Hematologije-temeljna pitanja regulacije rasta tumora uz posredovanje receptor kompleks IL-6

Odsustvo citokina specifičnih membrane receptora (npr, IL-6 receptora) nije prepreka za aktiviranje molekula procese rasta gp130kletochnyh (razmnožavanje), diferencijacija belkovogosinteza ili anti-apoptoza: u ovom slučaju uključena tsirkuliruyuschimiv krvi gp130 kompleksa sa topivih oblika citokina receptora. Bolestan, u posljednjih nekoliko godina, pokazala je mogućnost direktnog iskusstvennoyaktivatsii gp130 molekula čak i bez učešća citokina.

Na kraju, uz uvođenje mikroimmunotsitofluorimetricheskih metodovpri koristeći određene monoklonskih antitijela poyavilasvozmozhnost procijeniti funkcionalno stanje kompleksa receptora: aktivni ili ne aktiviraju. Način na 6-6 citokina semeystvaIL uskoro molekula sonda, ne igra ulogu u ovom kontekstepervostepennoy.

Interleukin-6 receptor (IL-6R) sastoji se od dva polipeptidnyhtsepey: a spoj - je sama po sebi IL-6 receptora (drugo ime gp80, CD126) - B-kolo - ukupno transdutsernaya molekula (gp130, CD130) za 6 različitih citokina [ 8] IL-6, leykemicheskogoingibitornogo faktor (LIF), oncostatin M (OM), cardiotrophin-1 (CT-1), cilijarnog neurotrophic faktor (CNTF) i interleukin-11 (IL-11). Citokini prijenos signala u ćeliju oposredovannocherez molekula gp130, pod nazivom citokini IL-6 porodica citokini gp130-iliprosto [9].

OM i LIF receptori nazivaju GP190 i gp180, imaju vysokuyustepen homologije s gp130 i pod uticajem određenih liganada (LIF, OM, CT-1) ili kompleks CNTF sa odgovarajućim retseptoromobrazuyut sa gp130 hetero- strukture. Interakcija IL-6i IL-11 sa specifičnim receptorima dovodi do naknadne svyazyvaniyuobrazovavshihsya kompleksa sa gp130 i njegove homodimerization.

Slijed interakcija u prenošenju IL-6 vnutrkletki signal je: vezivanje IL-6 do lanca IL-6R- prisoedineniekompleksa IL-6 / IL-6R za gp130- kovalentne homodimerization gp130-kaskadu fosforilacije događaja intracytoplasmic uchastiemJAK1, JAK2, TYK2, STAT1 , STAT3.

Regulatorna uloga gp130 u tumora je nedovoljno studirao. Isklyucheniemyavlyayutsya neki hematopoeze tumora, a posebno, mnozhestvennayamieloma na koji konačno dokazano da je aktiviranje gp130pod utjecaj IL-6 promovira širenje malignih ćelija ometa apoptoze u tim procesima [5,7,10]. IL-6 - je moschnyyrostovoy i razlikovanja faktor B ćelija [14]. To igraettsentralnuyu ulogu u rastu tumorskih stanica u multipli mijelom [7], a također u razvoju Castleman bolesti [18]. IL-6 sinteziruetsyaopuholevym okruženju sa velikim limfoma, AIDS assotsiirovannyhso [3], a njegova inhibicija može pružiti protivoopuholevoedeystvie [4]. Gp80 je izražena u značajan udio bolnyhV-CLL i nekih pacijenata sa B-limfoma, low-grade [11].

Našli smo po prvi put strukturu promjene epitopic IL-6R (gp80 / gp130) pod djelovanjem određenog ligand IL-6 [2,17] .U pojednostavljenom obliku epitop mozhetbyt receptor kompleks struktura je kako slijedi. Na gp80 molekula je trigruppy epitope [12] u aktivnom mjestu vezivanja IL-6 (blokiruyutsyamonoklonalnymi antitijela / MCA / M164 i M195), u području interakcije između gp130 (mAb M182) nije povezano sa radom gp80 (M91) molekula je mnogo gp130 polimorfne antigenically se sastoji od 10 epitop grupe koje imaju slovo oznake na OTA J [13]. Neki epitope ne utiče na gp130-tsitokinovvoobsche (grupa G i H) ili funkciju IL-6 (epitop C). Vzaimodeystvies gp80 povezani sa epitope B i dimerizacije - A. Podvliyaniem epitope IL-6 je promjena epitop gp130.Na strukture zasnovan na kombinaciji epitope na raspolaganju za ICA vydelit2 gp130 može formirati na stanične membrane: molekula u neaktivnom stanju (sve epitope su dostupne za ICA - a + B + C +) molekula aktivirovannomsostoyanii (nizak ili nikakav izraz funkcionalne epitopov- a-B-C +).

Kada je proučavao izraz gp130 / 80 u maligne ćelije hematoloških maligniteta 118bolnyh otkrili smo da IL-6 receptora naiboleeharakteren za periferne B-cell limfoma. Aktivirovannayaforma gp130 je bilo karakteristično mantiynokletochnyh krupnokletochnyhV limfoma i limfoma.

Približno polovina pregledanih pacijenata sa leykozamii malignih limfoma ćelija B-linearne izrazio gp80 / gp130retseptor. U 47% slučajeva otkrivenih gp80 i 54% slučajeva - gp130.Naibolee često? i? IL-6 receptora lanaca bili ekspressirovanyodnovremenno. U B-kompleksa linearno tumora gp130 / gp80ne uočena sa pro-B sve, pre-i pre-B sve. Većina chastotaekspressii gp130 označene u limfomi folikularnog plašt ćelija (80%), kada je velika B-limfoma (75%) i B-CLL (62%).

Detaljna immunophenotypic Istraživanje je provedeno u 76 bolnyhs In-line leukemija i limfomi. Izraz sdostoverno CD5 antigena naći u veću učestalost i gp80 + gp130 + gruppahv u usporedbi s antigen-negativnim grupa.

"uskoro" fenotip gp130, i.e. odsustvo (maskiranje) antigena raspoređeni u rubrikama u dimerizatsiiili kovalentna vezivanja s gp80, postavljen je na 28% pacijenata sa B-epitope HLL.Sovokupnost gp130 i gp80 molekule razlikuju od tipičnih"uskoro" fenotip gp130, javljaju u mielomnyhkletkah pod djelovanjem IL-6. U svim slučajevima označena maskirovkaekspressii A1 epitop (dimerizacije). Međutim, prisustvo B1-epitopaili nedostaje gp80 molekule ne isključuju mogućnost aktivatsiigp130 osim IL-6 porodica citokini gp130.

Većina pacijenata sa B-CLL u prisustvu membrane ekspressiigp80 ​​/ gp130 receptor kompleks epitope sve vizualizirovaliss koristeći ICA. U nekim slučajevima promjena u gp80 / gp130proiskhodilo in vitro epitop struktura pod djelovanjem IL-6. To ukazuje ofunktsionalnoy zreli IL-6R sa B-CLL i opuholevyhlimfoidnyh sposobnost ćelija za interakciju sa IL-6. Značajno otkrivanje bolshayachastota "uskoro" gp130 / 80 otmechenapri perifernih B-cell limfoma. U limfomi folikula kletokmantii limfnih čvorova "aktiviranje" gp130imela mjesto u 75% slučajeva, što je za 2,5 puta češće nego u B-HLL.Vo svim slučajevima velikih B-limfoma gp130 je u aktivirovannomsostoyanii.

Dakle, podaci u našem radu u razumijevanju može okazatsyapoleznymi gp130 posredovane mehanizmi ryadanehodzhkinskih rast B-cell limfoma. Posebno je zanimljiv prvi visoke frekvencije ustanovlennyyfakt izražavanja i aktiviranje ?? - ?? akceptor kompleksaIL-6 u limfomi folikularnog plašt ćelija limfnih uzlov.Klinicheskaya relevantnost studije ovog pitanja obuslovlenatem da Hodgkin limfoma, dijagnosticiran u osnoveprintsipov REAL-klasifikacije [6], odlikuju najgore prognozomsredi B-cell limfoma. 5-godišnje preživljavanje u limfoma izkletok plaštom ne prelazi 30% [15], i adekvatne pristupe lecheniyuna danas ne postoji.

Istraživanje funkcionalne države kompleksaIL-6 receptora u tumora je od velikog praktičnog značaja. U nastoyascheevremya raširena multipli mijelom, nekotoryhV ćelija limfoma i na veliki broj čvrstih tumora sticanja immunoterapevticheskayataktika tretman baziran na blokadi-6 biološku aktivnost. Ova blokada se može vršiti na različitim nivoima: Na nivou IL-6, IL-6 receptora, pretvarač gp130. Prva dva tipaimmunoterapii već naširoko koristi u klinici, treći prohoditpoka samo eksperimentalnu verifikaciju. Izolacija bolesnika kotoryhretseptor IL-6 je u uskoro država će sdelatnovye imunoterapijskih pristupa su više fokusirani i stoga produktivniji.

reference:

1. 1.Tupitsyn NN / proc:. Imunohistohemijska diagnostikaopuholey osoba. (Vodič-morphologists doktora), Ed. PetrovS.V., Kiyasov AP // Publ "izdavačka kuća", Kazan 1998. godine, -C.138 - 153.

2. Autissier P., De Vos J., Liautard J., Tupitsyn N. et al. // International Immunology. 1998. - Vol.10.

3. Emilie D., Peuchmaur M., Maillot M. C. et al., // J. Clin.Invest. -1990.Vol. 86.P.148-159.

4. Emilie D., Coumbaras J., Raphael M. et al. // krvi. -1991.Vol.80.P. 498-504.

5. Ferlin-Bezombes M., Jourdan M., Liautard J. et al. // J. Immunol.-1998.Vol. 161.P. 2692-2699.

6. Harris N. L., Jaffe E. S., Stein H. et al. // krvi. -1994.Vol.84, N5.P.1361-1392.

7. Kawano M., Hirano T., Matsuda T. et al. // Nature. -1988.Vol.332.P. 83-85.

8. Kishimoto T., Akira S., Narasaki S. et al. // krvi. -1995.Vol.86, 4. P. 1243-1254.

9. Klein B. // Curr. Opin. Hematol. -1998.Vol. 5.P. 186-191.

10. Klein B., Zhang S.G., Jourdan M. et al. // krvi. -1989.Vol.73. -P.517-526.

11. Lavabre-Bertrand T., Exbrayat C., Liautard J. et al. //Brit.J. Haematol. -1995. -Vol.91. -P.871-877.

12. Liautard J., Gaillard J.P., Mani J.C. et al. // Eur. CytokineNetwork. -1994. -Vol.5. -P.293-300.

13. Liautard J., Sun R.X., Cotte N. et al. // citokina. -1997.-Vol.9, N4. -P.233-241.

14. Snick V. // Ann. Rev. Immunol. -1990. -Vol.8. -P.253-257.

15. Non-Hodgkin`s limfoma klasifikacije projekta. //Blood.-1997. -Vol.89. -P.3909-3918.

16. Tupitsyn N. N., Frenkel profesionalan umjetnik, Rudinskaya T.D. et al. //Int.J. Rak. -1996. -Vol.68, N2. -P.160-163.

17. Tupitsyn N., Kadagidze Z., Gaillard J.-P. et al. // J. Clin.Lab. Haemat. -1998. -Vol.20. -P.1-8.

18. Yoshizaki K., Matsuda T., Nishimotou N. et al. // krvi. -1989.-Vol.74. -P.1360-1367.