Sintezu i lučenje metabolizma hormona štitnjače

Štitnjače folikularne stanice sintetizirati veliki prekursor proteina hormona (tireoglobulin), oporavio od krvi i akumuliraju jodid i izražavaju receptore na njihovoj površini koji se vezuju štitnjače stimulirajućeg hormona (tireotropin, TSH), koji stimulira rast i biosintetske thyrocytes funkciju.

Video: Metabolički Diet

Sintezu i lučenje hormona štitnjače

sintezu T₄ i T₃ štitnjače prolazi šest glavnih koraka:

1. aktivni transport I^- kroz bazalne membrane u ćeliju (oduzimanje);
2. jodid oksidacije i iodination ostataka tirozina u molekula tireoglubulina (organification);
3. povezivanje dva jodiranih ostataka tirozina da se formira iodothyronines T₃ i T₄ (Bez kondenzacije);
4. proteolize prinos tireoglobulin besplatan iodotyrosines i iodothyronines u krvi;
5. deiodination od iodothyronines u thyrocytes ponovno koristiti besplatno jodid;
6. intracelularni 5`-deiodination T₄ da se formira T₃.

Za sintezu hormona štitnjače zahtijeva prisustvo NSM funkcionalno aktivna molekula, tireoglobulin i štitnjače peroksidaze (TPO).

tireoglobulin
Thyroglobulin je veliki glikoprotein sastavljen od dva podjedinice, od kojih svaki se sastoji od 5496 aminokiselinskih ostataka. U molekula tireoglubulina sadrži oko 140 ostataka tirozina, ali samo četiri od njih su raspoređeni tako da se može pretvoriti u hormonima. Joda sadržaj tireoglobulin u granicama od 0.1 na 1% po težini. U tireoglobulin, koji sadrži 0,5% joda, postoje tri molekule T₄ i jedan molekul T₃.
Thyroglobulin gen, koji se nalazi na dugom kraku kromosoma 8, sastoji se od oko 8500 nukleotida i kodira prekursor protein monomer, koji uključuje signal peptid od 19 aminokiselina. Izražavanje tireoglubulina gena regulisan TTG. Nakon thyreoglobulin mRNA prevođenja u grubo endoplazmatičnog retikulum (OIE) formirana proteina ulazi u aparat Golgijev gdje prolazi glikozilacije i njegove dimeri ekzotsitoznye pakirani u bočice. Zatim, ove vezikule spoji sa apikalnoj membrane ćelija, i tireoglobulin je pušten u lumen folikula. Na granici apeksnog membranu koloidne javlja i iodination ostataka tirozina u molekula tireoglubulina.

štitnjače peroksidaze
TPO membrane vezani glikoprotein (MW 102 kDa) koji sadrži hem grupa, katalizira oksidaciju jodida ili joda sa kovalentnih vezivanje tirozilni ostataka tireoglobulin. TTG TPO gena povećava izraza. Sintetiziran TPO proteže rezervoar SHARE uključena u ekzotsitoznye mjehurića (u aparat Golgijev) i prebačen na apikalne ćelijske membrane. Ovdje, na granici sa koloidne, TPO katalizira iodination od tirozilni ostataka tireoglobulin i kondenzacije.

transport jodid
Transport jodid (T) kroz bazalne membrane thyrocytes koje NYS. Membrane vezani NYS isporučuje energiju ion gradijentima (proizvedeno Na⁺, K⁺ -ATPaze), daje koncentracija slobodnog štitnjače jodida čovjek 30-40 puta veća od koncentracije u plazmi. Pod fiziološkim uvjetima NSM uskoro TSH, i patološke (Graves 'bolest) - antitijela, stimulišu TSH receptora. NYS Sintetizira se rak pljuvačke, želuca i dojke. Zbog toga, oni također imaju sposobnost da jodid koncentrirati. Međutim, njegova akumulacija u nedostatku ovih žlijezda sprečava organifikatsii- TSH stimulira aktivnost NSM nije u njima. Velike količine jodida NSM inhibiraju aktivnost i izražavanje svojih gena (metabolizam jod mehanizam autoregulacija). Perhloratni NYS smanjuje aktivnost, te se stoga može koristiti u hipertireoze. NYS prevozi u thyrocytes ne samo jodid, ali pertechnetate (TCO₄^-). Radioaktivnog izotopa tehnecijum u obliku Tc^99mO₄^- koristi za skeniranje štitnjače i evaluaciju svojih upijanje aktivnosti.
Na apikalnoj membrani thyrocytes proteina lokalizira drugi transporter jodid - pendrin koji nosi jodid koloida, gdje sintezu hormona štitnjače. Mutacije gena pendrina razbijanje funkciju proteina, uzrokovati gušavost sindrom sa urođenim gluhoća (Pendred sindrom).

iodination od tireoglobulin
Na granici sa koloidnim tireotsitov jodid se brzo oksidira peroksid vodoroda- je ovu reakciju katalizira TPO. Rezultat je aktivni oblik jodida, koji se pridružuje tirozilni rezidua tireoglobulin. Potrebne za reakciju vodikovog peroksida formirana, po svemu sudeći, djelovanjem NADPH oksidaze u prisustvu jona kalcijuma. Ovaj proces je takođe stimuliše TSH. TPO je u stanju da katalizira iodination ostataka tirozilni u drugim proteinima (npr albumin i fragmenti tireoglobulin), ali se formiraju aktivni hormoni u tim proteinima.

Kondenzacija yodtirozilnyh ostataka tireoglobulin
TPO katalizira i udruživanja yodtirozilnyh ostataka tireoglobulin. Pretpostavlja se da je u tom procesu postoji intra oksidacija dva jodiranih tirozin ostataka blizinu jedni drugima što je osigurano tercijarne i kvartarnih strukturu tireoglobulin. Onda iodotyrosines hinolovy čine srednji Ester, od kojih je dekolte rezultira pojavom iodothyronines. Kondenzacija dva ostataka diiodotyrosine (DIT) u molekulu formira tireoglobulin T₄, i DIT kondenzacijom uz ostatke monoiodotyrosine (MIT) - T₃.
Tiourea derivata - propiltiouracil (PTU) i methimazole carbimazole - konkurentni inhibitori TPO. Zbog svoje sposobnosti da blokiraju sintezu hormona štitnjače, ovi alati se koriste u liječenju hipertireoze.

Proteolize od tireoglobulin i hormona štitnjače lučenje
Bubbles generira na apikalnoj membrani thyrocytes, zauzimaju pinocytosis tireoglobulin, i prodiru u ćelije. Oni spajaju u lizozomi sadrže proteolize-litičke enzime. Proteolize tireoglobulin dovodi do oslobađanja T4 i T3, kao i neaktivne jodirana tyrosines, peptida i jedne amino kiseline. Biološki aktivnih T4 i T3 se dodjeljuju u krov- DIT i MIT-Deyo diruyutsya, i jodid zadržavaju u žlijezde. TSH podstiče i višak jodid i litij inhibiraju lučenje hormona štitnjače. U normalnim thyrocytes iz krvi se oslobađa i mala količina tireoglobulin. Kada je broj bolesti štitnjače (tireoiditis, čvorova u štitnjači i Graves bolest), njegova koncentracija u serumu se znatno povećao.

Deiodination u thyrocytes
MIT-a i DIT, formira tokom sintezu hormona štitnjače i proteolize tireoglobulin izložen vnutritireoidnoy dejodinaza (NADPH-zavisni flavoprotein). Ovaj enzim je prisutan u mitohondrije i mikrozomima i katalizira deiodination samo MIT-a i DIT, ali ne i T₄ ili T₃. Glavni dio ističe jodid ponovo koristi u sintezi hormona štitnjače, ali mala količina se i dalje curi iz thyrocytes u krvi.
Štitnjače je prisutan 5`-dejodinaza, koji pretvara T₄ u T₃. Kada se aktivira neuspjeh jodid i hipertireoze ovog enzima, što dovodi do povećane količine izlučuju T₃ i na taj način poboljšati metabolički efekti tiroidnih hormona.

Kršenja sintezu i lučenje hormona štitnjače

Nedostatak joda u ishrani i nasljednih nedostataka
Razlog za nedovoljne proizvodnje hormona štitnjače može biti nedostatak joda u ishrani, i nedostaci u genima koji kodiraju proteine ​​koji su uključeni u biosinteze T₄ i T₃ (Disgormonogenez). Na niskim sadržaja joda, i generalni proizvodnja pada tiroidnih hormona povećati odnos MIT / DIT tireoglobulin i povećava proporcionalno luči žlijezda T₃. Hipotalamus-sistem reaguje na nedostatak hormona štitnjače povećanog lučenja TSH. To povećava veličina štitnjače (gušavost), koji može nadoknaditi nedostatak hormona. Međutim, ako je takva naknada nije dovoljan, razvija hipotireozu. U dojenčad i malu djecu nedostatak hormona štitnjače može dovesti do nepovratnog oštećenja nervnog i drugih sistema (kretenizam). Specifični nasljednim defektima T sintezu₄ i T₃ detaljnije u poglavlju o netoksični gušavost.

Utjecaj viška joda na hormona štitnjače biosinteze
Iako jodid potrebne za hormona štitnjače, to višak inhibira tri glavne faze svojih proizvoda, hvatanje jodid, iodination od tireoglobulin (efekt Wolff-Chaikoff) i lučenje. Međutim, normalan štitnjače nakon 10-14 dana "bježi" iz inhibira viška jodida. Autoregulatornim efekti jodid štiti funkcije štitnjače od posljedica kratkoročnih fluktuacija unosa joda.

} {Modul direkt4

Utjecaj viška jodida ima važne kliničke implikacije, kao mogu biti u osnovi jod inducirana štitnjače disfunkcije, a također omogućuje korištenje jodid za liječenje brojnih poremećaja svoju funkciju. Autoimuni tireoiditis ili nekih oblika nasljedne disgormonogeneza štitnjače gubi sposobnost da "pobjegne" iz pod inhibitorni efekat jodida i višak potonje može uzrokovati hipotireozu. Suprotno tome, neki pacijenti sa multinodularnom struma, Gravesova bolest latentne, a ponekad čak iu odsustvu početnih poremećaja u funkciji štitnjače, jodid opterećenje može izazvati hipertireoze (jod-Basedow fenomen).

Transport hormona štitnjače

Oba hormona kruži u krvi vezano za proteine ​​plazme formiraju. Nevezani ili slobodni, postoje samo 0,04% T₄ i 0,4% T₃, i ovi iznosi mogu da prodru ciljne ćelije. Tri glavna transportnih proteina za ovih hormona su tiroksin-vezujući globulin (TBG), transthyretin (ranije poznat kao tiroksin obavezujuće prealbumin - LSPA) i albumin. Vezivanje za proteine ​​plazme daje isporuku slabo topiv u vodi iodothyronines tkiva, uniformi distribuciju u ciljna tkiva, kao i njihova visokog nivoa u krvi sa stabilnim 7-dnevni t_1/2 plazme.

Tiroksin-binding globulin
TBG je sintetiziran u jetri i glikoprotein porodica Serpins (inhibitora serin proteaza). Sastoji se od jedne polipeptidni lanac (54 kDa), na koju su pričvršćene četiri ugljikohidrata lanaca, obično sadrži oko 10 ostataka sijalične kiseline. Svaka molekula TSH sadrži jedan vezivanja za T₄ ili T₃. Koncentracija TSH u serumu je 15-30 mg / ml (280-560 nmoles / L). Ovaj protein ima visok afinitet za T₄ i T₃ i veže prisutni u krvi hormona štitnjače oko 70%.
Vezivanje hormona štitnjače s TSH poremećen urođenim defektima svoje sinteze, u određenim fiziološkim i patološkim stanjima, kao i pod uticajem brojnih lijekova. neuspjeh TSG javlja sa frekvencijom od 1: 5000, a za pojedine etničke i rasne grupe karakteristika specifičnih oličenje ove patologije. Naslijediti kao X-vezana recesivna osobina, tako da nedostatak TSH mnogo češći u muškaraca. Uprkos niskom nivou ukupnog T₄ i T₃, sadržaja slobodnih tiroidnih hormona i dalje normalno, a to određuje eutireozom nosioci defekt. Kongenitalna nedostatak TBG se često povezuje sa urođenim nedostatkom kortikosteroida-vezujući globulin. U rijetkim slučajevima, urođene TBG višak ukupan nivo u krvi hormona štitnjače povećana, ali je koncentracija slobodnog T₄ i T₃ Opet, i dalje normalno, a državni mediji defekt - eutireozom. Trudnoće, estrogena izlučuju tumori i estrogena terapija uz povećanje sadržaja sijalične kiseline po molekulu TSH koji usporava svoj metabolički klirens i uzrokuje povećanu serumu. U većini sistemskih bolesti TSH nivo snizhaetsya- leukocita proteaze dekolte proteina i smanjuje afinitet za hormona štitnjače. Oba smanjiti ukupnu koncentraciju hormona štitnjače u ozbiljne bolesti. Neke supstance (androgena, glukokortikoidi, danazol, L-Asparaginase) smanjenje koncentracije TSH u plazmi, dok drugi (estrogen, 5-fluorouracil) povećati. Neki od njih [salicilati, visoke doze fenitoina fenilbu-Tazon i furosemid (intravenske primjene)] interakciju sa TBG raseljenih T₄ i T₃ iz veze sa ovim proteina. U takvim okolnostima, hipotalamus-sistem održava koncentraciju slobodnih hormona u granicama normale tako što smanjuje ukupni serum. Povećanje nivoa slobodnih masnih kiselina pod utjecajem heparin (stimulisanja lipoprotein lipaze) također dovodi do raseljavanja tiroidnih hormona od vezivanja sa TBG. In vivo može smanjiti ukupan nivo tiroidnih hormona u krvi, ali in vitro (npr u odabiru krvi kroz kanilu ispunjen heparin), sadržaj besplatno T₄ i T₃ povećava.

Transthyretin (tiroksin-binding prealbumin)
Transthyretin loptasta polipeptid s molekulskom masom od 55 kDa, sastoji se od četiri identična podjedinice, od kojih svaki se sastoji od 127 aminokiselinskih ostataka. Vezuje 10% od sadašnje krvi u T₄. Afinitet za T₄ red veličine veći od T₃. Kompleksi tiroidnih hormona sa transthyretin brzo ograditi, transthyretin, a time i izvor lako dostupni T₄. Ponekad postoji nasljedna poboljšanje afiniteta proteina T₄. U takvim slučajevima, nivo ukupnih T₄ podigao, ali je koncentracija slobodnog T₄ Ostaje normalno. Eutireozom hyperthyroxinemia također uočene u ektopične proizvodnju transthyretin kod pacijenata s tumorom pankreasa i jetre.

albumin
Albumin veže T₄ i T₃ sa manjim afinitetom nego TSH ili transthyretin, ali zbog visoke koncentracije u plazmi je povezan s njim čak 15% hormona štitnjače prisutan u krvi. Rapid disocijacije kompleksa T₄ i T₃ albumin čini glavni izvor proteina za tkiva hormon-free. Hipoalbuminemija, karakterističan nefroza ili ciroza povezano sa nižim nivoima opće T₄ i T₃, ali sadržaj je besplatan hormona i dalje normalno.

Kada disalbuminemicheskoy hyperthyroxinemia familijarnu (autosomno dominantno defekt) 25% albumin imaju povećan afinitet za T₄. To dovodi do povećanja ukupnog nivoa testosterona₄ serum koncentracija uz održavanje normalne euthyrosis i besplatan hormona. Afinitet albumina u T₃ U većini takvih slučajeva ne mijenja. Varijante ne obavezuju albumin, tiroksin analoga se koriste u mnogim sistemima, imunološke određivanje slobodnih T₄ (St.₄) - tako da je istraživanje nosilaca povezanih defekti mogu se dobiti lažno napumpana indikatori nivoa slobodnog hormona.

Metabolizam hormona štitnjače

Normalan štitne žlijezde luči dnevno oko 100 nM T₄ i oko 5 nmol T₃- dnevnih lučenje biološki neaktivan obrnuto T₃ (pT₃) Je manja od 5 nM. Osnovni iznos T₃, prisutan u plazmi formira 5`-monodeyodirova-ci spoljnog prstena T<sub>4</sub> u perifernim tkivima, uglavnom u jetri, bubrezima i skeletnih mišića. od T<sub>3</sub> Ona ima veći afinitet za nuklearne receptore hormona štitnjače od T<sub>4</sub>, 5`-monodeyodirova-set drugom dovodi do stvaranja hormona iz veće metaboličke aktivnosti. S druge strane, 5 unutrašnjeg prstena deiodination T₄ dovodi do stvaranja 3,3`, 5`-trijodtironin ili pT₃, bez metaboličke aktivnosti.
Tri dejodinaza da katalizirati te reakcije se razlikuju u njihovoj lokalizaciji tkiva, podlogu specifičnost i aktivnost pod fizioloških i patoloških stanja. Najveći broj 5`-dejodinaza tipa 1 se nalaze u jetri i bubrezima, a nešto niže - u štitnjače, skeletnih i srčanog mišića i drugih tkiva. Enzim sadrži selenotsisteinovuyu grupa, koja je, možda, njegov aktivni centar. To 5`-dejodinaza tip 1 forme glavnih iznos od T₃ plazme. Aktivnost ovog enzima povećava sa hipertireozom i hipotireoze smanjena. PTU thiourea derivat (ali ne methimazole) i antiaritmici amiodaron i jodirana kontrastna sredstva X-zraka (npr natrij soli iopodovoy kiselina) inhibiraju 5`-dejodinaza tipa 1. Transformacija T<sub>4</sub> u T<sub>3</sub> smanjuje i nedostatak selena u ishrani.
Enzim 5`-dejodinaza tipa 2 je uglavnom izražena u mozgu i hipofize i pruža konstantnu intracelularni T₃ u CNS. Enzim je vrlo osjetljiv na nivou T₄ u plazmi i smanjenje ovaj nivo je praćeno brzim porastom koncentracije 5`-dejodinaza tipa 2 u mozgu i hipofizi, a koji održava efekt koncentracije T<sub>3</sub> u neuronima. Nasuprot tome, kada nivo T<sub>4</sub> sadržaj vrstu plazma 5`-dejodinaza 2 opada, a moždane ćelije su u određenoj mjeri zaštićeni od utjecaja T₃. Dakle, hipotalamus i hipofizu da reaguju na promene u nivou T₄ promjene u plazmi aktivnost 5`-dejodinaza tipa 2. Aktivnosti ovog enzima u mozgu i hipofiza i utječe na pT<sub>3</sub>. Alfa-adrenergički jedinjenja stimulirati 5`-dejodinaza tipa 2 u smeđe masno tkivo, ali fiziološki značaj ovog efekta je nejasan. U placente korionski membrane i glija stanica CNS je prisutan 5-dejodinaza tipa 3 koji pretvara T₄ RT₃, i T₃ - u 3,3`-dijodtironin (T₂). Nivo tip dejodinaza 3 povećava sa hipertireozom i hipotireoze smanjena, koji štiti fetus i mozak od viška T₄.
U principu, dejodinaza izvesti trostruki fiziološke funkcije. Prvo, oni pružaju mogućnost za lokalne tkiva i modulacija intracelularnog akcije tiroidnih hormona. Drugo, oni doprinose adaptacija organizma na promjene uvjeta, kao što su hronični ili nedostatak joda bolesti. Treće, oni regulišu akciju tiroidnih hormona u ranim fazama razvoja mnogih kičmenjaka - od vodozemaca na ljude.
Deiodination podvrgnuti oko 80% T₄35% se pretvara u T₃ i 45% - u Tadžikistan₃. Preostali dio se inaktivira, povezivanje sa glukuronskom kiseline u jetri i izlučuje putem žuči, kao i (u manjoj mjeri) povezivanjem sa sumpornom kiselinom u jetri ili bubrezima. Drugih metaboličkih deaminaciji reakcije uključuju alanin bočnog lanca (što tirouksusnoy kiseline derivata formirana sa niskim biološke aktivnosti) dekarboksilacija ili cijepanje ester obveznica za formiranje neaktivne spojeve.

Kao rezultat svih ovih metaboličkih transformacije dnevno izgubio oko 10% od ukupnog broja (oko 1000 nmol) T₄, je sadržana štitnjače, i t_1/2 plazma je 7 dana. T₃ vezan za proteine ​​plazme sa manjim afinitetom i stoga rotacije javlja brže (t_1/2 plazma - 1 dan). Ukupno pT₃ tijelo se ne razlikuje mnogo od onog T₃, ali je ažurirana brže (t_1/2 u plazmi od samo 0,2 dana).