Onkologiya-

D.Nosov

Ruski centar za istraživanje raka. Blokhin RAMS

URL
Klinički tok metastatskog karcinoma bubrega harakterizuetsyachrezvychaynoy varijabilnost i raznolikost, a ponekad nepredskazuemostyu.Harakternoy karakteristika ove bolesti je vozmozhnostvozniknoveniya završiti spontana regresija. Više Everson i Colev 1966 godu (1) Objavljeni podaci o tumorima spontannyhregressy frekvenciji napomenuti da je udio bubrega rakaprihoditsya do 17% svih neobjašnjivih spontanih regresije. Hotyaeto rijetkost za ovu nozologiji, nablyudaemoelish 0,3-3% (2-3) slučajevima, ali samo postojanje etogofenomena inficira entuzijazma istraživača u pronalaženju novih podhodovpri liječenje metastatskog karcinoma bubrega.

Oliver et al. (4) analizira uzroke obratnogorazvitiya tumora, napomenuo da 4 od 7 pacijenata perednachalom regresije doživjela težak stres vozdeystvie.Etot istog autora opisuje klinički slučaj pune spontannoyregressii metastatski proces u pacijenta tijekom egopereleta iz Australije u Englesku medicinski konsultatsii.Na osnovu ove hipoteze je moguće vliyaniineyroendokrinnyh i imunološki faktori za etogozabolevaniya (5). U tom smislu, rezultati su od interesa multitsentrovogorandomizirovannogo, studija sa placebom dvostruko-slijepa sprovedeno u 17 centara za rak u Kanadi (6). Ukupno 197 pacijenata sa uznapredovalim pochechnokletochnymrakom je uključena u etoissledovanie. Prva grupa je izvršena g-terapiju interferonom, druga grupa pacijenti su primili placebo. Ukupne efikasnosti terapiirekombinantym g-interferon je 4%. U isto vrijeme, u 6 (7%) bolesnika koji su primali placebo, došlo je do potpune i djelomične remisije, autori smatraju spontano.

Poznato je da u razvoju pojedinih metastaza estperiody stabilizaciju, pa čak i djelomičan odgovor, a ne svyazannyes nikakvu terapiju. To potvrđuje i Oliver podataka (2) na produženom stabilizaciju bolesti kod 20% pacijenata koji nisu poluchavshihlekarstvennuyu terapiju. U nedostatku preciznih immunologicheskihi bioloških markera odražava tumor aktivnost procesa, u sadašnjoj fazi nemoguće je da izaberete grupu pacijenata sa stabilnom bolest uzrokovana kotoryhdlitelnaya prirodnim razvitiemopuholi sa periodima potpune zaustaviti njen rast. Po pravilu, pacijenti uetih nema kliničkih manifestacija opuholevogoprotsessa. To je faktor koji ometa pravi otsenkueffektivnosti u toku terapije. Stoga, u posledneevremya, jedan od uslova za uključivanje pacijenata sa disseminirovannymrakom bubrega u nekim međunarodnim istraživanja je nalichiepriznakov napredovanje u roku od 2 mjeseca prije početka lekarstvennogolecheniya.

Dakle, biološko ponašanje istraživača bolesti trebuetot provodimoyterapii više pažljivu procjenu rezultata.

U toku je potraga za faktore korreliruyuschihs prognozu i očekivano trajanje života pacijenata, kako sa lokalizirane oblicima karcinoma bubrega ćelije i metastatske poslevyyavleniya bolesti. Elson et al. (7) proanalizirovalivyzhivaemost pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrega koji su primali citostatika periodu između 1975. odnosno i1984 prije aktivni uvođenja u kliničku praktikuimmunomodulyatorov. Prema autorima prethodno nelečenih bolnyes dobra polazna status performanse, ograničena chislommetastazov, stabilna prognoz.Mediana težina imati povoljniju stopu preživljavanja ovih pacijenata je 12,8mesyatsev. Jedan nedostatak studije je nebolshayagruppa pacijenata koji se podvrgavaju imunoterapijskih tretman.

Drugi autori su povoljan faktori prognozu uključuju takzheotsutstvie primarnog tumora, produžena relapsa bez periodposle obavljanje hirurgiju (>24 mjeseca) i korotkiyinterval između vremena dijagnostike i liječenja nachalomsistemnogo (8-9).

Istraživači na Memorial Sloan - Kettering Cancer institutaproanalizirovali preživljavanje od 656 pacijenata koji su primili terapiju sistemnuyulekarstvennuyu za period 1975-1996 (10). Kao rezultat analizama sleduyuschieklinicheskie autori utvrdili parametre koji su u značajnoj korelaciji sa nizkoyvyzhivaemostyu bolesnika s metastatskim karcinomom bubrega: 1) na skali somaticheskiystatus Karnofsky najmanje 80% - 2) povećanje više chemv 1,5 puta veći nivo laktat dehidrogenaze (LDH) - 3) visoka kontsentratsiyakaltsiya serum (više od 10 mg / dl) - 4) nivo gemoglobinamenee od 13 g / dl, i 5) bez istorije nefrektomiju. Dalje etifaktory rizik su korišteni za stratifikaciju pacijenata vtri različite prognostički grupe. Rezultati analize predstavljene Tabela 1. Preživljavanje bolesnika koji nemaju vsefaktory povezani s lošom prognozom je dostovernobolee visok. Narednoj fazi autora sproveo komparativnu analizprodolzhitelnosti života pacijenata, u zavisnosti od vrste terapii.U pacijenata koji se podvrgavaju imunoterapija uključiti interferon-alfa i / ili interleukin-2 životni vijek bio vyshepri medijan preživljavanja od 12,9 mjeseci u odnosu na isti pokazatelj iznosio 6 3 mjeseca u bolesnika koji su primali samo himioterapiyu.Pri analiza preživljavanja za svaku prognostički grupa medianavyzhivaemosti grupa sa povoljnom, umjerena i loše prognozompoluchavshih immunoter apiyu iznosila je 26 i 12 meseci 6months respektivno.

Sto? 1.
Prognostički značaj faktora rizika kod pacijenata disseminirovannymrakom bubrezima i opstanak.

izgledi	faktori rizika	broj pacijenata	3 godine preživljavanje	medijan preživljavanja
loš	3 i više	144	0%	4 mjeseca
umjeren	1 ili 2	348	7%	10 mjeseci
povoljan	ne	164	31%	20 mjeseci

Osim toga, porediti rezultati postignuti su sa istim avtoramietoy predviđanja modela u odnosu na drugu grupu 175bolnyh primanje imunoterapija interferon - alfa u kombinatsiis 13 - cis - retinolska kiselina u fazi 3 kliničkih issledovaniyVostochnoy sarađuje Oncology Group (ECOG). Medianavyzhivaemosti u grupama sa slabim, umjerena i povoljne prognozomsootvetstvovala - 4, 14 i 29 mjeseci (11).

Kada se uporede životni vijek od pacijenata liječenih zaperiody 1975-1980, 1981-1990 i 1991-1996, GG, preživljavanje pacijenata liječenih sa sistemskim tretman u posljednjem terminu bylaznachitelno veća nego kod pacijenata koji su 70-ih i 80-ih. Issledovatelisvyazyvayut je aktivan imunoterapijskih uvođenje podhodovv liječenje bolesnika s karcinoma bubrega. Za cijelu grupu pacijenata uključenih u studiju, medijana preživljavanja je 10 mjeseci.

Dakle, najnoviji rezultati istraživanja suschestvennootlichayutsya od onih koji su predstavljeni ranije Elson i al.v 1988. godine, kada je medijana ukupnog preživljavanja nije prelazila 5,6mesyatsa (7). Trend povećanja na ovoj slici se može objasniti, prije svega, usvajanje imunoterapije kao standartalekarstvennogo liječenje bolesnika s karcinoma bubrega, i takzhetem da u sadašnjoj populaciji pochechnokletochnymrakom fazi pacijenata značajno razlikuju u njihovim kliničkim harakteristikamna na dijagnozu udaljenih metastaza i početi lecheniya.Dannye promjene povezane aktivno korištenje više chastogodinamicheskogo dispanzer promatranje bolesnika nakon vypolneniyanefrektomii i implementirati HAND visoko informativne dijagnostičke metodov.Sootvetstvenno povećanje grupe pacijenata koji udaetsyavyyavit lokalno širenje procesa u ranim fazama masovnih bolesti prinebolshoy tumora.

Još jedan obećavajući područje istraživanja - to identifikatsiyabiologicheskih prediktori chuvstvitelnostopuholi na imunoterapije. Brojne studije pretpostavlja da iskhodnyyuroven serum interleukin-6 (IL-6) može imati implikacije o tome kako efikasnost liječenja, i prognozu raka bolnyhpochechnokletochnym (12-13).

Ovaj citokin u produkciji T-limfocita i monocita u normalnyhusloviyah, učestvuje u stimulaciji proliferacije i produktsiiinterleykina-2 (IL-2) citotoksičnih limfocita i vregulyatsii diferencijaciju procesa B ćelija, i megakaryocytes (14). Pretpostavlja se da IL-6 je u stanju da proizvede i tkiva i tumorske stanice kletkamizdorovoy bubrega stimulacijom rasta nedavne proliferacije u autokrinu i / ili parakrinu način (15-16) od IL-6 se ne određuje .U serum od zdravih donatora, dok je nivo može vremyakak povišen kod pacijenata u širenju fazi pochechnokletochnymrakom.

1992. godine, Blay et al. On je prijavio da je koncentracija IL-6 u syvorotkekrovi korelaciji sa efikasnost IL-2 i vyzhivaemostyubolnyh zajedničkih oblika karcinoma bubrega (17) .Bolnye u kojem je prije početka terapije IL-6 nivou bio je visok (> 10 pg / ml) su manje šanse da odgovori na liječenje i hudshiyprognoz.

Rezultati sličnog studiji Rosenberget al. (18) za razliku od gore navedenih podataka. Provedennyyavtorami analiza je pokazala ulogu IL-6 u razvoju paraneoplasticheskogosindroma kod pacijenata sa metastatskim karcinomom bubrega. Tako opstanak efikasnost terapije ne zavisi o njenom izvornom nivou.

Trenutno, pokušaji su se koristiti pokazatelje razlichnyeimmunologicheskie u predviđanju pozitivan lechebnogoeffekta.

Prema Hernberg et al. (19), odnos promjene CD4 + / CD8 + limfocita u perifernoj krvi tijekom imunoterapije bolnyhmetastaticheskimi formira Vijeće može imati prognosticheskoeznachenie. Sveukupno je 30 pacijenata bilo je upisano u studiju. U pervoygruppe koje monochemotherapy vinblastin i stopa obektivnogoeffekta je 15% uz medijan preživljavanja od 9 mjeseci. U vtoroygruppe kombinovani terapija uz uključivanje vinblastinai interferon - alfa 2a. Učestalost punom i djelomičnom regressiydlya ovoj grupi bio je 35% uz medijan preživljavanja od 12 mjeseci.

Autori napominju da su promjene u odnos CD4 + / CD8 + u protsesseterapii je neophodno u pogledu efikasnosti i prognozu samo kod pacijenata koji su bili podvrgnuti kombinirovannoelechenie. Očekivano trajanje života i učestalost pozitivnih effektovbyla statistički veća kod pacijenata u kojima je odnos CD4 + / CD8 + povećan u odnosu na pozadinu imunoterapije. Dok je u drugoj grupi tretirana samo hemoterapiju, promjena u ovom pokazatelju Tuili druge strane nije značajno utjecati na efikasnost lecheniyai opstanak.

Istraživači sugeriraju da je promjena u odnosu CD4 + / CD8 +, zbog uticaja imunomodulatorne agenata, igraetklyuchevuyu ulogu u razvoju anti-tumorskih imuni odgovor, iako to nije faktor direktno određuje stepenetogo odgovor.

Prema Franzke et al. (20) pokazateleyvyzhivaemosti značajno poboljšanje je uočena kod pacijenata na pozadini immunoterapiiinterleykinom-2 povećao nivo tiroidnih antitijela i / ili razvivalispriznaki autoimuni tireoiditis. Medijan preživljavanja u etoygruppy pacijenata je bila 59 mjeseci, dok je 29 mjeseci je jednaka patsientovs normalnog nivoa seruma antitireoglobulina etotpokazatel (p<0,04).

Rad zaslužuje pažnju, koju zastupa Bain et al. (21), koji analizira efikasnost imunoterapije od karcinoma bubrega 79 bolnyhdisseminirovannym ovisno preobladaniyatoy ili druge fenotipske varijacije molekuli glavni kompleksagistosovmestimosti (GCS) u ovih bolesnika. Preduslov za etomuissledovaniyu bila je činjenica da citotoksičnih T limfocita (ctls) i pomagač T-limfociti prepoznaju tumor antigena predstavlennyyna površini ili spetsializirovannyhprezentiruyuschih transformiran tumorskih stanica samo u kombinaciji sa molekulom GCS 1 ili 2 klase. Polimorfizam može utjecati SHS molekule kao njihov sposobnostsvyazyvatsya sa specifičnim tumora antigene i predstavljanja nasposobnost prošle CTL i T-helper (22).

Prema autorima 11 od 18 pacijenata (61%) tretirana sa efektom, bilo je pozitivno za HLA.A3 i / ili A32 fenotip. Dok kakprinadlezhnost drugim HLA fenotipova nisu bile statistički assotsiirovalass efikasna terapija. Istraživači su zaključili da nekotoryevidy SHS molekule imaju veći efikasnost u prezentatsiiendogennyh tumora antigeni i na taj način još stepenisposobny stimuliše ćelijski imunitet pod vliyaniemIL-2 terapije.

S druge strane, u prisustvu fenotipskih karakteristika neyavlyaetsya jedini parametar za grupu rak dodjelu bolnyhpochechnokletochnym koje će imati efekat immunoterapii.Suschestvuet niz drugih mehanizama odgovornih za razvoj imunosupresije zahtijevaju daljnje razmatranje: a) višak citokina produktsiyaimmunosupressivnyh b) procesi prijenos kršenje ćelija signali, c) nedovoljna stimulacija CTL obuslovlennayapovrezhdeniem dodatnih kostimulatornu molekula na poverhnostiantigenpreze tiruyuschih ćelija (23-24).

Na osnovu gore može se zaključiti da dannometape dok ne postoje apsolutni kriteriji koji pozvoliliby predvidjeti efikasnost liječenja pacijenata sa disseminirovannympochechnokletochnym od raka na bazi.

Moderni imunoterapija pristupa

Tokom poslednje decenije smo vidjeli postepeno povećanje zabolevaemostirakom bubrege. Broj slučajeva u svijetu HA2% (25), a 2000. godine predvidio smrtnosti od ovog zabolevaniyamozhet prelazi 100 tisuća. Ljudi (26) godine u godinu povećava. Muškaraca pati 2-3 razachasche od žena i uzrasta u ovoj bolesti mozhetkolebatsya 15-70 godina, iako je u literaturi sluchairazvitiya rijetkih raka bubrega u djece (27).

Nefrektomiju je glavni liječenje pacijenata sa otsutstviipriznakov proces širenja. Istovremeno, 33% bolesnika dijagnosticiran je prvi put rakpochki već distribuiraju stadii.Iz preostalih 67%, skoro polovina pacijenata razvije otdalennyemetastazy za 5 godina nakon radikalne operacije (28). Manje česte recidive nakon 10 i više godina nakon radikalnoynefrektomii. U vrijeme postavljanja dijagnoze pod opuholevoydisseminatsii pluća metastaza otkrivena u 75%, metastaza vlimfouzly i mekih tkiva u 36% koštanih metastaza u 20% metastaza u jetri u 18%, kožne metastaze i oštećenja centralnog nervnoysistemy manje od 10% slučajeva (29) . Prema de Kernion (30) 3 letnyayavyzhivaemost bolesnika s metastatskim bubrežnih ćelija rakomne veća od 5%, a prognoza za ove pacijente neblagopriyatnyy.Vozmozhnosti hirurški pristup u fazi širenja protsessakrayne ograničen. Samo jedan dio pacijenata u stanju da postigne prodleniyazhizni zbog hirurško uklanjanje samice metastaza, vyyavlyaemyhv kasno poslije nefrektomiju. Nakon radikalne stopu preživljavanja operatsii5 godine ove male grupe pacijenata mozhetdostigat 23% (31).

Sve ovo ukazuje na to da je problem liječenju bolesnika s ovom bolešću rasprostranennoyformoy zauzima izuzetno važno mjesto.

Nažalost, rezultati liječenja šire raka pochkiostayutsya nezadovoljavajući. Razne himioterapevticheskiepreparaty, kombinacija kemoterapije, kao i hormonski agenti sochetanietsitotoksicheskih i - neefikasan.

Yagoda et al. (32) sažeti rezultate 83 kliničkih ispitivanja izvodi u dvije faze u različitim bolnicama vpromezhutke 1983-1993. Sve u svemu, više od 30 tsitostaticheskihpreparatov u monoterapiji i u kombinacijama, bio testirovanou 4093 bolesnika s metastatskim karcinomom bubrega. Podaci iz ovog analizapo određene grupe lekova prikazani su u tablici? 2. Rezultatylecheniya su bili više nego skromni. Ukupne alkiliruyuschihagentov efikasnost, antracikline, antifolates i purinskih derivata neprevyshaet 4%.

Sto? 2.
Rezultati hemoterapije disseminirovannymrakom bubrega (A. Yagoda, et al, seminari u onkologiji, 22 :. 42-60,1995)

hemoterapijskih droge		broj pacijenata	Prosječna učinkovitost
biljnih droga	vinblastin	250	6,4%
	Etoposide, Teniposide	95	4%
	Vindesine	60	0%
	Navelbin	38	1%
	Taxol, Taxotere	51	4%
Antracikline i anthracenediones	Adriamicina, epirubicin, bisantron, mitoxantron	808	2,9%
alkilirajućim agenti	Ifosfamide, ciklofosfamid, melfalan, nitrosourea derivati	584	2,6%
pirimidina	5-fluorouracil, ftordioksiuridin, gemcitabin, Azacitidine	760	12%

Također nije donio željeni efekat pokušava protivoopuholevoyaktivnosti modulacija vinblastin - učestalost potpune i djelomične remisije kolebalasot 0% do 16%, a prosječno 6,4%. Rezultati primjene pirimidinovyhproizvodnyh ocjenjuje autor na 760 pacijenata i djelotvornost svojih dostiglav prosjeka od 12%.

Smatra se da je tumor otpornost na citostatike u pervuyuochered, zbog višestrukih aktivnost gena lekarstvennoyustoychivosti (MDR), i visoki izraz P-glikoproteina 170 napoverhnosti parenhim bubrega stanične membrane odgovara zavyvedenie citostatika i njihovih aktivnih metabolita izkletki (33). Trenutno, traže načine da se poveća effektivnostihimioterapii sprovedeno na dva načina: 1) razvoj novyhtsitotoksicheskih lijekova s niskim afinitetom za P-glikoproteinui odgovarajuće visokog kapaciteta akkumilirovatsya intratumorska kletok- 2) korištenje citotoksičnih lijekova u blokatori vanćelijskom transport himioterapevticheskihagentov kombinatsiis zbog kompetitivnog vezivanja od glikoproteina. Nastoyaschemetape o rezultatima upotrebe takvih kombinacija ogranichivayutsyalish ovih studija, odvija pod Faza 1.

Treba napomenuti da su u nekim studijama su već opisani edinichnyeeffekty iz kombinacije vinblastin i ciklosporin analogni D (PSC833), inhibira aktivnost P-170 proteina u bolesnika metastaticheskimrakom bubrega (34). U drugoj studiji, Punt et al. Disk podaci se primjenjuju u kombinaciji sa doksorubicinom derivat triazinaminopiperidina (S9788) u 38 bolesnika s metastatskim karcinomom bubrega i tolstoykishki raka u fazi 1 kliničkoj studiji (35). Autori otmetiliznachitelnoe porast učestalosti hematoloških i kardiotoksicheskihoslozhneny u pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju. Konechnozhe samo veće studije će prodemonstrirovattselesoobraznost ovaj hemoterapijskim pristup.

Drugo moguće objašnjenje za stabilnost ove vrste kemoterapije su oni opuholik kinetičke karakteristike rasta, kao slaba proliferativnu aktivnost i relativno velike vremyaudvoeniya. Imajući to na umu, neki istraživači pytalispreodolet chemoresistance RCC za schetpodderzhaniya konstantna koncentracija citotoksičnih lijekova koje dlitelnyhvnutrivennyh infuzija droge i korištenje cirkadijske Ritman administracija.

Studija Hrushesky et al. (36) pacijenti su primali 0,15 mg / kg / sutkiftordioksiuridina (FUDR) u obliku stalne infuzije za od 14 dana. Osim toga, veliki dio (68%) dnevnog doze u promezhutkeot 15 do 21 sati. Kompletan i parcijalne remisije zaregistrirovanyu 13 (23%) od 56 pacijenata. Za istu efikasnost u standardnom režimu sravneniiso kontinuirano infuzije istu dozu lijeka, toksičnosti, način administracija cirkadijske FUDR je znachitelnonizhe. Međutim, nakon pokušaja da se napravi ova rezultatyne bili su neuspješni. Većina studija FUDRne efikasnost premašio 14% (36-39), a do danas ispolzovaniepirimidinov (5-FU, FUDR) samo ograničene pokušaje usilitstandartnye imunoterapijskih kombinacija.

Svi gore navedeni podaci pokazuju da je opća načela hemoterapije koristi u liječenju tumora na drugim lokacijama, važi za rak bubrega.

Neki nade su povezani sa otkrićem progesteron receptor estrogena u tumorskog tkiva. Pretpostavljalo se da primeneniegormonalnyh droga, posebno anti-estrogena i progestina, će poboljšati rezultate kod pacijenata disseminirovannymrakom bubrege. Međutim, pozitivan terapeutski učinak registriruetsyatolko na 2-5% pacijenata i ne zavisi od nivoa steroidnyhgormonov receptora u primarnim tumorom (28.41).

Shomburg et al. samo jedan u liječenju 62 bolesnika s visokim dozama tamoksifena (100 mg / m2 po danu), rekao je (2%) chastichnoyremissii slučaj (41). U drugim studijama učestalost cilja effektovpri visokim dozama antiestrogene u rasponu od 5% do 12%, u prosjeku 6,9% (32). U principu, većina issledovateleypriznayut ova vrsta terapije je neefikasan rak bubrega.

raka bubrega se smatra imunogeni tumora i immunoterapiyana za gotovo dvije decenije, čvrsto zanimaetveduschie poziciju u liječenju zajedničkih oblika zabolevaniya.Vydelyayut sljedeće imunoterapije pristupa, neke od kotoryhuzhe našao svoje mjesto u kliničkoj praksi: 1) nespetsificheskayaimmunoterapiya pomoću citokina (interferona, interleukina) i drugi modifikatori bioloških reakcija je 2) koristeći usvojitelja kletochnayaimmunoterapiya autolimfotsitov (ALT), limfokinaktivirovannyhki Weller (LAK), tumorinfiltriruyu-ing limfocita (TIL) - 3) spetsificheskayaimmunoterapiya, koji se sastoji vaccinotherapy i terapija monoklonalnymiantitelami- 4) genske terapije.

Do danas, ne-specifična imunoterapija ispolzovanieminterferonov i interleukin-2 je zastupljen u kliničkim otnosheniinaibolee proučavao ovih pristupa, koji u velikoj mjeri po etoyprichine raširena kao metoda lecheniyadisseminirovannogo raka bubrega.

Svi interferona su glikoproteini sa različitim molekulyarnoymassoy, koji se kombinuju u tri klase prema njihovim strukturyi biološka svojstva:

interferona-a su proizvedeni od strane makrofaga i B-limfocita.
interferon-a je proizveden od strane fibroblasta i epitelioidnogotipa ćelija.
interferon-G se sintetiziraju T-limfocita.
Glavni efekti interferona mogu se podijeliti u antivirusno, antimikrobno, antiproliferativni i imunomodulatorni. Prichemantiproliferativny i imunomodulatorni efekte, naravno, glavni su antitumornu aktivnost u ovim tsitokinov.Hotya tačan mehanizam djelovanja još uvijek nije jasno do danas, ključnu ulogu u njegovoj implementaciji igrayutsleduyuschie način:

povećati makrofaga aktivnost (interferon-g), aktivnostiNK i citotoksičnih limfocita (interferon-a i -b), usilenieekspressii GCS klase 1 antigene (interferon-a i -b) i klase 2 (interferon-g) na stanične membrane i limfnog elemenata opuholevyhkletok , regulacija interakcije sa drugim citokina u protsesseformirovaniya antitumorska imunitet.
direktan anti-proliferativna aktivnost protiv tumorskih stanica.
inhibicije angiogeneze.
regulaciju staničnih procesa diferencijacije (interferon-a i-b).
Interleukina - sledeću grupu citokina, koji uključuje više od 15 sorti. U kliničkoj onkologiji praksi naibolsheeznachenie od njih ima interleukin-2 (IL-2). Za više od 10 letetot citokina aktivno proučavao kao antitumorska agentau pacijenata sa uznapredovalim rakom bubrega. Sinteza IL-2 osuschestvlyaetsyaT limfocita, poželjno T helper (CD4 +), nakon aktivatsiiposlednih. Imunomodulatorni efekti IL-2 su svedeni na stimulirovaniyuklonalnoy proliferacije antigen specifičnih T ćelija usileniyutsitotoksicheskoy aktivnost T-limfocita, NK i monotsitov- regulyatsiyaproduktsii interferona-G, proliferaciju i diferencijaciju B-limfocita.

Iskustvo korištenja interferona-a i -g sa oštećenjem rakenebolshoy i performanse su inferiorni interferona-a. Dannyenebolshih nekontrolisano suđenja B- i G-interferonovsvidetelstvuyut da je učestalost terapijske efekte u srednem7% i 4%, respektivno (6,42-44). Po pravilu, interferona etihklassov ne koristi u konvencionalnim imunoterapijskih kombinacijama.

Do danas, to je već akumuliranih dovoljno iskustva primeneniyainterferonov-A2 u monoterapija za liječenje bolesnika pochechnokletochnymrakom. 1983. godine, Quesada et al. (45) prijavio je rezultate pervogoklinicheskogo studija koja ispituje efikasnost leykotsitarnogointerferona-a u dozi od 3 mil. IU / dan u 50 pacijenata disseminirovannymrakom bubrega, parcijalni i potpune remisije je 26% zaregistrirovanyu. Dalje studije su pokazale da je upotreba interferona-AB manjih pojedinačnih doza je manje efikasna, a povećanje ovog citokina razovoydozy više od 10 miliona. IU nije praćeno povysheniemprotivoopuholevoy aktivnost i nije davao nikakve prednosti (46) .Podkozhny ili intramuskularno administracije pojavio IF predpochtitelneyvnutrivennyh infuzije, kao pruža više podderzhanieterapevticheskih koncentracija droga u organizmu bolesnika (47).

Rekombinantni IF-A2 u metastatskog karcinoma bubrega otsenivalsyavo mnogih međunarodnih kliničkih studija rezultatykotoryh prikazani u tabeli? 3. Djelotvornost različitih rezhimovkolebletsya od 5% do 26%, u prosjeku 10%. Menasian etal. (48) je analizirao dugoročnih ishoda pacijenata interferon-alfa2a159 u 3 kliničke studije. Kada 2-etomobschaya IFG efikasnost je 11%, prosječna prodolzhitelnostpolozhitelnogo terapijski učinak - 11,4 mjeseci, a srednja obscheyvyzhivaemosti - 12.2 mjeseci.

Sto? 3.
Efikasnost rekombinantne IFN-a2 bubrega metastaticheskomrake.

autor	Doze (mln. IU)	režim liječenja	broj pacijenata	Kompletan i parcijalne remisije (%)
Einzig et al. (49)	3-36	1 put / dan	62	7 (11%)
Schnall et al. (50)	3-36	1 put / dan	22	1 (5%)
Umeda et al. (51)	6-10	3-5 puta / tjedan	45	8 (18%)
Muss et al. (52)	3-5	3 puta / tjedan	51	5 (10%)
Figlin et al. (53)	3-36	1-5 dana	19	5 (26%)
Otto et al. (54)	1	3 puta / tjedan	42	7 (17%)
Fossa et al. (55)	18	3 puta / tjedan	53	6 (11%)
Negrier et al. (56)	18	3 puta / tjedan	147	11 (7%)
Motzer et al. (11)	3-6-9	1 put / dan	145	9 (6%)

Meta-analiza izvršena Savage et al. 1995. godine, pokazala je 15% prosjeka efikasnost interferona alfa prilechenii 1600 bolesnika (57).

Prema većini istraživača, različitih indikatora effektivnostimonoterapii interferonom alfa u većoj mjeri odražava klinicheskieharakteristiki pacijenata sa početka liječenja. Tako nekotoryhissledovaniyah učestalost objektivni odgovor kod pacijenata sa statusom performanse horoshimiskhodnym i produžena bez bolesti periodomposle nefrektomiju dostigla 30% na prodolzhitelnostiremissy pojedinih pacijenata više od 27 mjeseci (58-59).

Prema tome, upotreba interferona-alfa je omogućilo neskolkouluchshit ishoda liječenja i za postizanje dugoročne remisije u bolesnika s karcinomom bubrega nebolshoygruppy i istovremeno korištenje prodemonstrirovalotselesoobraznost immunoterapevtichekih pristupa prietom bolesti, koje su aktivno proučavali i vnedryatsyav onkološke prakse.

Uvod u kliničku praksu IL-2 jednom dokazuje preimuschestvoimmunoterapii nad drugim područjima u bubrega disseminirovannomrake. Trenutno ne postoji formirana votnoshenii rasporede doziranja i načini primene ovog citokina konsenzusa.

Fyfe et al. (60) 1995 godu generalizovati neposredne i otdalennyerezultaty tretiraju 255 bolesnika s karcinomom bubrega ispolzovaniembolyusnyh intravenske infuzije IL-2. Preliminarni etihissledovany podaci vodi pod Faza 2 u 21 bolnici, doveli su do preporuci IL-2 za praktičnu primjenu u SShAv 1992. godine. Intreleykin-2 je primijenjen na sve pacijente u dozi 600,000-720,000ME / kg kao 15 minuta intravenske infuzije svakih 8 sati vtechenie 5 dana. Slična ciklus se ponavlja na 5-9 dana i intervalmezhdu stopa je iznosila 1,5-2,5 meseci. Punom i djelomičnom remissiibyli iskazani u 12 (5%) i 24 (9%) bolesnika, odnosno, a efekti su uočene i od primarnog tumora, još uvijek pod uticajem unutrašnjih organa. Ukupnu efikasnost ovog rezhimasostavila 14%, medijan trajanja remisije - 20.3 mjeseci, medijana preživljavanja za cijelu grupu - 16.3 mjeseci. Tako medianaprodolzhitelnosti puni efekat nije postignut na vremyakak za parcijalne remisije, cifra je bila 25,3 mesyatsa.Prichem 8 pacijenata sa kompletnom regresijom je sačuvan lechebnyyeffekt od 6+ do 65+ mjeseci. Ovaj način terapije soprovozhdalsyavysokoy toksičnost, od kojih je glavna manifestacija su vyrazhennayalihoradka, hipotenzija, srčane aritmije, zatajenje bubrega, trombocitopenija i leukopenija. Kao rezultat toga, 4% bolesnika je ledto smrti i više od 50% od potrebne aktivnosti dopolnitelnyelechebnye, uključujući i intenzivnu njegu, prema korekcija arterialnogodavleniya. Uzimajući u obzir da je 96% pacijenata koji započinju statuspo ECOG skali bio manji od 2, odnosno, Apsolutna većina patsientovbyli somatski netaknuta i da su grupa otnositelnoblagopriyatnym prognozu, toksičnost infuziyIL režim visokih-2 je vrlo visoka.

Yang et al. (61) sproveo slučajnom studiju u različitim dozama kotoromsravnivalis bolus infuzija tsitokina.V ove prve grupe pacijenata (N = 116) primili visoke doze IL-2 (720,000ME / kg), druga grupa (N = 112) - male doze IL-2 (72.000 iU / kg) na isti način kao u prethodnom istraživanju (Fyfe i dr.). Unatoč činjenici da je cilj efekti su registrovana 22 (19%), au 11 slučajeva (10%), odnosno, za prvi i vtoroygruppy statistički ove brojke se malo razlikuje (p = 0.059) .tak nisu otkrili prednosti visoke doze IL-2 kao po Ocean trajanje remisije i ukupne vyzhivaemosti.Po tog razloga, odlučili smo da nastavimo u ovom setu pacijenata issledovanie.V istovremeno korištenje niske doze IL-2 povezane soznachitelno niže toksičnosti i samim tim i sa boljim odnosu na režim visoke perenosimostyuv.

U pokušajima da se smanji toksičnost pojedinih terapije IL-2 issledovateliispolzovali metodom kontinuirane intravenske infuzije i podkozhnyysposob administracije.

Zlato i dr. (62) daju podatke o rezultatima liječenja od 47 bolnyhdlitelnymi vysokodoznom infuzija rekombinantnog IL-2. Obschayaeffektivnost ovaj režim bio je 13%. U umjerenim toksichnostivse ostaje potreba za dinamičko praćenje patsientamiv uvjetima ICU i 9 (18%) slučajeva trebovalosprovedenie intenzivne terapije. Iako 2 pacijenta sohranyaetsyapolnaya remisiji za više od 3 godine, uz medijan ukupnog preživljavanja od 14 mjeseci sostavilavsego. Naši rezultati su u skladu automobila drugih studija u kojima je učestalost cilja effektovpri ovaj način primjene IL-2 ne prelazi 15% (63-65).

Obrazloženje za primjenu potkožnog put primjene IL-2posluzhili podaci istraživanja svoje farmakokinetički parametri su prikazani produžava poluživot IL-2 do6-10 sati. Ovaj način primjene je racionalnije jer ima znatno niže toksičnosti i mogu bytprimenen pacijentima sa metastatskim bubrega različitim soputstvuyuschimizabolevaniyami koji u velikoj mjeri pojednostavljuje proces liječenja.

Buter et al. (66) studirao je način potkožnog interleukin-2 u metastatskog karcinoma bubrega 47bolnyh da doza poluchalietot droge 18 mil. IU / m2, sa 1-5 dana i 9 mil. IU / m2 s8-12 dana za 6 tjedana. Frekvencija cilj effektovsostavila 19%, trajanje terapijskog efekta - 11 mjeseci, a medijan ukupnog preživljavanja - 12 mjeseci. A u slučaju dostizheniyapolnyh remisije trajanju do 29 i 35+ mjeseci. Avtoryotmetili visoka efikasnost ovog imunoterapijskih režima koji su nastupali kao ambulantno nema ozbiljnih pobochnyhreaktsy.

Analizirajući podatke o devet studija provedenih u različitim onkologicheskihklinikah do 1997. godine, R.Bukowski (67) dobio je sljedeće rezultate: ukupnu efikasnost supkutane primjene IL-2 u 190 pacijenata sostavila18%, prosječno trajanje efekta tretmana raznolik OT9 do 31 mjeseci. Isti autor, sumirajući rezultate studije u kojima je IL-2 se koristi ili kao bolus i infuziju nepreryvnyhvnutrivennyh rekao porediti efikasnost liječenja metastatskog oblika rezhimovv rak pochechenokletochnogo. Dannyesummarnogo analiza prikazani su u tablici? 4.

Sto? 4.
Efikasnost IL-2 monoterapija kod bolesnika sa metastatskim pochechnokletochnymrakom.
(R. Bukowski, Prirodoslovni i terapiju metastatskog RCC-a, Rak 1997- 80: 1198-220).

Na način primjene IL-2	Broj pacijenata	Potpune remisije (%)	Parcijalna remisija (%)	ukupnu efikasnost
bolus	733	38 (5,2%)	83 (11,3%)	16,5%
Kontinuirane infuzije vuntrivennaya	791	21 (2,7%)	86 (10,9%)	13,5%
supkutane primjene	190	6 (3,2%)	29 (15,3%)	18,5%
Ukupno Pacijenti	1714	65 (3,8%)	198 (11,6%)	15,4%

Cilj efekte u bolesnika s karcinomom bubrega označene takzhepri niske doze IL-2. U maloj studiji Tagliaferriet al. (68) snimljen u 1 potpune remisije i parcijalne remissiyuu 3 pacijenta od 12 pacijenata koji su uključeni u studiju, koji provodilasimmunoterapiya IL-2 u dozi od 1 mil. IU potkožno svakih 8 sati sa 1-5i 14-19 dana. Važno je da su pozitivni terapeutski efekti nablyudalisso strani metastaza u plućima, jetri, kostima, i lokalnog recidiva.

Tako je, sa stanovišta antitumorskih aktivnosti suschestvennyhrazlichy između putevi administracije IL-2 se poštuju. Odnakopodkozhny način primjene je više preferira znači bolje podnošljivosti.

U posljednjih nekoliko godina, većina studija izuchaetsyakombinatsiya aktivan interferon-alfa i interleukin-2 u liječenju disseminirovannogopochechnokletochnogo raka. Teorijska pozadina ovog posluzhilidannye pretkliničkih ispitivanja, koji je pokazao sinergizmv antitumorska aktivnost ovih dva citokina, iako tochnyymehanizm nije studirao do kraja.

o ukupnom broju studija analize podataka na osnovu kotoryh225 bolesnika s metastatskim karcinomom bubrega provodilasmonoterapiya IL-2 kao kontinuirane intravenske infuzije i potkožnog administracija 200bolnym IL-2 kombinaciji sa interferonom-alfa, Palmer et al. (64) predložio je da je kombinacija dva tsitokinovne inferiorna u njihove djelotvornosti i dugoročnih rezultata monoterapiiIL-2 i, u isto vrijeme, ne uzrokuje ozbiljne neželjene effektov.V prva grupa imunoterapija ukupnu efikasnost je 15%, sa ukupnim opstanak 9 mjeseci, druga grupa - 13mesyatsev i 20%, odnosno (p>0.05).

Nažalost, velika randomizirana studija kotoryhprovoditsya direktno poređenje kombinacije IL-2 i IFN-alfa sa istim citokina odnokomponentnymirezhimami ne toliko. Preliminarni dannyemnogotsentrovogo prospektivna studija, koja je bila vypolnenovo Francuska u roku od 3 faze, pokazuju predpochtitelnostikombinirovannoy terapija u liječenju metastatskog karcinoma bubrega (56). Prva grupa pacijenata (n = 147) je izveden monoterapiyaIFN-alfa 18 mln.ME 3 puta tjedno 1-17 dana u drugoj grupi (n = 138) - u obliku monoterapije duge kontinuirane infuzije IL-2b doza 18mln.ME / m2 1-5 i 12-15 dana, a treća grupa (n = 140) - slično IL-2 tretmana u kombinaciji s interferonom-alfa 6 mln.ME 3 puta tjedno. Režim jednokomponentna obschuyueffektivnost pokazala gotovo identični, što nije statistički drugačije, a pervoygruppe je za 7,5% u drugoj grupi - 6,5%. Dok pacijenti kakdlya tretirane kombinacijom imunoterapije da pokazatelokazalsya je 18,6%.

Istovremeno, autori su pokušali da se utvrdi da li ispolzovaniyaIL-2 ili IFN kao druge linije terapije kod pacijenata sa progressirovaniembolezni, snimljeni odmah ili nakon nekog vremena poslije okonchaniyalecheniya bilo citokina. Za ovaj pacijent, koji provodilasmonoterapiya IL-2 nakon što je dalje napredovanje naznachaliIFN i obrnuto. Ukupno 4 (3,6%) od 111 pacijenata koji su uključeni Vetot analize označene parcijalna remisija trajanje OT3 do 24 mjeseca. Osim toga, u bolesnika sa znakovima progressirovaniyazabolevaniya direktno na liječenje interferonom nije nablyudalosni jedan cilj terapeutski učinak nakon zamjene ga na-IL 2. Samo jedan pacijent koji je dobio nikakav učinak IL-2, zaregistrirovanachastichnaya remisija nakon upotrebe IFN kao terapiivtoroy linija.

Sve ovo ukazuje na to da je ukupno ponašanje druge linije immunoterapiiIL-2 ili interferon-alfa u bolesnika s metastatskim prakticheskineeffektivno rak bubrega, iako dopušta da se postigne pozitivan effektau pojedinih bolesnika prethodno reaguje na terapiju interferonom-alfa.

Kasnije, isti autori, koristeći potkožno načina primjene oboihtsitokinov na isti način kao u prethodnom istraživanju soobschililish oko 7% od ukupne efikasnosti ove kombinacije u liječenju 67 bolesnika (69). Istraživači smatraju mijenja način primjene IL-2c imunoterapijskih kombinacija kao primarnog prichinyee nisku efikasnost.

U posljednjih nekoliko godina, aktivno razmatra mogućnost jačanja protivoopuholevoyaktivnosti kao citokina i citostatika, posebno 5-fluorouracilom (5-FU), zbog njihove sovmestnogoispolzovaniya u kombinovanom tretmanu zajedničkih raka formpochechnokletochnogo. Iako je prema jednom od najranijih issledovaniyne nije bilo klinički efekt dobavlenii5-FU za interferon-alfa 2A (70), Atzpodien et al. (71) izuchilikombinatsiyu IL-2, IFN i 5-FU u 276 bolesnika s naprednim rakompochki. Svi pacijenti su tretirani na ambulantno prati šemu: IL-2 je supkutano u dozi od 10 mln.ME / m2, od 3 do 5 dana na 1 i 4 tjedna i 5 mil IU / m2 do 1,3, 2 do 5 DNIS. 3 weeks-interferonom u dozi-alpha2A od 6 miliona IU / m2 za 1 denv 1 i 4 tjedna i 2 dana 1,3,5 - .. 3 tjedna, nakon čega 9 mil IU / dan 1,3,5 M2V 5 -8 tjedna-bolus infuzija 5-fluorouracila 1000 mg / dan sa 1 M2V 5-8 tjedana. Ukupnu efikasnost ovog režima predstavlyaetsyavysokoy - 33%. Važno je da dugoročne rezultate terapiitakzhe su neuobičajeno visoke. Tako petogodišnji vyzhivaemostdlya grupi sa relativno dobrom prognozom (n = 53) sostavila40% za grupu sa blagim (n = 132) i lošu prognozu (n = 61) - 11% i 0%, respektivno. Trajanje kompletne i chastichnyhremissy 5% pacijenata imalo više od 5 godina. Allen i dr. (72) ispolzuyaanalogichnuyu imunoterapijskih dijagram zamijenjen sposobvvedeniya bolus 5-fluorouracil na produženom režimu stajanja infuziy200 mg / m2 / dan na 5-9 tjedana. U full screen kombinirovannayaimmunohimioterapiya je izvršena u 42 od 55 pacijenata, uglavnom predstavljeni kotoryi nepovoljnim prognostičkim Groupon vezi sa visokim stepenom širenja (85% svih pacijenata) i kratki (manje od 2 godine) period bez bolesti (75%). Chastotaobektivnyh efekti iznosio je 38%. Rezultati ovih issledovaniypredstavleny u sto? 5.

Sto? 5.
Efikasnost u kombinaciji imunohemioterapije otdalennyerezultaty i liječenje bolesnika s metastatskim karcinomom bubrega.

autor	broj pacijenata	Učestalost potpune remisije	Učestalost parcijalne remisije	Ukupne efikasnosti (%)	Medijan preživljavanja emosti	opstanak emost 5-godina (%)
Atzpodien et al. (71)	246	26 (11%)	54 (22%)	80 (33%)	21 mjeseci.	14
Allen i dr. (72)	42	3 (8%)	13 (30%)	16 (38%)	11 mjeseci.	Lena nije instaliran

. Ostali mali randomiziranih studija u kojima primenyalaskombinatsiya IL-2 + IFN + 5-FU u različitim režimima koji se razlikuju u odnosu na prethodno rezhimapredstavlennogo Atzpodien et al, rezultati su bili namnogoskromnee - objektivna stopa odgovora u rasponu od 8% do 10% (73-74) . U osnovi remisija zabilježene u bolesnika sa nebolshoyopuholevoy težine i ograničenog broja metastaza. Možda chtopreobladanie ove grupe pacijenata objašnjava vysokuyuaktivnost ovu kombinaciju u Atzpodien et al studija. (71).

Trenutno posebnog značaja pitanje sovershenstvovaniyaimmunoterapevticheskih kombinacijama pomoću novih lekarstvennyhsredstv u stanju da modulira učinak antitumorska tsitokinov.Dannye pretkliničkim studije su pokazale moguće effektivnost13-cis retinoične kiseline (izotretinoin, Roaccutane) koji yavlyaetsyastereoizomerom prirodni metabolit vitamina A grupa (trans-retinoevoykisloty) u liječenju solidnih tumora.

Pod fiziološkim uvjetima, retinoidi igraju ključnu ulogu u embriogeneze, regulišu normalan diferencijaciju ćelija u embrion formirovaniyaorganov. Antitumorska učinak retinoidi realizuetsyapredpolozhitelno sljedećim mehanizmima njihovog djelovanja na transformirovannyekletki: 1) direktne stimulacije diferencijacije, 2) antiproliferativnoedeystvie, 3) indukcija apoptoze. Istraživači su primijetili da je 13-cis-retinoične kiseline povećava in vitro antiproliferativnoedeystvie interferona samo one stanične linije koja ih chuvstvitelnyek. Drugo moguće objašnjenje za sinergiju djelovanja yavlyaetsyapodavlenie receptora izražavanja interleukin-6, rast yavlyayuschegosyafaktorom za brojne staničnim linijama in vitro.

Kombinacija interferona i Roaccutane sama već dokazao liječenja tumora kao što su rak kože i raka vrata maternice (75). Pokazala aktivan trans-retinoične kiseline u ostrompromielotsitarnom leukemije (76). Određene nade uc uvođenje derivati kombinirovannuyuimmunoterapiyu retinolska kiseline u raka bubrega.

Motzer et al. (77) prvi put iskazani visoke ukupno effektivnostikombinatsii interferon-alfa i 13-cis-retinoične kiseline u disseminirovannomrake bubrega. Kompletna regresija je kod 3 (7%) i chastichnye- u 10 (23%) od 43 pacijenata koji su bili podvrgnuti immunoterapiyaIFN alfa-9 mil. IU / m2 po danu u kombinaciji sa Roaccutane mgkgv 1 dan. Medijan trajanja terapijskih efekata sootvetstvovala22 mjeseci. Ove zaista impresivno početni rezultatypriveli na potrebu za Istočnu saradnju OnkologicheskoyGruppoy (ECOG) Faza 3 komparativne randomizirane studije koje nisu otkrili prednosti kombinacije terapija IFN-alfa + 13-cis-retinoevayakislota na interferon Monoterapija protiv prodolzhitelnostilechebnyh efekata i ukupnog preživljavanja u 284 pacijenata , nesmotryana da u prvoj grupi (n = 139) učestalost cilja effektovsostavlyala 11% u odnosu na 6% u drugoj grupi (n = 145) s medijanom ukupno preživljavanje za sve pacijente u 15 mjeseci. Skreće se pažnja na sebyavnimanie i neočekivano niske monoterapija efikasnost interferonomv ovoj studiji (11).

U drugom randomizovane suđenje rezultatykotorogo je prijavljeno 1999 Atzpodien et al. (78), i dugoročnim rezultatima sravnivaliseffektivnost sa ispolzovaniemtreh imunoterapijskih režima liječenja u 225 bolesnika metastaticheskimrakom bubrega. Prva grupa pacijenata primili kombinaciju alfa-interferon vinblastin, u drugoj - u trojni kombinacija IL-2 + IFN-alfa + 5-FU u trećoj grupi - slično tri-mode dobavleniem13-cis-retinoična kiselina. Ukupno preživljavanje za sve bolnyhsostavila 34 mjeseca. Najveći broj odgovora (31%) i visoke dostovernobolee opstanak (srednja još nije postignut) registrirana u trećoj grupi. Ovi podaci avtorampredpolagat da je 13-cis-retinoična kiselina sposobstvovalausileniyu antitumorska aktivnost immunterapevticheskoy kombinatsii.Vozmozhno da su rezultati komparativne randomizirane studije okviru 3 faze tekuće EORTC veduschihevropeyskih u centrima za rak, će donijeti dodatne yasnostv pitanje da li će se uključiti 13-cis retinolska kiselina imunoterapijskih režima.

Tako je u taktici tretmana distribuirati pochechnokletochnogoraka još uvijek postoje neriješena pitanja. Ponekad skladyvaetsyavpechatlenie da je nakon studija ne mogu podtverditrezultaty ranije u odnosu na prednost od jednog ili inoyskhemy imunoterapija.

Ovi mali prospektivna, randomizirana studija, koja je provedena u 7 Švedskoj, još jednom govoryatnam centara da, iako ne postoji konsenzus, a ne samo u vyboraoptimalnoy imunoterapijskih kombinacijama, ali i vidalekarstvennogo tretman za ove bolesti (79). Glavni tselyuissledovaniya je analiza preživljavanja od 128 pacijenata koji bylirandomizirovany u dvije skupine ovisno o vrsti provodimoyterapii. U prvoj grupi (n = 65) pacijenti su primili kombinirovannuyuterapiyu uključiti IL-2, leukocita IFN-alfa i tamoksifena.Vo Druga grupa (n = 63) izvršena je samo hormon tamoksifenom40 mg / dan do progresije bolesti. Frekvencija ukupno remissiyv Prva grupa bila je veća od 8%, dok je u vtoroygruppe samo 3%. Uprkos tome, stopa preživljavanja između grupa, izračunava se kao od početka liječenja i momentapostanovki primarnom dijagnozom ili proces širenja pervyhpriznakov put otkrivanja nije značajno razlikuju. U etoysvyazi autori dovode u pitanje prikladnost ispolzovaniyaimmunoterapii kao standardna metoda liječenja metastatskog bubrega vsehbolnyh raka. Toksičnost terapije ekonomicheskayaobosnovannost i prije svega nedostatak jasnih parametara koji bi pomogli da se izabrati optimalni režim droge lecheniyadlya određenog pacijenta, igraju ključnu ulogu u argument issledovateleyna ovu temu. Takođe, u ovoj studiji daje podatke otnositelnoekonomicheskih troškove lečenja: trošak za kazhdogobolnogo kombinaciji imunoterapija je - 27000USD, dok je za hormonski tretman - samo 360 USD.

Oliver R. (5) ukazuje na to da jedan od mogućih razloga za visoku učinkovitost takoysravnitelno imunoterapija issledovaniyahAtzpodien et al. (71.78) je više disseminirovannyhform rano otkrivanje raka bubrega u Njemačkoj, gdje je u većini slučajeva, bolnyhotdalennye metastaze su otkriveni u ograničenom broju i imeyutnebolshoy zvuka. Iako su mnogi u Engleskoj "porodica"doktori morati pričekati više od 1 mjesec od svoje patsientamtakoy dijagnostičkih postupaka, kao što su ultrazvuk issledovanie.Etot istog autora, analizirajući rezultate nedavnih kliničkih studija, omogućava održavanje EORTC randomiziranih, placebo-kontrolisana studija za procjenu efikasnosti trehkomponentnogoimmunoterapevticheskogo režima, koji je predložen Atzpodienet al. (71) i u ovoj fazi pokazala najveći aktivnostpri RCC-a.

Na osnovu navedenog može se zaključiti neobhodimostidopolnitelnogo proučiti klinički tok i prognozu biologicheskihfaktorov u metastatskog karcinoma bubrega s ciljem sovershenstvovaniyametodov lečenja ove bolesti. Možda chtointensivno razvijen u posljednjih nekoliko godina, više spetsificheskieimmunoterapevticheskie pristupe, uključujući vaccinotherapy i gennuyuterapiyu, će zauzeti dostojno mjesto u liječenju bubrežnih raka.V literature već objavljeni preliminarni rezultati klinicheskogoprimeneniya tumora vakcine kod bolesnika s karcinomom bubrega.

Studija Repmann et al. (80) adjuvantne vaktsinoterapiyaautologichnymi ozračene ćelija tumora provodilas116 bolesnika nakon hirurgiju. Vyzhivaemostbolnyh u ovoj grupi bio je značajno veći (p = 0,0007) u odnosu na istorijski kontrolnu grupu od 106 pacijenata koji nisu dobili adjuvantna terapija sljedeće specifične tumora udaleniyapervichnoy pod istim kliniku sa ispolzovaniemanalogichnyh hirurški pristupi. Kada se analizira prodolzhitelnostizhizni ovisno o bolesti pozornici dva ljeta vyzhivaemostbolnyh II i III Robson fazi klasifikacije je 96% i 81% u prvoj grupi, dok je u kontrolnoj grupi odgovaraju etipokazateli 71% i 53%. Toksičnost vaktsinoterapiibyla minimum.

Pretkliničkim studije su pokazale izvodljivosti usileniyaspetsificheskogo antitumorska imunitet nakon cijepljenja autologichnymiopuholevymi ćelije koje stekao sposobnost vyrabatyvatrazlichnye citokini administracijom ex vivo gena u ovim kletoksootvetstvuyuschih gena. Posebno je istaknuto da geneticheskimodifitsirovannye vakcina proizvodnju makrofagalnyykoloniestimuliruyuschy granulocitnim faktor (GM-CSF), izaziva formirovanieimmunnogo slaboimmunnogennyh odgovor protiv tumora modela. Pretpostavlja se da je ova citokina aktivira i djeluje lokalno antigenprezentiruyuschiekletki (APC) umjesto vakcine, što predstavlja specifični tumorski antigeni T-limfocita (CD4 + -CD8 +) i stimulirati sistemski protivoopuholey odgovor. Odnovremennos ovaj prilično komplicirano tehnički prići otrabatyvaetsyametodika direktan intratumorska uvođenje gena in vivo, kodiruyuschihsintez određene citokine (IL-2- GM-CSF) ili stimulyatornyhmolekul (HLA-B7). Ove faze studije su dokazale tip chtoetot genske terapije je sigurno i effektivnostpri raka bubrega će se ocjenjivati u kasnijim studijama (81).

Simons i dr. (82) u fazi sam proučavao režima toksičnost i razlichnyedozovye na osnovu genetskog vakcinacije modifitsirovannyhirradiirovannyh tumorskih stanica u bolesnika s metastatskim pochechnokletochnymrakom. Studija je obuhvatila 16 pacijenata koji su na pervometape palijativnu nefrektomiju je izvršena kako bi se dobila dostatochnogokolichestva tumorske ćelije za pripremu autolognih tumorskih ćelija vaktsin.U 7 pacijenti su transfektovane gen GM-CSFex vivo pomoću retrovirusa vektora MFG i 9 pacijenata koristi dlyavaktsinatsii untransfected tumorske stanice .to procijeniti imunološkog statusa dalje određuje pokazatelireaktsii odgođen tip preosjetljivosti. Tokom vaktsinatsiinaibolee teške reakcije preosjetljivosti nablyudalasu 1 iz prve grupe pacijenata. U budućnosti, upravo na ovom bolnogobyla je fiksna parcijalne regresije više metastazovv pluća. Važno je da vakcina terapija ima dobre perenosimostyui nije izazvao nikakve ozbiljne sporedne efekte.

Trenutno se razmatra mogućnost korištenja dendritnyhkletok (DC) vakcina terapija u bolesnika s karcinomom bubrega. DCyavlyayutsya "profesionalac" antigenprezentiruyuschimikletkami da su tumor antigena u kontekstes molekula MHC I klase citotoksičnih limfocita (CTL) i aktivirutposlednie zbog prisustva na njegovoj površini kostimulyatornyhmolekul porodice B-7 (CD80, CD86). U ovoj fazi, ovo podhodpredstavlyaetsya obećava i praktičan jer DC može vydelyatiz periferne krvi mononuklearnih ćelija i generirati dostatochnomkolichestve u prisustvu GM-CSF i IL-4. S obzirom na nedostatak identifitsirovannyhspetsificheskih tumor antigene u RCC-a, DC može biti transfektovane mRNA ili obrađene lizat opuholevyhkletok (83). Iako je ovaj model vakcine samo studirao vramkah Faza I kliničkih studija do danas uzheest izvještaje totalnih i parcijalnih remisija u drugom immunogennoyopuholi - metastatskog melanoma (84).

Dakle, postepeno otvara nove perspektive u klinicheskoyonkologii. Nadamo se da su neki od opisanih vyshepodhodov u metastatskog karcinoma bubrega će biti više uspeshnymiv u odnosu na one koji su već dostupni u arsenalu onkologa prakticheskihvrachey sada.

REFERENCE:

1. Everson TC, Cole WH. Spontana regresija od raka. Philadelphia, Saunders, 1966.

2. Oliver RTD: Neobjašnjivi spontana regresija i njene relevanceto kliničke ponašanje karcinoma bubrega i njegove responseto interferona, sažetak 383. Proc Am Soc Clin Oncol 6:98, 1987.

3. Fairlamb DJ. Spontana regresija metastaza renalcell karcinoma. Rak 1981- 47: 2102-2106.

4. Maldazys JD, deKernion JB. Prognostički faktor u metastaticrenal karcinoma. J Urol 1986-136: 376-9.

5. Oliver RTD: Da li citokina odgovor u bubrega theproduct ćelija raka placebo efekat terapije ili istina bioterapija? Whattrials su sada potrebni? British Journal of Cancer 1998- 77 (8), 1318-1320.

6. Fradet Y, Davis ja, Prijatelji P, Saad F et al. Placebo associatedremissions u multicentral randomizovanoj dvostruko slijepa proba ofinterferon gama 1b za liječenje metastatskog bubrega cellcarcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 1187 1997. godine.

7. Elson PJ, Witte RS, Trump DL. Prognostički faktori za survivalin bolesnika s recidivom ili metastatskim bubrežnih ćelija carcinoma.Cancer istraživanja 1988- 48: 7310-7313.

8. Palmer P, Vinke J, Philip T. et al. Prognostički faktori forsurvival kod pacijenata sa uznapredovalim karcinoma bubrega treatedwith rekombinantne interleukin-2. Annals of Oncology 1992- 3: 475-480.

9. Palmer P, Vinke J, Evers P et al. Kontinuirana infuzija recombinantinterleukin-2 sa ili bez autologne lymphokine activatedkiller ćelija za liječenje napredne bubrežnih ćelija carcinoma.European Journal of Cancer 1992- 28: 1038-1044.

10. Motzer RJ, Masumdar M, Bačić J et al. Opstanak i prognosticstratification od 670 pacijenata sa uznapredovalim bubrežnih ćelija carcinoma.J Clin onkologiju, Vol 17, 8: 2530-2540, 1999. godine.

11. Motzer RJ, Murphy BA, Masumdar M, et al: Nasumične Faza3 suđenju interferon alfa - 2a u odnosu na IFN plus 13-cis-retinoicacid (RAK) u pacijenata sa uznapredovalim karcinoma bubrega (RCC) .Proc Am Soc Clin Oncol. 18: 330a, 1999. godine.

12. Tartour, E., Blay, J. Y., Dorval, T., et al. Prediktori ofclinical odgovor na interleukin-2 imunoterapija sa sjedištem u melanomapatients: francuski multiinstitutional studija. J. Clin. Oncol, 14 :. 1697 1996.

13. Lissoni, P., Barni, S., Ardizzoia, A., et al. Correlationbetween predtretman serumske serumu neopterin i responseto IL-2 imunoterapija u bolesnika od raka. J. Biol. Reg. HomeostasisAgents, 9: 21, 1995. godine.

14. Ketlinsky SA, Simbirtsev AS, AA Vorobyov Endogennyeimmunomodulyatory: 78-80, 1992. godine.

15. Takenawa, J., Kaneko, Y., Fukumoto, M., Fukatsu, A., et al.Enhanced izraz interleukina-6 u osnovnim ljudskim bubrega cellcarcinomas. J. Nat. Rak Inst, 83 :. 1668 1991. godine.

16. Koo, A. S., Armstrong, C., Bochner, B., Shimabukuro, T., et al. Interleukin-6 i bubrega ćelija raka: proizvodnja, regulationand efekte rasta. Rak Immunol. Immunother, 35 :. 97, 1992. godine.

17. Blay, J.Y., Negrier, S., Combaret, V., Attali, S. et al.:Serum nivo interleukina 6 kao faktor prognozu u metastaticrenal karcinoma. Cancer Research 52: 3317, 1992. godine.

18. Walther M, Johnson B, Culley D, Shah R, Weber J, Venzon D, Yang JC, Linehana WM i Rosenberg SA. Serum interleukin-6 levelsin metastatskog karcinoma bubrega prije tretmana sa interleukin-2correlates sa paraneoplastičnim sindromima, ali ne i pacijente survival.Journal za urologiju, 159: 718-722, 1998.

19. Hernberg M., Muhonen T., Pyrhonen S. Može li CD4 + / CD8 + ratiopredict ishod interferona-a terapija za karcinoma bubrega Annals of Oncology 8: 71-77, 1997. godine.

20. Franzke A, Probst M, Buer J, et al. Interleukin-2 i interferona-alphainduced autoimunosti je povezan sa dugoročni opstanak bolničkih pacijenata s metastatskim karcinomom bubrega. Proc Am Soc ClinOncol 16 1540 1997. godine.

21. Bain C, Merrouche Y, Puisieux I, Negrier S, et al. Correlationbetween klinički odgovor na interleukin 2 AHD pacijenata HLA phenotypesin sa metastatskim karcinomom bubrega. Britanski Journalof Rak 75: 283-286, 1997. godine.

22. Marincola FM, Shamamian P, Rivoltini L, Salgaller M, et al.HLA udruženja u odgovoru antitumorska protiv malignih melanoma.J imunoterapija 18: 242-252, 1995. godine.

23. Bain C, Merouche Y, Puisieux I, Duc A, et al. B7.1 gen transductionof ljudskih bubrega staničnim linijama karcinoma vraća proliferativeresponse i citotoksičnih funkcija alogene T ćelija. Int J Cancer67: 769-776, 1996.

24. Finke JH, Fea AH, Stanley J, et al. Gubitak T-ćelija receptorchain i P56 u T-ćelija infiltriraju ljudskih bubrežnih ćelija carcinoma.Cancer Research 53: 5613-5616, 1993. godine.

25. Boring CC, Squires TS, Tong T, statistika Montgomery S. Rak: 1994. CA Rak J Clin. 1994-1944: 7-26.

26. Motzer RJ, Bander NH, Nanus DM. Karcinoma bubrega reviewarticle. N Engl J Med 1996-1912: 865-75.

27. Linehan WM, Shipley W, Parcinson D, et al. Rak kidneyand uretera. U De Vita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, ur. Rak: Principlesand praksa za onkologiju. 4. izdanje. Philadelphia: JB Lippincott, 1023-1051, 1993. godine.

28. Linehan WM, Shipley W, Parcinson D. Rak na kidneyand uretera. Rak: principi i praksa onkologije. Philadelphia: J. B. Lippincott Co, 1993: 1023-1051.

29. Maldazys JD, de Kernion JB. Prognostički faktori u metastaticrenal karcinoma. J Urology 136: 376-379, 1986.

30. de Kernion JB, Ramming KP, Smith RB. Prirodni historyof metastatski karcinoma bubrega: kompjuter analize. J Urol120: 148-152, 1978.

31. Dea MJ, Zincke H, Utz DC, Bernatz PE. Tretman RCCwith samicu metastaza. J Urology 120: 540-542, 1978.

32. Yagoda A. Faza 11 citostatika suđenja u RCC: 1983-1988.Prog Clin Biol Res 1990-350: 227-41.

33. Kakehi, Y., Kanamuru, H., Yoshida, O., Ohkubo, H., et al.Measurement od više lijekova otpornosti RNK u urogenitalcancers- povišenim izražavanja u karcinoma bubrega je associatedwith unutrašnja otpornost na lijek. J Urology 139: 862-865, 1988.

34. Limun S, Meadows B, Fojo A, Goldspiel B, et al. Faza Istudy od infuziona vinblastin sa p-glikoproteina antogonistPSC 833 pacijenata s rakom metastatskim. Proc Am Soc Clin Oncol14: 479, 1995. godine.

35. Punt CJ, Voest EE, Tueni E, et al. Faza IB studija doxorubicinin kombinaciji sa otporom više lijekova agent S9788 u advancedcolorectal i bubrega ćelija raka. Br J Cancer 76 (10): 1376-1381,1997.

36. Hrushesky WJM, von Roemeling R, Lanning RM, Rabatin JT. Cirkadijski-shapedinfusions floksuridina za progresivne metastaic RCC-a. J ClinOncology 8: 1504-1513, 1990.

37. Dexeus FH, Logothetis CJ, Sella A, Amato R, et al. Circadianinfusion floksuridina u bolesnika s metastatskim bubrega cellcarcinoma. J Urology 146: 709-713, 1991.

38. Sampaio C, Olencki T, Murthy G, Budd GT, et al. Faza IItrial cirkadijske infuzije antimetabolit floxuridinein bolesnika s metastatskim RCC-a. J Inf Hemioterapija 4: 100-103,1994.

39. Damascelli B, Marchiano A, Spreafico C, et al. Circadiancontinuous hemoterapija od karcinoma bubrega sa implantableprogpammable infuziju pumpe. Rak 66: 237-241, 1990.

40. Conroy T, Geoffrois L, Guillemin F, et al. Pojednostavljeni chronomodulatedcontinuous infuzija Floxuridine kod pacijenata sa metastaticrenal ćelija raka. Rak 72: 2190-2197, 1993. godine.

41. Shomburg A, Kirchner H, Fenner M, et al. Nedostatak therapeuticefficacy tamoksifena unaprijed

Udio u društvenim mrežama:

Povezani