Promjene u hromatina funkcija tokom starenja

S godinama, može promijeniti ne samo strukturu genoma i proteina sintezu aparat ćelije, ali korisnost njihovih funkcija.

Trenutno stanje pitanje "štampanje doba" na funkcionalnu sposobnost ćelija, trudimo se da sagledamo u ovom članku.

Povezanih sa starenjem promjene hromatin predloška aktivnost

Godine pessimizatsiya molekularnu strukturu genetskog aparata jezgra ćelije nalazi svoj izraz u citološku atrofije karyolysis i pycnosis jezgra, aneuploidije i polyploidy somatskih ćelija i njihove patološke "okovan" reprodukciju u mišićnih vlakana starenja organizma.

Na molekularnom nivou, to se izražava u matrici start sintezu RNA na DNA (direktno transkripcija), DNA replikaciju i popravak hromatina promjena u sintezi proteina. Međutim, do sada smo dobili daleko od nedvosmislene rezultate u studijama funkcija povezanih sa starenjem aktivnosti hromatina predložak i druge genetske procese.

U slučaju kada je provedeno istraživanje u uvjetima in vivo, u nekoliko studija (ali ne sve) uspio uspostaviti pada s godinama predložak aktivnost hromatina. Dakle, znatno intenzivnije uključivanje tricija-oznakom RNK dušičnih baza u mozgu tkiva od 10 dana starih štakora u odnosu na proces u odraslih naći Garoff et al. (Guroff et al., 1968).

Blizu podacima za DNK pacova moždane kore Adams (Adams, 1966). Shereshevskii (1965) pronašao značajan pad sa godinama hromatina predložak aktivnost tkiva jetre u bijeloj štakora in vivo. Manje izražen povezanih sa starenjem pad aktivnosti od broja hromatina predložak pronađenih kod miševa Meynuoring (Mainwarring, 1968, 1969) tijela.

Prema Berdysheva et al. (1976), u pacova hromatin jetre javlja vrlo izražen pad aktivnosti predložak hromatina. Međutim, Samis et al. (Samis et al., 1968) nije uspostavila senilne promjene u sposobnost izoliranih hromatina jetre bijele štakora poslužiti kao predložak RNK sinteze. Tako hromatina koncentracija varirao u 15-puta klasa, i RNK polimeraze - 20 puta.

Ne nosio "Štampanje doba" i stope inkorporacije 14C-oznakom uracil u RNK u protein-sintezu ekstrakti ćelija bez DNK-u režiji E. coli u prisutnosti DNP jetre mladih, zrelih i starih albino štakora (blok 1974a, 1974b).

U istom sistemu proteina sintezu bakterijskih ribozomima u prisustvu jetre hromatina starih štakora bila je viša nego u prisustvu hromatina mladih koji mogu biti u vezi sa sintezu veći procenat starosti živio mRNK. Promjena sa starenjem spektra sintetizirani RNK na DNK je prikazan Cutler (Cutler, 1972) i Muradian (1977).

Utvrđeno je da je nivo sinteze RNK izolirani jezgara jetre bijele štakora ćelije u mediju sa niskim ionska jakost i Mg2 + (m. E. U manifestacija aktivnosti ribozomalne RNK polimeraze) opada s godinama, a na srednji sa visokim ionska jakost i Mn2 + (t . e. u pogledu matrice prikazuje RNK polimeraze) smanjenje zrelosti starosti nije uočena kada autentična maksimalne aktivnosti na tri godine životinja.

Stoga se može zaključiti da je u starosti pada rRNK sinteze i uglavnom konzervirani sintezu mRNA (blok 1974a, 19746). Pod uvjetima in vivo sintezu različitih frakcija RNK u tkivima jetre bijele štakora otkriva još označena pad povezanih sa starenjem (Tupchienko, 1972). Ovaj pad nejednako izražene u različitim frakcijama RNK.

Posebno značajno smanjuje sa starosti brzinom tumor labilan mRNK (D-RNK), m. E. Taj dio RNK koja je "služio" potrebe kernel (hromatin) ćelije, a posebno je učesnik sazrijevanje i transport mRNA. U istoj studiji izvode Berthold pravac i Lima (Berthold, Lim, 1976).

Otkrili su da u mozgu na 3 dana star rat štenad novoproizvedenih značajan dio označen RNK je prešao iz nukleusa u citoplazmi, dok je kod odraslih (150 dana stara) štakora došlo je do intenzivne ažuriranje intranuclear RNK. Glavni dio obrade ribozomalne RNK prekursor u mladih životinja je usko povezano za transport RNK u citoplazmi, dok je kod odraslih obrada štakora prekursora ribozomalne RNK 28S i 18S jezgra nastavio u mnogo intenzivnije.

Varirati sa starošću i stopa sinteze i aktivnost A- i B-oblika RNK polimeraze ćelija jetre jedrima albino štakora (Silbermane, Paskievich, 1976). Utvrđeno je da je RNK polimeraza A (nukleolarnih) - odgovoran za sintezu rRNK brže sintetiziran u jezgru ćelije jetre u ranoj odrasloj dobi (3 mjeseca starosti), a zatim pada na starosti- RNK polimeraze B (nucleoplasmic) odgovoran za sintezu mRNA dostiže maksimalnu brzinu sinteze isto 3 mjeseca starosti, a onda zadržava visok nivo do starosti.

Aktivnost pročišćene forme RNK polimeraze varira s godinama neodinakovo- RNK polimeraze A dostiže maksimalnu aktivnost u ranoj zrelosti sa naknadnim jesen starosti- aktivnost RNA polimeraze B ne mijenja s godinama. To se poklapa sa blokom podataka u studiji et al. (1974a, 19746) smanjuje sintezu dobi rRNA, ali varira malo intenzitet mRNK sinteze.

Reparacija i starenje

Za razliku od očigledne razlike u modernom teorije starenja, mnogi od njih se zasnivaju na pretpostavci da AGE modifikacija genetskog materijala - bitan faktor starenja. Mnoge vrste promjene genetskog aparata strukture ćelija povezanih sa starenjem može biti izraz dobi nerepariruyuschihsya akumulacije oštećenja DNK.

Prema Burnet (Burnet, 1978), na osnovu starenja je akumulacija mutacija sa sistemima popravka kršenja starosti, i DNK replikacije. Po prvi put ideja važnu ulogu poremećaja popravka DNA u razvoju procesa starenja je izražena 1967. Alexander (Alexander, 1967). On smatra da je proces diferencijacije, u kojoj ćelije su post-mitotska, zbog slabljenja sistema popravke.

S godinama, u iznosu od oštećenja DNK akumulira, ali u početku to ne utječe na funkciju visoko specijalizovanih ćelija. Ubrzo stepen DNA fragmentacije postaje opipljiva, slabi sinteza RNA, a ćelije umiru. U neku ruku, to može biti jedan od programirane mehanizam smrt ćelije. Ovaj koncept je široko razvijena Vilenchik et al. (1979).

Zanimljiv model starenja, na osnovu diferencijal odštete ponudio Ilding (Ielding, 1974). Prema Ildingu, popraviti štetu, što uzrokuje mutacije može se vršiti samo u onim DNA regijama koje su uključene u aktivnom transkripciji i procesa. fizički dostupni enzima, uključujući i reparacije.

Ovaj fenomen autor poziva diferencijal reparacije, što je, po njegovom mišljenju, imaju značajnu ulogu u procesu starenja. Zbog diferencijal u aktivnoj popravka DNA regija diferencirane ćelije akumulirane znatno manje štete od neaktivnih područja koje pokrivaju većinu genoma i fizički blokiran za većinu ciklusa ćelije.

Nereparirovannye oštećenja DNK neaktivan kromosomskih regija izazvati poremećaje replikativnu sinteza DNK, a samim tim - poremećaja staničnog ciklusa, podjela staničnog ciklusa i istezanje, kao i pojavu kromosomskih aberacija. Ove lezije prije replikacije ne može javiti, jer u procesu DNK transkripciju neaktivne dijelove se ne može čitati.

Aktivna područja DNK može biti meta štetnih efekata, ali relativna uloga ovih lezija nešto manje u početku, s obzirom na relativno manji broj aktivnih mesta u genomu u odnosu na neaktivne, i drugo, zbog repariruemosti takve štete. Značenje aktivnih i neaktivnih lezija DNK može biti različit za kasnije sudbinu ćeliju.

Oštećenja na različite neaktivne regija fenomenološki treba pokazati na sličan način, i da će se pojaviti homogene populacije ćelija imajući takve štete, jer su sve ove ćelije replikativnu kapaciteta sa svim gore efekti će biti oštećen.

Vremenom, lezija treba da dovede do akumulacije u tkivima ćelija sa kromosoma aberacija, ali i povećati prosječno trajanje staničnog ciklusa, kao što je slučaj u stvarnosti. Oštećenje aktivna mesta DNK (aktivni geni) također mora igrati ulogu u procesu starenja, ali izgleda da ne, kao što su ako su oštećeni neaktivan gena.

Ćelije sa mutiranih aktivni geni mogu akumulirati u populacijama ćeliji samo ako one mutacije ne smanjuju njihovu vitalnost, a onda te ne može dovesti do oštećenja promjenu funkcionalne osobine tkiva. Willer i Lett (Wheeler, Lett, 1974), u slučajevima u kojima nema popravka ćelija, imajte na umu: postoji opravdana pretpostavka da su svi sisavaca normalno su popravljeni moć.

Izuzetak je ćelije koje su izgubile sposobnost da popravi oštećenja DNK, koji se manifestira samo u posebnim sluchayah- takav izuzetak, prvo, ćelije mogu biti preranog starenja (progeroidnogo) organizma. Drugi izuzetak se odnosi na mitotska stanovnika jajnika kineskog hrčka ćelija nakon intenzivnog izlaganja. Treći izuzetak može biti ćelija u normalnog starenja.

Značenje reparativni sistemi za bolesti starenja

Posebno svijetla vrijednost reparativni sistema za starenje se očituje u velikom broju bolesti, gdje pacijenti jer nema popravka ili oštećenja. Pokazano je da fibroblasti kože bolesnika s ne-klasične Hutchinson-Gilford sindrom (takvi pacijenti obično brzo ostariti) imaju mogućnost povezivanja na oštećene DNK zračenja.

Ove diploidne stanice dobivene iz tkiva djece jedina moguća za devet generacija. Dok pauze izazvane ljudskim diploidne ćelije iz zračenje se vratiti u roku od 30 minuta nakon izlaganja, u ćelijama ovih bolesnika, oni ne vraćaju na sve.

Preranog starenja primijećeni u ovoj bolesti, kao što su Xeroderma pigmetosum, kada slomljena sistema popravak ekscizija. Fibroblasti uzeti od ovih pacijenata doživjela manje prolaza od normalnih ćelija. Oni se razlikuju u procesima popravka brzina ćelija normalnih ljudi.

Prema tome, kod zdravih ljudi reparativni ćelija proces replikacije traje 6 sati, ćelije pacijenata je odgođen do 30 sati, bez dostigavši nivo od normalne reparativnog sinteze (Zhestyannikov, 1979- Vilenchik et al., 1980).

Postoje dokazi da su sistemi aktivnost repariruemyh ćelija normalno ovisi o dobi, iako postoje različite rezultate. Sa starenjem ćelija njihove sposobnosti da se oporavi je mnogo slabiji.

Tako je, passaging najmanje kulture diploidne ćelije ljudskog (trajanje inkubacije je oko 50 prolaza) progresivno pada sposobnost da se smanji DNK iz timin dimera formirana nakon UV zračenje (Dubinin, Zasukhina, 1975). Zanimljivo je napomenuti da je koncentracija enzima uključenih u oštećenja DNK photoreactivation ultraljubičastog embrija fibroblasta znatno veće nego kod odraslih fibroblasta piletine.

Dokazano je da su miševi dugih redova imaju stabilnije hromozoma, dok je hromozoma miševa sa kratkim očekivano trajanje života (RV) manje stabilna (Curtis, 1964). Kod pasa koji žive mnogo duže od miševa, intenzitet razvoja kromosomskih aberacija su znatno niži nego u miševa. Prema Cutler (Cutler, 1972), pankreasa oštećenja ćelija određuje brzinu procesa i popravka DNK.

Rezultate svojih podataka istraživanja i literature dozvoljeno Vilenchik (1970) ukazuju da je efikasnost popravke genetskih oštećenja opada sa starenjem i raznim ćelija u procesu programirane smrti diploidne fibroblasta sojeva. Hart i Setlou (Hart, Setlow, 1974) pronašao korelaciju između veličine popravku ekscizije i dugovječnost.

Oni su pokazali da se u normalnim reparativni nivoa sintezu DNK u nekoliko vrsta sisavaca nakon ozračivanja povećao pankreas, respektivno. Miš, hrčak, krava i ljudskih je otkrivena magnitude odnos između sinteze reparacije ćelije i ekscizija popravka DNK molekula po jedinici dužine.

Korelacija između aktivnost ekscizije popravke i dugovječnost Hart i Setlou je postavljen za 7 vrsta sisara. Formiranje malignih tumora u starom tijelu može biti zbog činjenice da starenje je povezano sa slabljenjem procesa ćelijske aktivnosti popravka (Vilenchik, 1970).

Međutim, u literaturi postoje dokazi dovođenja u pitanje sama činjenica olakšavanja popravka ćelija sistema sa godinama (Zhestyannikov, 1979). Prema tome, u ljudskim diploidne ćelije fibroblasta kasnije prelaze DNK popraviti štetu koju su zračenja i molekularne težine iste kao i one mlađe ćelija.

Smanjen nivo popravka DNA sinteze pod UV oštećenja može se posmatrati samo na poslednji pasus prije potpunog prestanka rasta ćelija kulture. Ovo smanjenje nije došlo za 2 prolaza prije toga, zaključeno je da se na osnovu toga što je popravak smanjenje ekscizijom nije glavni uzrok starenja ljudskog diploidne fibroblasta (Painter et al., 1973- Clarkson, Painter, 1974).

Linije kultura fibroblasta ljudske kože sa normalnim osjetljivost na suncu neplanirano DNK stopa sintezu u ćelijama starijih donatora bila identična s tim mladih donatora u istoj fazi passaging. Očigledno, popravak DNA pod UV zračenje nema nikakve veze sa procesom starenja u ćelijama (Kawakita, 1972).

Poređenje DNK sedimentacije profili otkrio da, iako je veličine DNK izvađen iz neurona unutrašnjeg zrnastim sloj malog mozga psa smanjuju s godinama, povezanih sa starenjem učinak na kinetiku Strand pauze spoj izazvane zračenjem, on se ne otkriva (Wheeler, Lett, 1974). Ovo je u skladu sa cijenom i dr. (Cijena et al., 1971).

Međutim, autori su koristili u eksperimentu životinje nisu stariji od 10 godina, dok su psi ove rase psi u prosjeku od 14 godina života. Stoga, nije jasno da li postoji DNK remontne kapacitete, gubitak u završnoj fazi starenja. U nemogućnosti da otkrije razlika u obimu štete oštećenja ili popravka u mladih i starih miševa.

Na osnovu toga, Curtis (Curtis, 1964) smatra da su mehanizmi popravka kromosomskih su aktivni, čak u vrlo staro telo. Kulturama fibroblasta i ljudi sa progerijom bolesti Rotmunda-Thomson sindrom (povezan s preranog starenja) imaju kraće preživljavanje, iako imaju popravka DNK je ista kao i kod normalnih fibroblasta (Yukas, 1971).

Udio u društvenim mrežama:

Povezani