Farmakologije farmakoterapija, zasnovane na dokazima

A. Li Wan Po

University of Nottingham, UK

Evidence-Based farmakoterapiju (doslovno - nadokazatelstvah zasnovan farmakoterapiji) pruža najefikasniji tretman iekonomichnoe na osnovu najboljih dostupnyhdannyh. Takav farmakoterapija je deo medicine zasnovane na dokazima (Evidence-Based Medicine), a uključuje pretraživanje, usporedba, sinteza irasprostranenie pribavljeni dokazi da ihispolzovaniya korist pacijenata [1]. Čak novyhrukovodstvah su često zastarjele informacije, arekomendatsii stručnjaci u udžbenicima i opisatelnyhobzorah nije podržana dokazima [2,3]. Katalizatori se trenutno objavio oko 40.000 biomeditsinskihzhurnalov objavljivanje oko 2 milliona stateyezhegodno [4]. Praktičara i rukovoditelizdravoohraneniya veliku potrebu za kritične otsenkeogromnoy informacije koje su služile kao dlyapoyavleniya bazi koncepta medicine zasnovane na dokazima.

U farmakoterapija dokazatelstvapoluchayut iz različitih izvora, uključujući rezultatyklinicheskih testove, opise slučajeva iklinichesky iskustva. Prema ocjeni švedskog odbora potehnologii u zdravstvu, kachestvodokazatelstv iz ovih izvora varira podostovernosti i smanjuje u sljedećim redoslijedom: 1) randomizovane kontrolisane ispytanie- 2) nerandomizovanih suđenje uz istovremenu kontrolu nad 3) nerandomizovanih suđenje sa istoricheskimkontrolem- 4) kohorte issledovanie- 5) issledovanietipa &ldquo-case-control&rdquo-- 6) perekrestnoeispytanie- 7) nablyudeniy- 8) opisanieotdelnyh slučajeva.

Prije uvođenja suđenja farmakoterapije kontroliruemyhklinicheskih osnovyvalasglavnym način na Preporuka spetsialistov.Lichny iskustvo je važno za formiranje hipoteza, ali od male koristi za kvantitativnu analizu zbog pristrasnosti velika vjerovatnoća procjenama distorzije.

Informacije o farmakoterapija obychnosummiruyutsya opisni mišljenja, uglavnom nedostatkomkotoryh je mogućnost formiranja neadekvatnyhpredstavleny prednosti i mane iliinogo tretmana. Da bi se smanjio podobnyeiskazheniya korištenje znanstvene i sistematski pristup, pod nazivom meta-analiza [5]. Moćni razvojni rad je poluchilv Cochran Udruženje [6]. Meta-analiza uključuje 6 faza sve je popravljeno u protokolu, kao u studiji lyubomnauchnom: određivanje primarna svrha metoda analize za izbor rezultatima evaluacije sistematizirovannyypoisk sintezu informaciono kvantitativna analiza informacija koristeći statističke metode, interpretacija rezultata.

Svrha sistematskih obzoradolzhna biti jasno definirane, na primjer, zaustavlja limaz aciklovir herpes razviti lezije srednje pitanja mogu uključivati ​​sljedeće: da li je mast smanjuje trajanje sohraneniyagerpeticheskoy osip ili rizik od infekcije? Iako je cijeli efikasnost aciklovir gerpeticheskihinfektsiyah bez sumnje, ali pitanja odnoznachnootvetit pojedinačno slozhno.Konechno, meta-analiza može biti isporučena netolko glavni, ali i nekoliko manjih (sekundarni) svrhe.

Određivanje klinicheskogorezultata mjere - jedan od najtežih zadataka priplanirovanii meta-analize. Ono što je, na primer, da shvate podtyazhestyu herpes infekcije u liječenju masti satsiklovirom? Treba procijeniti da u skladu sa objektivnim (područje lezije) ili subjektivnih (svrab, bol) parametri? Kako se usporediti s ukupnu ocjenu? Luchsheli izabrati jednu ukupnu ocjenu? U dermatologiipredpochtenie obično daje mišljenje pacijenta [7], iako neke studije ozbiljnost zudaotsenivalas doktora. Kada se analiziraju rezultati lecheniyahronicheskih važne bolesti prenebrechneposredstvennym efekt i pokušajte procijeniti meneezametnye ali verovatno važnije aspekte liječenja, vchastnosti svoj utjecaj na kvalitetu života pacijenata. Prichemneobhodimo provjeriti informativne način otsenkikachestva život. Ovaj proces je dugotrajan i skup, norezultaty dobijeni neprovjerene metode su vjerojatno da će biti od praktičnog značaja.

U nekim slučajevima, rezultat farmakoterapije dostovernootsenit teško. Na primjer, da otkrije smanjenje incidencije preloma kostiju ubolnyh osteoporoza zahtijeva dugo issledovaniyaprofilakticheskih lekova. U podobnoysituatsii u iskušenju da koriste tzv&ldquo-surogat&rdquo- kriteriji učinka, kao što su metabolizam kosti gustoća tkani.No smatra da je njihova dinamičke pokazatelj performanse lecheniyamozhno samo ako se dozvoljava nadezhnoprognozirovat stvarnih kliničkih ishoda.

Pronalaženje informacija dlyameta analiza zahtijeva iskustvo. Kada otsutstviisistematizirovannogo pristupiti mnogim važnim issledovaniyamogut treba propustiti. Čak i uz pažljivo kompyuternompoiske nije uvijek moguće pronaći potrebnu issledovaniyaiz siromašnih indeksiranja. [8] Za ovaj izbor treba dopuniti prichinekompyuterny&ldquo ruke&rdquo- pronalaženje ispitivanja izucheniemspiskov literatura članaka i traži issledovateleyi proizvođači ljekovitih supstanci u radnom odnosu na dosljednost području.

Najviši nivo dostovernostiobespechivayut kontroliruemyeissledovaniya randomiziranih, ali u nekim slučajevima, kao neželjena dejstva prianalize više informativnyretrospektivnye (case-control) ili potencijalni (kohorte) opservacijske studije. Ipak, mnogi meta-analitičari vjeruju da je samo rezultatyrandomizirovannyh kontrolisanih studija može se koristiti u kachestvedokazatelstv [9]. Zaljubiti se u slučaju odluke da se uključi članak u meta-analizprinimayut samo na osnovu prethodno opredelennyhkriteriev [10]. Treba napomenuti da je primjena opasnosti nedavnieprotivorechivye primeneniyakombinirovannyh kontraceptiva zasniva samo istraživanje narezultatah &ldquo-case-control&rdquo-, ali tehnički c preko randomizirovannyhkontroliruemyh istraživanja vrlo teško ustanovitprichinu ove retke štetnih događaja kao venoznyetrombozy i embolije kod mladih žena.

Studija protokol i rezultati kriteriiotsenki liječenja harakterpoluchaemoy utvrditi kvantitativne informacije. Meta-analizemogut biti problema u vezi sa procjenom neobhodimostyupovtornoy. Na primjer, rješenje se bytprinyato uključivati ​​analizu issledovaniyadlitelnostyu 6 mjeseci, a rok ihukazyvaetsya u izvještajima test kao &ldquo-više od 3 mjeseca&rdquo-.

Generalizacija podataka treba vsegdavklyuchat kritičnu sravnivaemyhissledovany procjene. Ponekad okazyvaetsyanevozmozhnym rezultati sinteze iz malog broja studija ihnesopostavimosti jedni sa drugima ili loš izlozheniya.Nevozmozhno, na primjer, kombinirati studije psorijaza koja se koristi cilja (tyazhestizabolevaniya indeksa i lezije područje) i subjektivnih (analogna skala) parametri težine bolesti. Vnekotoryh nekim slučajevima dovoljno nadezhnyeispytaniya može kvalitativno razlikovati od mnozhestvadrugih, koji omogućava da ih kombinujete rezultatydlya statističku analizu. U ovoj situaciji razumnoyalternativoy meta-analiza može biti &ldquo-dokaz sintezluchshego&rdquo- [11], koji ispolzuyuttakzhe nedostatku pouzdanih studija. U takihsluchayah dostupnyhissledovany vrši detaljnu analizu i utvrđivanje da li neiskazhennoyinformatsii dovoljno za prihvatljive zaključke. U posleduyuschemsdelannye zaključcima treba provjeriti vrandomizirovannom kontrolisana studija.

U prisustvu svojih statističkih istraživanja dostatochnoodnorodnyh obedinenieopravdano i da bolje procijeniti učinak. Suschestvuyuttesty uniformnost, uglavnom ne baš vysokoystatisticheskoy moć. Ako testovi pokazuju obotsutstvii homogenost, rezultati issledovaniyispolzuyut kao slučajne varijable [12]. Drugim riječima, s obzirom na svaki rezultat istraživanja kakproyavlenie ukupnog efekta, a ukazuju na to da je nekoliko razlichayuschihsyaeffektov vissledovaniyah studirao. Heterogenost može biti obuslovlenarazlichiyami kriteriji za odabir, protokola i t.d.Neobhodimo utvrditi uzrok značajne razlike mezhduotdelnymi testova. Statistički podaci metodyobedineniya mnogi i raznolik, a zavisi od karakteristika ihvybor raspoloživim pokazateljima (dihotomna, serijski ili kontinuirano) [12] .Tu tehnikama preživljavanja podataka [13] i doza-odgovor [14] informativnostidiagnosticheskih test [15] kombinirajući.

Meta-analiza je izvršena kako bi se sintetizirati dostupnih informacija i napraviti EEB razumljive čitač. Nažalost, chastoprihoditsya koristiti prilično teško statistiku dlyainterpretatsii tip otnosheniyashansov ili rizika (odds ratio). U takvim slučajevima, grafike pomoschprihodyat [16]. Suschestvuyutalternativnye pristupe interpretaciji DATA- iznaibolee koristan kriterija je broj pacijenata potrebnih za liječenje da bi odinblagopriyatny rezultate ili spriječiti odinneblagopriyatny ishod. Ona se izračunava kao količnik 1 smanjenje iabsolyutnogo rizika [17]. Na primjer, u klinicheskomissledovanii Tretman je dovelo do oporavka od 30% pacijenata, i liječenje B - 10%. Shodno tome, smanjenje apsolutnog rizika iznosi 30 - 10 = 20% (ili 0,2), a stopa uzorak je 1 / 0,2 = 5.Inymi riječi za liječenje drugog pacijenta (vsravnenii sa tretmanom B) liječenje treba biti provedenoesche u 5 pacijenata.

Kumulativno meta-analiz.Pozvolyaet izgraditi kumulativne krivulje nakopleniyaotsenok kada novi podaci. Koristeći ovu metodu, J.Lau et al. [18] su onog koji je prikazan ponekad krupnyeissledovaniya malo nadopunjuju reprezentacije obeffektivnosti, što je dokazano u prethodnom nebolshihispytaniyah. Na primjer, već 1977. bilo je nakoplenodostatochno podaci potvrđuju effektivnoststreptokinazy akutnog infarkta miokarda.

Potencijalni meta-analize. Dosih naglaskom na kombinovanja uzheprovedennyh rezultata istraživanja. Pohvalno popytkarazrabotki meta-analiza planiranih testova kotoryymozhno nazvati meta-analiza potencijalnih [19] .tak pristup može biti moguće u oblastyahmeditsiny gdje postoje već uspostavljena obmenainformatsiey mreže i programi saradnje. U praksi vmestoprospektivnogo meta-analiza često primenyayutprospektivno retrospektivnu meta-analiza obedinyayanovye sa prethodno objavljenim rezultatima.

individualnyhdannyh meta-analize. Opis kliničkih ispitivanja često vsegoprovoditsya dovoljno temeljito, tako izuchenieindividualnyh podataka u meta-analizu čini se kako bi se osiguralo neiskrivljenom okonchatelnuyuotsenku. Meta-analiza zasnovana na studiji rezultatovlecheniya pojedinih pacijenata, pod nazivom meta-podataka analizomindividualnyh [20]. Takav pristup je opisan v1971 godinu školovanja [21], na raspolaganju članovima tolkodlya grupa kliničkih studija imeyuschihdostup u medicinsku dokumentaciju. U bliskoj buduschemmeta-analiza pojedinačnih podataka vjerovatno budetogranichivatsya ozbiljnih bolesti, liječenje velikih kotoryhtrebuet tsentralizovannyhkapitalovlozheny.

Meta-analiza omogućuje obobschitinformatsiyu dobiti iz različitih izvora, naučno i reproduktivne način, što daje niz prednosti. Konkretno, obedinenieissledovany koji podaci su statisticheskinedostovernymi mogu pružiti pouzdane summarnyyrezultat. Tokom generalizacije mogu proyavitsyaneodnorodnost rezultate, proučavati uzroke kotoroypozvolyaet otkriti neočekivane klinički problemy.Naprimer, efektivnost poseban tretman na individualne karakteristike mozhetzaviset organizma.Sootvetstvenno, možete predvidjeti rezultate terapiiu odvojene grupe pacijenata koji imaju etimiosobennostyami i testirati ovu hipotezu u buduschihissledovaniyah. Tokom meta-analiza, autori postoyannoobschayutsya sa kolegama, ponašanje istraživanja, kako bi se razjasnila određene aspekte opublikovannyhimi poruku ili tražiti druge testove. U rezultateformiruyutsya informacije mreža, koje buduschemoblegchat vođenje individualnih i prospektivnogometa analize.

Iskrivljene evaluacije. Suschestvuetneskolko razloga za distorziju u meta-analizi procjena. Vchastnosti je povezana sa željom publikovatpolozhitelnye autora, a ne negativno. Predlozhenstatistichesky metoda za identifikaciju podobnoeiskazhenie i eliminirati ga u analizi [22]. Osim toga, u osjetljivost analize evaluacije prinyatootsenivat ukupan broj testova s ​​negativnim rezultatom (indeks pouzdanost) koja će biti potrebna dlyapredotvrascheniya bilo poštovati polozhitelnogorezultata. Drugi mogući uzroci izobličenja mogutbyt sljedeće: (1) nepotpunosti informatsionnogopoiska- (2) nije istochnikov- kriterija za odabir (3) predstavljanje nemar u originalne poruke. Pritraditsionnom deskriptivne analize razloga za oshibokznachitelno više.

Kombinirajući raznorodnyhissledovany. Meta-analiza kritičari vjeruju da u njemu&ldquo-mješoviti jabuke sa narančama&rdquo-, ainterpretatsiya rezultata je nemoguće. [23] Odnakogramotno obavlja meta-analiza je daleko od podobnyhkriticheskih komentare, jer uključuje nalichiestrogih kriteriji za izbor studija i tschatelnyyanaliz postojeće heterogenosti. dobro miješanje&ldquo-malo drugačija voća&rdquo- mozhetuluchshit uzorak homogenost metodama razlichnyhstatisticheskih.

Omogućavanje neopublikovannyhdannyh. U meta-analizi, autori pokušavaju otkriti u određenom području vseissledovaniya -opublikovannye ili neobjavljena. Iako posledniemogut biti metodološki slabo, međutim tschatelnayaotsenka kvalitete istraživanja prije prelaska analize vmete eliminira ovaj nedostatak [24]

&ldquo-Gold Standard&rdquo-.tak standare općenito smatra dobrom studija provedennoeklinicheskoe sa irazmer uzorka adekvatan dizajn. Ako postoji više podobnyhissledovany meta-analiza pruža neosporimyefakty. Problemi nastaju kada prolaze rezultatovodnogo velikih i nekoliko manjih issledovaniy.Prichiny razlike moraju pronaći u detalje, iskušenje da se fokusira na nepoddavayas rezultatykrupnogo istraživanja. Primjer takve raskhozhdeniyamogut pružaju informacije o dinamici opstanak bolnyhostrym infarkta miokarda što dovodi vnutrivennogovvedeniya magnezijum sulfata [25]. Rezultati dvuhmeta-test je pokazao smanjenje smertnostibolnyh, tako da magnezij sulfat je objavljen kakeffektivnoe, siguran i jeftin način lecheniyainfarkta miokarda. Ali praćenje studija u 58000bolnyh (ISIS-4) nije potvrdila efikasnost sulfatamagniya. Neki autori su koristili ovaj slučaj kao povoddlya odbijanje meta-analiza, drugi obratio pažnju napreimuschestva veliki randomizirovannyhissledovany, drugi u pitanje testiranje sootvetstviekrupnyh &ldquo-zlatni standard&rdquo-Drugim riječima, velika pažnja je potrebna čak i priispolzovanii &ldquo-zlatni standard&rdquo-. To ne postoji u zajedničkim &ldquo-zlatni standard&rdquo-, može biti specifična samo.

procjenu kvalitete. Predlozhenyrazlichnye metode individualno vrednovanje test. Nekotoryeiz su izuzetno složeni i uključuju ispolzovaniebolee 30 kriterija, što dvosmislen metode poleznosttakih. Po mom mišljenju, neophodno je proveryatzavisimost evaluacija meta-analiza otkachestvennyh komponente [26]. Ako postoji potreba libozavisimosti smo interpretirati.

Izrada sistematizirovannyhobzorov - vrlo dugotrajan rad, kotorayatrebuet zajedničkih napora različitih specijalista. Godine 1992. osnovao je Udruženje J.Chalmers Cochran, kotorayayavlyaetsya najaktivnija organizacija koja radi vetoy regija [27], a danas ima oko 3000chlenov. Udruženje predstavlja svyazannyhdrug mreže sa drugim centrima u različitim zemljama. U ramkahassotsiatsii postoje grupe koje se bave informacijama analizu iobobscheniem iz različitih kliničkih sekcija (npr shizofrenija, moždani udar ili menstrualnyerasstroystva) i regije (npr uobičajena praksa) ilimetodicheskih pristupa (statističke metode pootdelnosti podatke o pacijentu, kompjuter). Ksotrudnichestvu Udruženje poziva sve došljacima. Svrha udruženja Jesi iscrpan registar svih randomizirovannyhklinicheskih istraživanja potrebno sostavleniyasistematizirovannyh mišljenja, koji su uključeni u bazudannyh i distribuiraju na CD-ROM-a [28].

Tradicionalni analizmeditsinskoy opisne informacije često dovodi do iskazhennoyotsenke rezultata. Alternativni pristup, kotoryypriobretaet raste u popularnosti, s statistička analiza yavlyaetsyasistematizirovanny obobscheniemdannyh (meta-analiza). Da bi pouzdanih zaključaka, zahtijeva poseban nadzor. Posebna vnimaniesleduet s obzirom na izbor i kritička ocjena klinicheskihdannyh. Osnova farmakoterapije yavlyayutsyavysokokachestvennye generalizacija izvedena iz tschatelnosostavlennyh sistematske preglede.

Fluoksetin i samoubiystva.Mnogie Naučnici tvrde viši chastotusamoubiystv tretman fluoksetina. Rezultatymeta analiza koje je proizvođač, pokazali su da nema razlike u pokušajima primjene chastotysuitsidalnyh fluoksetin iplatsebo, ali pokazali smo da ova rezultatnedostatochno je pouzdan i ne dopušta sdelatokonchatelny zaključak [29].

Nikotinske flastere. Pokazano je da zakrpe koje sadrže nikotin, pomažući patsientambrosit pušenje. mehanizam nikotin oslobađanje nevliyaet njihovu efikasnost [30].

Predmenstrualni sindrom.Kritichesky issledovaniyeffektivnosti analiza kliničkih liječenja predmenstrualnog sindromapokazal njihovog neadekvatnog planiranja i evaluacije metoda ispolzovanienesopostavimyh rezultata [31].

Psihometrijskih testirovaniepozhilyh ljudi. Mogućnost korištenja psihometrijskih ispitni postupak skali chtooblegchaet testiranje boleekratkoy za pacijenta i liječnika [33].

Članak prevedena na ruskom jeziku u Moskvi Centar Evidence-Based Medicine prifakultete osnovnih Medicine, Moskva State University. Redaktoryperevoda: prof. O.S.Medvedev i prof. V.A.Gorkov.Moskovsky centar je osnovan uz podršku EU Tacis Programmei Merck Foundation.

1. zasnovane na dokazima medicine.JAMA, 1992. godine, 268, 2420-2425.

2. Collins R., Gray R., GodwinJ, Peto R. Izbjegavanje velikih odstupanja u umjerenim efekte tretmana assessmentof -. Potreba forsystematic preglede. Stat. Med., 1987, 6, 245-250.

3. Aman E., Lau J., KupelnickB. et al. Usporedba rezultata meta-analize ofrandomized pod kontrolom irials i preporuke ofclinical stručnjaka. JAMA 1992, 268, 240-248.

4. Oxman A., Guyall G.Guidelines za čitanje literature. Može. Med.Assoc. J., 1988, 138, 697-703.

5. Staklo G. Primarni, secondaryand meta-analiza istraživanja. Obraz. Res., 1976, 5, 3-9.

6. Herxhcimer A. Systematicreviews RCT: kako farmaceutske lekari andcolleagues mogu doprinijeti. Pharm. Med., 1994, 8, 43-48.

7. Fredriksson T., Pettersson U.Severe psorijaze - oralnu terapiju sa newretinoid. Dermatoclinica, 1978, 157, 238-244.

8. Hetherington T., Chalmers I., Dickersin K., Meinert S. Retrospektiva i prospectiveidentification kontroliranih ispitivanja: lekcije iz asurvey od opstetričari i pedijatara. Pedijatrija, 1989, 84, 374-380.

9. Shapiro S.Meta-analiza / meta-analiza topljenja / kontrapunkt: meta-analiza opservacijskih studija. Am. J.Epidemiol., 1994, 140, 771-778.

10. Chalmers J. Poboljšanje thequality i širenje mišljenja o clinicalresearch. U: Lock S. (urednik). Budućnost medicaljournals. London: BMA, 1991, 127-146.

11. Slavin R. najbolji evidencesynthesis: inteligentna alternativa meta-analysis.J. Clin. Epidemiološki. 1995, 48, 9-18.

12. Der Simonian R., Laird N.Meta-analiza ol klinička ispitivanja. Controlled ClinicalTrials, 1986, 7, 177-188.

13. Dragi K. Iterativegeneralized najmanjih kvadrata za meta-analizu survivaldata u više puta. Biometrija, 1994, 50, 989-1002.

14. Tweedie R., Rengersen K.Meta-analitički pristupi doza-odgovor relationships.Stat. Med., 1995. godine, 14, 545-569.

15. Irwig L., MacAskill P., Glasziou P., Fahey M. Meta-analitičke metode fordiagnostic test preciznosti. J. Clin. Epidemiološki., 1995. godine, 48,119-130.

16. Zhang W., Li Wan Po A. Theeffectiveness lokalno primijenjenog kapsaicin. Ameta-analize. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1994, 46,517-522.

17. Cook R., Sacket D. Thenumber potreban za liječenje: klinički korisna mjera oftreat-ment efekt. Br. Med. J. 1995, 310, 452-454.

18. Lau J., Aman E., Jimenez-Silva J. et al. Kumulativno meta-analiza oftherapeutic irials za infarkt miokarda. N. Engl.J. Med., 1992. godine, 327, 248-254. •

19. Margitić S., Morgan T., Sager M., Eurberg C. Lekcije naučene iz prospectivemeta-analize. J. Am. Geriatr. Soc. 1995, 43, 435-439.

20. Stewart L., Parmar M.Meta-analiza literature ili pojedinačnih patientdаta: postoji li razlika. Lancet 1993, 341, 418-422.

21. Light R., Smith P.Accumulating dokaz: procedure za resolvingcontradictions između različitih istraživanja. HarvardEd. Rev., 1971, 4, 429-471.

22. Lyengar S., Greenhouse J.Selection modela i problem ladici datoteka. Stat.Sci., 1988, 3, 109-135.

23. Eysenck H. Meta-analiza andits problema. Br. Med. J., 1994, 309, 789-792.

24. Cook D., Guyatt G., Ryan G.et al. Treba neobjavljeni podaci budu uključeni inmeia-analize? JAMA 1993, 269, 2749-2753.

25. Egger M., Smith G.Misleading meta-analize. lekcije iz &ldquo-aneffective, sigurno, jednostavno&rdquo- intervencija koja wasn`t.Br. Med. J. 1995, 310, 372-374.

26. Grenland S. Canmeta analiza može spasiti? Am. J. Epidemiol., 1994, 140,783-787.

27. Chalmers J., Dickersin K., Chalmers T. hvatanje u koštac sa Archie Cochrane`sagenda. Br. Med. J., 1994, 305, 786-788.

28. Cochrane baze podataka ofsystematic recenzije. London: BMJ Publishing Group andUpdate Software, 1995. godine.

29. Li Wan Po A. Fluoksetin andsuicide: meta analiza i Monte Carlo simulations.Pharmacoepidemiol. Sigurnost droga, 1993. godine, 2, 79-84.

30. Li Wan Po A. Transdermalnicotine u odvikavanja od pušenja: Meta-analiza. Eur. J.Clin. Pharmacol. 1993, 45, 519-528.

31. Budeiri D., Li Wan Po A., Dornan J. Klinička ispitivanja od tretmana premenstrualsyndrome: kriteriji ulaska i vaga za measuringtreatment ishoda. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1994, 101,689-695.

32. Delargy P., Li Wan Po A. Areterfenadine i astemizolom ne-sedativ antihislaminecompounds? Meta-analiza. Pharmacoepidemiol. DrugSafety 1992, 1, 299-319.

33. Johnston B., Scott N., Liwan Po A. et al. Psihometrijskih profilisanje elderlyusing Cambridge kognitivne ispit. Ann.Pharmacother. 1995, 29, 982-987.

A. Li Wan Po

University of Nottingham, UK

Evidence-Based farmakoterapiju (doslovno - nadokazatelstvah zasnovan farmakoterapiji) pruža najefikasniji tretman iekonomichnoe na osnovu najboljih dostupnyhdannyh. Takav farmakoterapija je deo medicine zasnovane na dokazima (Evidence-Based Medicine), a uključuje pretraživanje, usporedba, sinteza irasprostranenie pribavljeni dokazi da ihispolzovaniya korist pacijenata [1]. Čak novyhrukovodstvah su često zastarjele informacije, arekomendatsii stručnjaci u udžbenicima i opisatelnyhobzorah nije podržana dokazima [2,3]. Katalizatori se trenutno objavio oko 40.000 biomeditsinskihzhurnalov objavljivanje oko 2 milliona stateyezhegodno [4]. Praktičara i rukovoditelizdravoohraneniya veliku potrebu za kritične otsenkeogromnoy informacije koje su služile kao dlyapoyavleniya bazi koncepta medicine zasnovane na dokazima.

U farmakoterapija dokazatelstvapoluchayut iz različitih izvora, uključujući rezultatyklinicheskih testove, opise slučajeva iklinichesky iskustva. Prema ocjeni švedskog odbora potehnologii u zdravstvu, kachestvodokazatelstv iz ovih izvora varira podostovernosti i smanjuje u sljedećim redoslijedom: 1) randomizovane kontrolisane ispytanie- 2) nerandomizovanih suđenje uz istovremenu kontrolu nad 3) nerandomizovanih suđenje sa istoricheskimkontrolem- 4) kohorte issledovanie- 5) issledovanietipa &ldquo-case-control&rdquo-- 6) perekrestnoeispytanie- 7) nablyudeniy- 8) opisanieotdelnyh slučajeva.

Prije uvođenja suđenja farmakoterapije kontroliruemyhklinicheskih osnovyvalasglavnym način na Preporuka spetsialistov.Lichny iskustvo je važno za formiranje hipoteza, ali od male koristi za kvantitativnu analizu zbog pristrasnosti velika vjerovatnoća procjenama distorzije.

Video: prirodni antibiotik Tsetrazin 067-98-62-669 Kupite cijenu Recenzije Sastojci isporuke Ukrajini

Informacije o farmakoterapija obychnosummiruyutsya opisni mišljenja, uglavnom nedostatkomkotoryh je mogućnost formiranja neadekvatnyhpredstavleny prednosti i mane iliinogo tretmana. Da bi se smanjio podobnyeiskazheniya korištenje znanstvene i sistematski pristup, pod nazivom meta-analiza [5]. Moćni razvojni rad je poluchilv Cochran Udruženje [6]. Meta-analiza uključuje 6 faza sve je popravljeno u protokolu, kao u studiji lyubomnauchnom: određivanje primarna svrha metoda analize za izbor rezultatima evaluacije sistematizirovannyypoisk sintezu informaciono kvantitativna analiza informacija koristeći statističke metode, interpretacija rezultata.

Svrha sistematskih obzoradolzhna biti jasno definirane, na primjer, zaustavlja limaz aciklovir herpes razviti lezije srednje pitanja mogu uključivati ​​sljedeće: da li je mast smanjuje trajanje sohraneniyagerpeticheskoy osip ili rizik od infekcije? Iako je cijeli efikasnost aciklovir gerpeticheskihinfektsiyah bez sumnje, ali pitanja odnoznachnootvetit pojedinačno slozhno.Konechno, meta-analiza može biti isporučena netolko glavni, ali i nekoliko manjih (sekundarni) svrhe.

Određivanje klinicheskogorezultata mjere - jedan od najtežih zadataka priplanirovanii meta-analize. Ono što je, na primer, da shvate podtyazhestyu herpes infekcije u liječenju masti satsiklovirom? Treba procijeniti da u skladu sa objektivnim (područje lezije) ili subjektivnih (svrab, bol) parametri? Kako se usporediti s ukupnu ocjenu? Luchsheli izabrati jednu ukupnu ocjenu? U dermatologiipredpochtenie obično daje mišljenje pacijenta [7], iako neke studije ozbiljnost zudaotsenivalas doktora. Kada se analiziraju rezultati lecheniyahronicheskih važne bolesti prenebrechneposredstvennym efekt i pokušajte procijeniti meneezametnye ali verovatno važnije aspekte liječenja, vchastnosti svoj utjecaj na kvalitetu života pacijenata. Prichemneobhodimo provjeriti informativne način otsenkikachestva život. Ovaj proces je dugotrajan i skup, norezultaty dobijeni neprovjerene metode su vjerojatno da će biti od praktičnog značaja.

U nekim slučajevima, rezultat farmakoterapije dostovernootsenit teško. Na primjer, da otkrije smanjenje incidencije preloma kostiju ubolnyh osteoporoza zahtijeva dugo issledovaniyaprofilakticheskih lekova. U podobnoysituatsii u iskušenju da koriste tzv&ldquo-surogat&rdquo- kriteriji učinka, kao što su metabolizam kosti gustoća tkani.No smatra da je njihova dinamičke pokazatelj performanse lecheniyamozhno samo ako se dozvoljava nadezhnoprognozirovat stvarnih kliničkih ishoda.

Pronalaženje informacija dlyameta analiza zahtijeva iskustvo. Kada otsutstviisistematizirovannogo pristupiti mnogim važnim issledovaniyamogut treba propustiti. Čak i uz pažljivo kompyuternompoiske nije uvijek moguće pronaći potrebnu issledovaniyaiz siromašnih indeksiranja. [8] Za ovaj izbor treba dopuniti prichinekompyuterny&ldquo ruke&rdquo- pronalaženje ispitivanja izucheniemspiskov literatura članaka i traži issledovateleyi proizvođači ljekovitih supstanci u radnom odnosu na dosljednost području.

Najviši nivo dostovernostiobespechivayut kontroliruemyeissledovaniya randomiziranih, ali u nekim slučajevima, kao neželjena dejstva prianalize više informativnyretrospektivnye (case-control) ili potencijalni (kohorte) opservacijske studije. Ipak, mnogi meta-analitičari vjeruju da je samo rezultatyrandomizirovannyh kontrolisanih studija može se koristiti u kachestvedokazatelstv [9]. Zaljubiti se u slučaju odluke da se uključi članak u meta-analizprinimayut samo na osnovu prethodno opredelennyhkriteriev [10]. Treba napomenuti da je primjena opasnosti nedavnieprotivorechivye primeneniyakombinirovannyh kontraceptiva zasniva samo istraživanje narezultatah &ldquo-case-control&rdquo-, ali tehnički c preko randomizirovannyhkontroliruemyh istraživanja vrlo teško ustanovitprichinu ove retke štetnih događaja kao venoznyetrombozy i embolije kod mladih žena.

Studija protokol i rezultati kriteriiotsenki liječenja harakterpoluchaemoy utvrditi kvantitativne informacije. Meta-analizemogut biti problema u vezi sa procjenom neobhodimostyupovtornoy. Na primjer, rješenje se bytprinyato uključivati ​​analizu issledovaniyadlitelnostyu 6 mjeseci, a rok ihukazyvaetsya u izvještajima test kao &ldquo-više od 3 mjeseca&rdquo-.

Generalizacija podataka treba vsegdavklyuchat kritičnu sravnivaemyhissledovany procjene. Ponekad okazyvaetsyanevozmozhnym rezultati sinteze iz malog broja studija ihnesopostavimosti jedni sa drugima ili loš izlozheniya.Nevozmozhno, na primjer, kombinirati studije psorijaza koja se koristi cilja (tyazhestizabolevaniya indeksa i lezije područje) i subjektivnih (analogna skala) parametri težine bolesti. Vnekotoryh nekim slučajevima dovoljno nadezhnyeispytaniya može kvalitativno razlikovati od mnozhestvadrugih, koji omogućava da ih kombinujete rezultatydlya statističku analizu. U ovoj situaciji razumnoyalternativoy meta-analiza može biti &ldquo-dokaz sintezluchshego&rdquo- [11], koji ispolzuyuttakzhe nedostatku pouzdanih studija. U takihsluchayah dostupnyhissledovany vrši detaljnu analizu i utvrđivanje da li neiskazhennoyinformatsii dovoljno za prihvatljive zaključke. U posleduyuschemsdelannye zaključcima treba provjeriti vrandomizirovannom kontrolisana studija.

U prisustvu svojih statističkih istraživanja dostatochnoodnorodnyh obedinenieopravdano i da bolje procijeniti učinak. Suschestvuyuttesty uniformnost, uglavnom ne baš vysokoystatisticheskoy moć. Ako testovi pokazuju obotsutstvii homogenost, rezultati issledovaniyispolzuyut kao slučajne varijable [12]. Drugim riječima, s obzirom na svaki rezultat istraživanja kakproyavlenie ukupnog efekta, a ukazuju na to da je nekoliko razlichayuschihsyaeffektov vissledovaniyah studirao. Heterogenost može biti obuslovlenarazlichiyami kriteriji za odabir, protokola i t.d.Neobhodimo utvrditi uzrok značajne razlike mezhduotdelnymi testova. Statistički podaci metodyobedineniya mnogi i raznolik, a zavisi od karakteristika ihvybor raspoloživim pokazateljima (dihotomna, serijski ili kontinuirano) [12] .Tu tehnikama preživljavanja podataka [13] i doza-odgovor [14] informativnostidiagnosticheskih test [15] kombinirajući.

Meta-analiza je izvršena kako bi se sintetizirati dostupnih informacija i napraviti EEB razumljive čitač. Nažalost, chastoprihoditsya koristiti prilično teško statistiku dlyainterpretatsii tip otnosheniyashansov ili rizika (odds ratio). U takvim slučajevima, grafike pomoschprihodyat [16]. Suschestvuyutalternativnye pristupe interpretaciji DATA- iznaibolee koristan kriterija je broj pacijenata potrebnih za liječenje da bi odinblagopriyatny rezultate ili spriječiti odinneblagopriyatny ishod. Ona se izračunava kao količnik 1 smanjenje iabsolyutnogo rizika [17]. Na primjer, u klinicheskomissledovanii Tretman je dovelo do oporavka od 30% pacijenata, i liječenje B - 10%. Shodno tome, smanjenje apsolutnog rizika iznosi 30 - 10 = 20% (ili 0,2), a stopa uzorak je 1 / 0,2 = 5.Inymi riječi za liječenje drugog pacijenta (vsravnenii sa tretmanom B) liječenje treba biti provedenoesche u 5 pacijenata.

Kumulativno meta-analiz.Pozvolyaet izgraditi kumulativne krivulje nakopleniyaotsenok kada novi podaci. Koristeći ovu metodu, J.Lau et al. [18] su onog koji je prikazan ponekad krupnyeissledovaniya malo nadopunjuju reprezentacije obeffektivnosti, što je dokazano u prethodnom nebolshihispytaniyah. Na primjer, već 1977. bilo je nakoplenodostatochno podaci potvrđuju effektivnoststreptokinazy akutnog infarkta miokarda.

Potencijalni meta-analize. Dosih naglaskom na kombinovanja uzheprovedennyh rezultata istraživanja. Pohvalno popytkarazrabotki meta-analiza planiranih testova kotoryymozhno nazvati meta-analiza potencijalnih [19] .tak pristup može biti moguće u oblastyahmeditsiny gdje postoje već uspostavljena obmenainformatsiey mreže i programi saradnje. U praksi vmestoprospektivnogo meta-analiza često primenyayutprospektivno retrospektivnu meta-analiza obedinyayanovye sa prethodno objavljenim rezultatima.

individualnyhdannyh meta-analize. Opis kliničkih ispitivanja često vsegoprovoditsya dovoljno temeljito, tako izuchenieindividualnyh podataka u meta-analizu čini se kako bi se osiguralo neiskrivljenom okonchatelnuyuotsenku. Meta-analiza zasnovana na studiji rezultatovlecheniya pojedinih pacijenata, pod nazivom meta-podataka analizomindividualnyh [20]. Takav pristup je opisan v1971 godinu školovanja [21], na raspolaganju članovima tolkodlya grupa kliničkih studija imeyuschihdostup u medicinsku dokumentaciju. U bliskoj buduschemmeta-analiza pojedinačnih podataka vjerovatno budetogranichivatsya ozbiljnih bolesti, liječenje velikih kotoryhtrebuet tsentralizovannyhkapitalovlozheny.

Meta-analiza omogućuje obobschitinformatsiyu dobiti iz različitih izvora, naučno i reproduktivne način, što daje niz prednosti. Konkretno, obedinenieissledovany koji podaci su statisticheskinedostovernymi mogu pružiti pouzdane summarnyyrezultat. Tokom generalizacije mogu proyavitsyaneodnorodnost rezultate, proučavati uzroke kotoroypozvolyaet otkriti neočekivane klinički problemy.Naprimer, efektivnost poseban tretman na individualne karakteristike mozhetzaviset organizma.Sootvetstvenno, možete predvidjeti rezultate terapiiu odvojene grupe pacijenata koji imaju etimiosobennostyami i testirati ovu hipotezu u buduschihissledovaniyah. Tokom meta-analiza, autori postoyannoobschayutsya sa kolegama, ponašanje istraživanja, kako bi se razjasnila određene aspekte opublikovannyhimi poruku ili tražiti druge testove. U rezultateformiruyutsya informacije mreža, koje buduschemoblegchat vođenje individualnih i prospektivnogometa analize.

Iskrivljene evaluacije. Suschestvuetneskolko razloga za distorziju u meta-analizi procjena. Vchastnosti je povezana sa željom publikovatpolozhitelnye autora, a ne negativno. Predlozhenstatistichesky metoda za identifikaciju podobnoeiskazhenie i eliminirati ga u analizi [22]. Osim toga, u osjetljivost analize evaluacije prinyatootsenivat ukupan broj testova s ​​negativnim rezultatom (indeks pouzdanost) koja će biti potrebna dlyapredotvrascheniya bilo poštovati polozhitelnogorezultata. Drugi mogući uzroci izobličenja mogutbyt sljedeće: (1) nepotpunosti informatsionnogopoiska- (2) nije istochnikov- kriterija za odabir (3) predstavljanje nemar u originalne poruke. Pritraditsionnom deskriptivne analize razloga za oshibokznachitelno više.

Kombinirajući raznorodnyhissledovany. Meta-analiza kritičari vjeruju da u njemu&ldquo-mješoviti jabuke sa narančama&rdquo-, ainterpretatsiya rezultata je nemoguće. [23] Odnakogramotno obavlja meta-analiza je daleko od podobnyhkriticheskih komentare, jer uključuje nalichiestrogih kriteriji za izbor studija i tschatelnyyanaliz postojeće heterogenosti. dobro miješanje&ldquo-malo drugačija voća&rdquo- mozhetuluchshit uzorak homogenost metodama razlichnyhstatisticheskih.

Omogućavanje neopublikovannyhdannyh. U meta-analizi, autori pokušavaju otkriti u određenom području vseissledovaniya -opublikovannye ili neobjavljena. Iako posledniemogut biti metodološki slabo, međutim tschatelnayaotsenka kvalitete istraživanja prije prelaska analize vmete eliminira ovaj nedostatak [24]

&ldquo-Gold Standard&rdquo-.tak standare općenito smatra dobrom studija provedennoeklinicheskoe sa irazmer uzorka adekvatan dizajn. Ako postoji više podobnyhissledovany meta-analiza pruža neosporimyefakty. Problemi nastaju kada prolaze rezultatovodnogo velikih i nekoliko manjih issledovaniy.Prichiny razlike moraju pronaći u detalje, iskušenje da se fokusira na nepoddavayas rezultatykrupnogo istraživanja. Primjer takve raskhozhdeniyamogut pružaju informacije o dinamici opstanak bolnyhostrym infarkta miokarda što dovodi vnutrivennogovvedeniya magnezijum sulfata [25]. Rezultati dvuhmeta-test je pokazao smanjenje smertnostibolnyh, tako da magnezij sulfat je objavljen kakeffektivnoe, siguran i jeftin način lecheniyainfarkta miokarda. Ali praćenje studija u 58000bolnyh (ISIS-4) nije potvrdila efikasnost sulfatamagniya. Neki autori su koristili ovaj slučaj kao povoddlya odbijanje meta-analiza, drugi obratio pažnju napreimuschestva veliki randomizirovannyhissledovany, drugi u pitanje testiranje sootvetstviekrupnyh &ldquo-zlatni standard&rdquo-Drugim riječima, velika pažnja je potrebna čak i priispolzovanii &ldquo-zlatni standard&rdquo-. To ne postoji u zajedničkim &ldquo-zlatni standard&rdquo-, može biti specifična samo.

procjenu kvalitete. Predlozhenyrazlichnye metode individualno vrednovanje test. Nekotoryeiz su izuzetno složeni i uključuju ispolzovaniebolee 30 kriterija, što dvosmislen metode poleznosttakih. Po mom mišljenju, neophodno je proveryatzavisimost evaluacija meta-analiza otkachestvennyh komponente [26]. Ako postoji potreba libozavisimosti smo interpretirati.

Izrada sistematizirovannyhobzorov - vrlo dugotrajan rad, kotorayatrebuet zajedničkih napora različitih specijalista. Godine 1992. osnovao je Udruženje J.Chalmers Cochran, kotorayayavlyaetsya najaktivnija organizacija koja radi vetoy regija [27], a danas ima oko 3000chlenov. Udruženje predstavlja svyazannyhdrug mreže sa drugim centrima u različitim zemljama. U ramkahassotsiatsii postoje grupe koje se bave informacijama analizu iobobscheniem iz različitih kliničkih sekcija (npr shizofrenija, moždani udar ili menstrualnyerasstroystva) i regije (npr uobičajena praksa) ilimetodicheskih pristupa (statističke metode pootdelnosti podatke o pacijentu, kompjuter). Ksotrudnichestvu Udruženje poziva sve došljacima. Svrha udruženja Jesi iscrpan registar svih randomizirovannyhklinicheskih istraživanja potrebno sostavleniyasistematizirovannyh mišljenja, koji su uključeni u bazudannyh i distribuiraju na CD-ROM-a [28].

Video: Ne budi idiot! HIV postoji

Tradicionalni analizmeditsinskoy opisne informacije često dovodi do iskazhennoyotsenke rezultata. Alternativni pristup, kotoryypriobretaet raste u popularnosti, s statistička analiza yavlyaetsyasistematizirovanny obobscheniemdannyh (meta-analiza). Da bi pouzdanih zaključaka, zahtijeva poseban nadzor. Posebna vnimaniesleduet s obzirom na izbor i kritička ocjena klinicheskihdannyh. Osnova farmakoterapije yavlyayutsyavysokokachestvennye generalizacija izvedena iz tschatelnosostavlennyh sistematske preglede.

Fluoksetin i samoubiystva.Mnogie Naučnici tvrde viši chastotusamoubiystv tretman fluoksetina. Rezultatymeta analiza koje je proizvođač, pokazali su da nema razlike u pokušajima primjene chastotysuitsidalnyh fluoksetin iplatsebo, ali pokazali smo da ova rezultatnedostatochno je pouzdan i ne dopušta sdelatokonchatelny zaključak [29].

Nikotinske flastere. Pokazano je da zakrpe koje sadrže nikotin, pomažući patsientambrosit pušenje. mehanizam nikotin oslobađanje nevliyaet njihovu efikasnost [30].

Predmenstrualni sindrom.Kritichesky issledovaniyeffektivnosti analiza kliničkih liječenja predmenstrualnog sindromapokazal njihovog neadekvatnog planiranja i evaluacije metoda ispolzovanienesopostavimyh rezultata [31].

Psihometrijskih testirovaniepozhilyh ljudi. Mogućnost korištenja psihometrijskih ispitni postupak skali chtooblegchaet testiranje boleekratkoy za pacijenta i liječnika [33].

Članak prevedena na ruskom jeziku u Moskvi Centar Evidence-Based Medicine prifakultete osnovnih Medicine, Moskva State University. Redaktoryperevoda: prof. O.S.Medvedev i prof. V.A.Gorkov.Moskovsky centar je osnovan uz podršku EU Tacis Programmei Merck Foundation.

1. zasnovane na dokazima medicine.JAMA, 1992. godine, 268, 2420-2425.

2. Collins R., Gray R., GodwinJ, Peto R. Izbjegavanje velikih odstupanja u umjerenim efekte tretmana assessmentof -. Potreba forsystematic preglede. Stat. Med., 1987, 6, 245-250.

3. Aman E., Lau J., KupelnickB. et al. Usporedba rezultata meta-analize ofrandomized pod kontrolom irials i preporuke ofclinical stručnjaka. JAMA 1992, 268, 240-248.

4. Oxman A., Guyall G.Guidelines za čitanje literature. Može. Med.Assoc. J., 1988, 138, 697-703.

5. Staklo G. Primarni, secondaryand meta-analiza istraživanja. Obraz. Res., 1976, 5, 3-9.

6. Herxhcimer A. Systematicreviews RCT: kako farmaceutske lekari andcolleagues mogu doprinijeti. Pharm. Med., 1994, 8, 43-48.

7. Fredriksson T., Pettersson U.Severe psorijaze - oralnu terapiju sa newretinoid. Dermatoclinica, 1978, 157, 238-244.

8. Hetherington T., Chalmers I., Dickersin K., Meinert S. Retrospektiva i prospectiveidentification kontroliranih ispitivanja: lekcije iz asurvey od opstetričari i pedijatara. Pedijatrija, 1989, 84, 374-380.

9. Shapiro S.Meta-analiza / meta-analiza topljenja / kontrapunkt: meta-analiza opservacijskih studija. Am. J.Epidemiol., 1994, 140, 771-778.

10. Chalmers J. Poboljšanje thequality i širenje mišljenja o clinicalresearch. U: Lock S. (urednik). Budućnost medicaljournals. London: BMA, 1991, 127-146.

11. Slavin R. najbolji evidencesynthesis: inteligentna alternativa meta-analysis.J. Clin. Epidemiološki. 1995, 48, 9-18.

12. Der Simonian R., Laird N.Meta-analiza ol klinička ispitivanja. Controlled ClinicalTrials, 1986, 7, 177-188.

13. Dragi K. Iterativegeneralized najmanjih kvadrata za meta-analizu survivaldata u više puta. Biometrija, 1994, 50, 989-1002.

14. Tweedie R., Rengersen K.Meta-analitički pristupi doza-odgovor relationships.Stat. Med., 1995. godine, 14, 545-569.

15. Irwig L., MacAskill P., Glasziou P., Fahey M. Meta-analitičke metode fordiagnostic test preciznosti. J. Clin. Epidemiološki., 1995. godine, 48,119-130.

16. Zhang W., Li Wan Po A. Theeffectiveness lokalno primijenjenog kapsaicin. Ameta-analize. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1994, 46,517-522.

17. Cook R., Sacket D. Thenumber potreban za liječenje: klinički korisna mjera oftreat-ment efekt. Br. Med. J. 1995, 310, 452-454.

18. Lau J., Aman E., Jimenez-Silva J. et al. Kumulativno meta-analiza oftherapeutic irials za infarkt miokarda. N. Engl.J. Med., 1992. godine, 327, 248-254. •

19. Margitić S., Morgan T., Sager M., Eurberg C. Lekcije naučene iz prospectivemeta-analize. J. Am. Geriatr. Soc. 1995, 43, 435-439.

20. Stewart L., Parmar M.Meta-analiza literature ili pojedinačnih patientdаta: postoji li razlika. Lancet 1993, 341, 418-422.

21. Light R., Smith P.Accumulating dokaz: procedure za resolvingcontradictions između različitih istraživanja. HarvardEd. Rev., 1971, 4, 429-471.

22. Lyengar S., Greenhouse J.Selection modela i problem ladici datoteka. Stat.Sci., 1988, 3, 109-135.

23. Eysenck H. Meta-analiza andits problema. Br. Med. J., 1994, 309, 789-792.

24. Cook D., Guyatt G., Ryan G.et al. Treba neobjavljeni podaci budu uključeni inmeia-analize? JAMA 1993, 269, 2749-2753.

25. Egger M., Smith G.Misleading meta-analize. lekcije iz &ldquo-aneffective, sigurno, jednostavno&rdquo- intervencija koja wasn`t.Br. Med. J. 1995, 310, 372-374.

26. Grenland S. Canmeta analiza može spasiti? Am. J. Epidemiol., 1994, 140,783-787.

27. Chalmers J., Dickersin K., Chalmers T. hvatanje u koštac sa Archie Cochrane`sagenda. Br. Med. J., 1994, 305, 786-788.

28. Cochrane baze podataka ofsystematic recenzije. London: BMJ Publishing Group andUpdate Software, 1995. godine.

29. Li Wan Po A. Fluoksetin andsuicide: meta analiza i Monte Carlo simulations.Pharmacoepidemiol. Sigurnost droga, 1993. godine, 2, 79-84.

30. Li Wan Po A. Transdermalnicotine u odvikavanja od pušenja: Meta-analiza. Eur. J.Clin. Pharmacol. 1993, 45, 519-528.

31. Budeiri D., Li Wan Po A., Dornan J. Klinička ispitivanja od tretmana premenstrualsyndrome: kriteriji ulaska i vaga za measuringtreatment ishoda. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1994, 101,689-695.

32. Delargy P., Li Wan Po A. Areterfenadine i astemizolom ne-sedativ antihislaminecompounds? Meta-analiza. Pharmacoepidemiol. DrugSafety 1992, 1, 299-319.

33. Johnston B., Scott N., Liwan Po A. et al. Psihometrijskih profilisanje elderlyusing Cambridge kognitivne ispit. Ann.Pharmacother. 1995, 29, 982-987.