore frakcija: izvještaj iz StudiesOf disfunkcije leve komore (SOLVD). J Am Coll Cardiol 1996-1927: 1201-6.
42. Wiedermann Č.J., Beimpold H., Herold M.et al. Povećan nivo u serumu neopterin i smanjen productionof neutrofila superoksid aniona u hroničnim zatajenjem srca withelevated razine faktora nekroze tumora-a. J Am Coll Cardiol1993- 22: 1897-901.
43. Giroir B.P., Johnson J.B., Brown T. et al.The distribuciju tkiva faktor tumorske nekroze biosynthesisduring endotoxemia. J Clin Invest 1992- 90: 693-8.
44. Kapadia S., Lee J.R., Torre-Amione G. etal. Faktor tumorske nekroze gena i proteina u adultfeline miokarda nakon endotoksina administracije. J Clin Invest1995- 96: 1042-1052.
45. Doyama K., Fujiwara H., Fukumoto M. i al.Tumor faktor nekroze je izražen u srčano tkivo od patientswith zatajenja srca. Int J Cardiol 1996- 54: 217-25.
46. ​​Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J.et al. Faktor tumorske nekroze i induciranai azot-oksida synthasein proširene kardiomiopatija. Lancet 1996- 93: 704-11.
47. Satoh M., Nakamura M., Tamura G. et al.Inducible azot oksid sintaze i faktora nekroze tumora-a inmyocardium u ljudskoj dilatativnom kardiomiopatije. J Am Coll Cardiol1997- 29: 716-24.
48. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al.Overexpression i funkcionalnog značaja nekroze tumora factorreceptors u ljudskom miokarda. Tiraž 1995- 92: 1487-93.
49. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al.Tumor faktor nekroze-a i faktora nekroze tumora receptori inthe što nije srce. Tiraž 1996- 93: 704-11.
50. Fuchs D., Weiss G., Reibnegger G., WachterH. Uloga neopterin kao monitor staničnog imunološkog activationin transplantacije, upalni, zaraznim i malignim diseases.Crit Rev Clin Lab Sci 1992- 29: 397-41.
51. D. zabavu Samsonov MY, Reybniger J., NasonovE.L., Wachter H. Klinički značaj kada neopterin zabolevaniyahcheloveka. Ter. Arh. 1993- 5: 80-7.
52. Tilz P.G., Diez-Ruiz A., Baier-BitterlichG. et al. Rastvorljiva receptor za faktor nekroze tumora i neopterinas ćelija posredovanog imunog aktivacije. ACI International 1997- 9: 110-8.
53. Nasonov EL, Aleksandrova DZ, SamsonovM.Yu. et al. Poremećaji humoralnog imuniteta u dilatatsionnoykardiomiopatii. Ter. Arh. 1988- 7: 25-30.
54. Samsonov M., Lopatin J., Tilz glavna nagrada, Artner-Dworzak E., Nassonov E.L. et al.The aktivira imunološki sistem i renin-angiotenzin-aldosteronesystem u kongestivnog zatajenja srca. J Intern Med 1998- 243: 93-8.
55. Kalman J., Levine B., Mayer L. et al. Prognosticimportance u cirkulaciji neopterin u neuspjeh geart: evidencefor aktiviranje monocita kod pacijenata sa srčanim kaheksije. Circulation1990- 82 (Suppl III.): III-315 (abst.).
56. Balligand J-L., Ungureanu-Longrois D., SimmonsW.W. et al. Citokina-inducibilne azot oksida cynthase (iNOS) expressionin srčanih miocita: characteridation i regulacija iNOS expressionand otkrivanja iNOS aktivnosti u jednom srčanih miocita u vitro.J Biol Chem 1994- 269: 27580-8.
57. Balligand J-L., Ungureanu-Longrois D., SimmonsW.W. et al. Indukcija NO sintaze u rat srčanih microvascularendothelial ćelija IL-1b i IFN-g. Am J Physiol 1995- 268: H1293-H1303.
58. Debelder A.I., Radomsku M.W. Zašto H.J.F.et al. Azot oksid sintaze aktivnosti u ljudskom nyocardium. Lancet1993- 341: 84-5.
59. Haywood G.A., Tsao p.s., von der Leyen H.E.et al. Izraz inducibilne azot oksid sintaze u humanheart neuspjeh. Tiraž 1996- 93: 1087-94.
60. Kelly R.A., Smith T.W. Azot oksid andnrtrovasodilatators: similaritie, razlike i interactionsAm J Cardil 1996- 77: 2C-7C.
61. Schulz R., Panas D., Catena R. et al. Therole azot oksida u srčane depresije izazvane interleukin-1band faktora nekroze tumora-a. Br J PharmacolTher 1995- 114: 27-34.
62. Ungureanu-Longrois D., Balligand J-L., OkadaI. et al. Indukcija azot oksid synrgase aktivnost cytokinesin ventrikularna miocita je potrebno, ali ne i dovoljno da decreasemyocyte kontraktilne reakcije na beta-adrenergički agonist.Circ Res 1995- 77: 494.
63. Kelly R.A., Balligand J-L., Smith T.W. Nitricoxide i srčanu funkciju. Circ Res 1996- 79: 363-78.
64. Flesch M., Kilter H., Cremers B. et al.Effects od endotoksina o ljudskim kontraktilnost miokarda involvmentof azot-oksida i peroksinitritni. J Am Coll Cardiol 1999- 33: 1062-70.
65. Zelis R., Flaim S.R. Promene u vasomotortone u kongestivnog zatajenja srca. PROH. Cardiovasc Dis 1982- 24: 437-59.
66. Mancini d.M., Wlater G., Reichek N. et al.Contribution skeletnih atrofija mišića da ostvare intoleranceand izmenjenim metabolizam mišića zatajenja srca. Tiraž 1992-1985: 1364-1373.
67. Vanderheydey M., Kersschot E., Paulus W.J.Pro-upalnih citokina i endotel zavisne vasodilatationin na foream. Eur Heart J 1998- 747-52.
68. Flores E.A., Bistrain B.D., Romposelli J.J.et al. Infuzija faktor tumorske nekroze / cachectin proizvodi musclecatabolism u štakora: asynergistic efekt sa interleukin-1.J Clin Invest 1989- 83: 1614-622.
69. MacLellan W.R., Schneider doktor medicine Smrt bydesign. Programirana stanična smrt u cardiovaccular biologije i disease.Circ Res 1997 81: 137-44.
70. Krown K.A., Stranica M.T., Nguyen C. et al.Tumor faktor nekroze inducirana-a apoptoze u srčanih miocita: Angažovanje od sfingolipidom signalnih kaskada u srčanih celldeath. J Clin Invest 1996- 98: 2854-65.
71. Pinsky D.J., Cai b., Yang X. et al. Thelethal efekte citokina izazvane azot oksida na srčanu myocytesare blokiran sinteze azotoksida antahonism ili faktor transforminggrowth. J Clin Invest 1995- 95: 677-85.
72. Pinsky D.J., Yang Y., Aji W. et al. Nitricoxide izaziva apoptozu odraslih srčanih miocita. Circulation1995- 92 (Suppl 1.): 1-562 (abst.).
73. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoyama H. ​​etal. Dokaz o kardiomiocita apoptoze u miokardu u dogswith hronične zatajenja srca. Am J Pathol 1996- 148: 1506-12.
74. Tanaka M., Ito H., Adachi S. et al. Hypoxiainduces apoptoze s poboljšanim izraz Fas antigena messengerRNA u kulturan neonatalne kardiomiocitima rat. Circ Res 1994- 75: 426-33.
75. Narula J., Halder N., Virmani R. et al.Apoptosis u miocita u kraju fazi zatajenja srca. N Engl J Med1996- 335: 1182 -9.
76. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. et al. apoptosisin neuspjeli ljudsko srce. N Engl J Med 1887- 1131-1141.
77. Yao M., Kseogh A., Spratt P. et al. razine ElevatedDNase sam ljudsko idiopatske dilatacionom kardiomiopatija: anindicator od apoprosis. J Mol Cell Cardiol 1996- 28: 95-101.
78. Mallat A., Tedgui A., Fontaliran F. i al.Evidence apoptoze u arrythmogenic desne komore dysplasia.N Engl J Med 1996 335: 1190-6.
79. Oddis C.V., Finkel M.S. NF-kB i GTP cyclohydrolaseregulate citokina izazvane azot oksida proizvodnju srčane myocytes.Am J Physiol 1996- 271: 23928-37.
80. Simmons W.W., Ungureanu-Longrois D., SmithG.K. et al. Glukokortikoidi regulirati induciranai azot oksid sintaze (NOS2) inhibirajući sintezu Tetrahidrobiopterin i L-argininetransport. J Biol Chem 1996- 271: 23928-37.
81. Hoffman G., Schobersberg W., Frede S. etal. Neopterin aktivira transcriprion faktor nuklearnog faktora-kBin vaskularne smoth mišićnih ćelija. FEBS Lett 1987- 15: 181-4.
82. Barak M., Gruener N. Neopterin augmentationof proizvodnju faktora nekroze tumora. Immunol Lett 1991- 30101-6.
83. Hoffman G., Frede S., Kenn S. et al. Neopterin-inducedtumor faktor nekroze-sinteze u vaskularnih glatkih mišića cellsim vitro. Int. luk Allerhy Immunol 1998- 116: 240-5.
84. Schobersberg W., Hoffman G., Hobisch-HagenP. et al. Neopterin i 7? 8-dihydroneopterin izazvati apoptosisin štakora alveolarne epitelne linija ćelije. FEBS Lett 1996- 397: 263-8.
85. Torre-Amione G., Stetson S.S., Farmer J.A.Clinical implikacije faktor tumorske nekroze je antagonist bolničkih pacijenata sa kongestivnog zatajenja srca. Ann Rheum Dis 1999- 58 (Suppl 1.): 1103-6.
86. Bergman M.R., Holycross B.J. Pharmacologicalmodulation miokarda faktor tumorske nekroze proizvodnju phosphodiesterasainhibitore. PharmacolTher Exp Ther 1996- 247-54.
87. Feldman prije podne, Brostow M.R., Parmley W.W.et al. Efekti vesnarinon na morbiditet i mortalitet u patientswith zatajenja srca. New Engl J Med 1993- 329 149-55.
88. Matsumori A., Shio T., Yamada T. et al.Vesnaronone, novi inotropni agent, inhibira citokina productionby stimulirana ljudske krvi od pacijenata sa zatajenjem srca. Circulation1994- 89: 955-8.
89. Feldman A., Young J., Bourge R. et al. Mechanismof povećana smrtnost od vesmarinone u teškom srčanom failure.J Am Coll Cardiol 1997- 29 (Suppl A.): 64A.
90. Silva K., Skudicky D., Candy G. et al. Randomizedinvestigation efekata pentoxyfylline na lijevo; ventricularperformance u idiopatske dilatativnom kardiomiopatije. Lancet 1998-351: 1091-3.
91. Jarvis B., Faulds D. etanercept. A reviewof svoje ure kod reumatoidnog artritisa. Drug, 1999- 57: 945-66.
92. Deswal A., Seta Y., Blosch C.M. et al. Aphase I suđenje faktor tumorske nekroze receptora (P75) fuzija proteina (TNPR: FC) u pacijenata sa uznapredovalim zatajenjem srca. 96 (Suppl I.) Circulation1997-: I-323 (abst).
93. Bozkurt B., Torre-Amione G., Soram O.Z.et al. Rezultati multidozne faza suđenja s tumorom necrosisfactor receptora (P75) fuzija orotein (Etanetcept) u patientswith zatajenja srca. J Am Coll Cardiol 1999- 184: 5A.