Prva pomoć zbog trovanja s acetaminofen

Rani znaci i simptomi toksičnosti acetaminofena može biti vrlo slab, nevidljivi ili prikriveno izraženije efekte drugih agenata u bolesnika sa intoksikacije izazvane nekoliko lijekova. Iako je biohemijski dokaz oštećenja jetre može se otkriti tek nakon 24-36 sati nakon predoziranja, profilaktičke administracija N-acetilcisteina može spriječiti potencijalne toksičnosti ako je pokrenut najkasnije u roku od 16 sati (a možda i do 24 sata) nakon incidenta. Rizik od acetaminofena izazvane toksičnost jetre, a time i potreba za protuotrov destinacija koje odrede koncentracije u plazmi lijeka.

Ako ne ostvaruju konstantnu budnost i ne uključiti acetaminofen u rutinskoj toksikologije skrining, zatim trovanje njih mogu proći nezapaženo sve do razvoja hepatotoksičan simptoma kad terapija je već antidotovaya neefikasan.

farmakologija

Acetaminofen ili N-acetil-para-Aminophenol (APAP), - ne-opojnih analgetik i antipiretik. Njegova antipiretik akcije je navodno zbog inhibicije prostaglandina hipotalamusa i sprovodi zbog širenja krvnih sudova kože. CNS depresija, a možda i periferne sinteze prostaglandina može biti zbog anestetik efekta i APAP.

APAP je dostupan u obliku rješenja, tableta, kapsula i supozitorija. Bioraspoloživost APAP sadržane u supozitorija je samo 80% svojih bioraspoloživost u oralnoj formi. Terapeutske doza je 15 mg / kg svakih 4-6 sati za djecu i 325-1000 mg svakih 4 h - za odrasle. Maksimalna preporučena dnevna doza za djecu je 80 mg / kg, za odrasle - 4 g

Većina lekova APAP brzo i potpuno apsorbira u gastrointestinalnom traktu. Vršna koncentracija u serumu (5 do 20 mg / mL) postignut je nakon pola - dva sata nakon oralne terapijske doze. Farmakološkog djelovanja obično poštovati nakon 30 minuta i traje oko 4 sata. Prividni volumen distribucije APAP je 0.9-1 l / kg, ali je varijabla koncentracija tkiva. Brza apsorpcija od APAP hepatocita dovodi do relativno visoke koncentracije lijeka u jetri. Od APAP vezivanja za proteine ​​plazme (prvenstveno albumin) je niska (5-10%), značajne konkurencije APAP za ove vezivanja s drugim lijekovima se ne dešava.

APAP se izlučuje uglavnom zbog metabolizmu u jetri. Osim toga, male količine droge se metabolizira putem bubrega, kao i apsorpcija u probavnom traktu. Oko 90% od terapijske doze se pretvara u neaktivne konjugata s glukuronid i sulfat, koji se zatim izlučuje. Glavni metabolit kod odraslih je APAP-glukuronid, i kod novorođenčadi - APAP-sulfat. Paralelno sazrevanje put glukuronizaciju različitih jedinjenja sa godinama, po svemu sudeći, ne postoji metabolizam promjene APAP.

Adult metabolički tip je uočena u dobi od 9-12 godina. Manje od 4% od terapijske doze od APAP izlučuje se nepromijenjen vide- o istom koji njegov dio je konjugirana sa glutation, uz učešće citokrom P450 zavisne mješovitih funkcija oksidaze s (R450-CSFs) i izlučuje u obliku cisteina i konjugata merkapturnom kiseline. Kod odraslih APAP poluživot u plazmi je oko 2 sata u terapijske doze. Kod djece i eventualno ponovljene primjene to je nešto kraći, a kod novorođenčadi, starijih osoba i bolesnika s prethodnim bolestima jetre - malo više.

APAP je samo po sebi metabolit druga dva analgetika - fenacetin i phenazopyridine (piridium). Iako je, nakon što se može uočiti oralne primjene ovih lijekova methemoglobinemiju i hemolitičke sulfgemoglobinemiya anemija, stvarni APAP ne izaziva takve efekte kod ljudi. Međutim, životinje kao što su mačke, su podložni toksične efekte APAP i njene gutanja može brzo dovesti do smrti kućnog ljubimca.

Kada APAP metabolizam P450-CSFs proizvedenih metabolita arylated sa visokim reaktivnost. To se još nije uspostavila slobodnih radikala na vezivanje proteina makromolekula može uzrokovati jetre nekrozom hepatocita. Iako su sve ove toksične količine intermedijarnih formirana pri terapijskim dozama APAP metabolizmu mogu se brzo neutralisati konjugacije sa glutation jetre metabolizmu toksične doze APAP na kraju iscrpljuje glutation rezervi.

Zasićenost glukuronidnih i sulfata konjugacije putova APAP predoziranja također mogu doprinijeti iscrpljivanje glutation preko "prebacivanje" veliki broj APAP na putu P450-CSFs. Sa smanjenjem glutation rezervi više od 70% sposobnost jetre za detoksifikaciju ovaj srednji visoko reaktivni metabolit iscrpljeni i razvoja nekroze. U skladu sa lokalizaciju maksimalnu aktivnost P450 nekroze jetre CSFs ima aranžman centralno-sharing.

Minimalna doza APAP, sposoban da izazove toksičnost jetre kod akutnog prijem je 140 mg / kg za djecu i 7.5 g - za odrasle. Međutim, zbog nepreciznosti anamnestičkih podataka i individualne varijabilnosti u jetre rezerve glutation, ali i zato što je aktivnost P450-CSFs i spontana pojava povraćanja posmatrati samo veoma lošem korelacija između proglasio količina i vjerojatnost dobili APAP intoksikacije.

Nadalje, APAP toksičnost teži da poveća sa hroničnim primaju takve droge što su antihistaminici, fenitoin, barbiturati i drugih sedativa, CSFs stimulišu P450. Nasuprot tome, upotreba piperonil butoksid ili cimetidin može inhibirati i zaštiti sistema, čime se iz atsetaminofenovoy intoksikacije. Djeca izgleda da su manje podložni toksičnost jetre nego možda vzroslye- to je zbog razlika u metabolizmu APAP.

Efekt potrošnje etanola o toksičnosti APAP drugačije. S obzirom da je etilni alkohol se metabolizira s P450-CSFs (mikrozomom sistem etanolokislyaschaya - MEOS), može kompetitivno inhibira konverziju APAP na tom putu nakon akutnog prijema oba lijeka. Pod tim uvjetima, verovatnoća APAP izazvane-intoksikacije jetre može se smanjiti. Hronična konzumacija alkohola može izazvati P450 USF, međutim, kod hroničnih alkoholičara su osiromašeni zalihe glutationa i smanjenje P450 USF aktivnost zbog pothranjenosti. Shodno tome, efekti kronične konzumacije alkohola na podložnost intoksikacije APAP dvosmislen.

Teškom insuficijencijom jetre obično izaziva CNS intoksikacije, srca i bubrega, što se može uočiti u slučajevima trovanja APAP. Međutim, zatajenje bubrega u niskoj gepatotoksikoze je rijedak. Predloženi mehanizam je direktan bubrežne toksičnosti zbog formiranja reaktivnih metabolita APAP u srži bubrega.

Kliničkim tokom akutnog trovanja acetaminofena mogu se podijeliti u četiri faze. Na sceni često predstavljaju gastrointestinalni simptomi, posebno kod djece, iako su neki pacijenti su potpuno bez simptoma. Ovi simptomi mogu biti suptilni i često previđa rođaci, same žrtve, pa čak i doktor. Od APAP ne izaziva direktno poremećaje centralnog nervnog sistema, kardiovaskularnog i respiratornog sistema, ili metaboličkih poremećaja, u slučaju pojave takvih simptoma treba posumnjati efekte drugih lijekova.

II faza počinje sa nestankom simptoma gastrointestinalnih i završava subjektivne pojave fizičkih simptoma i laboratorijskih znakova toksičnosti jetre, a ponekad i bubrega. U početku, može doći do privremenog kliničko poboljšanje, ali nakon oko 36 h nakon primjene APAP počinje porast jetrenih enzima, bilirubina i protrombinsko vrijeme. Zatim, možete dobiti bol u desnom gornjem kvadrantu abdomena, kao i proširenja jetre i njegove nježnosti. I prijavio na razvoj pankreatitisa. Oligurija može biti zbog dehidracije, direktan toksični efekt APAP (akutne tubularne nekroze) ili disfunkcije jetre (hepatorenalni sindrom).

U fazi III, kada su najveći poremećaja funkcije jetre može ponovo pojaviti gastrointestinalne simptome i znakove blage žutice. Nivo seruma glutamatoksaloatsetattransaminazy (SGOT) ili aspartat aminotransferaze (ACT) je često veći od 10 000 IU / ml. Nivo seruma glutamatpiruvattransaminazy (SGPT) ili alanin aminotransferaze (ALT) također može biti veća od stotinu puta veća od normalne. Ako se pokrene antidotovaya terapija u roku od 16-24 sati nakon prijema APAP, to je moguće završiti oporavka, uprkos nagli porast enzima jetre.

Stage IV odlikuje progresivnim normalizacije laboratorijskih markera bubrežne funkcije. Obično se to dogodi na kraju prve sedmice, ali ponekad mnogo kasnije, pogotovo ako pacijent nije dobio protuotrov. Hronični disfunkcijom jetre nije označeno. Nakon oporavka, histološkog pregleda uzoraka jetre biopsija nisu otkrile abnormalnosti u odsustvu prethodne bolesti jetre.

A mali postotak bolesnika ima mentalnu konfuziju, stupor, koma i na kraju smrt zbog fulminantne jetre. Za pripadajući znakovi i simptomi uključuju hipoglikemiju, zatajenje bubrega, EKG promjena ukazuje na oštećenja miokarda, žutica i hemoragične manifestacije. nivo bilirubina veća od 4 mg / dl, protrombinsko vrijeme, više nego dvostruko stopa su povezani s lošom prognozom.

Nedavno je opisao bubrežnim sindromom jetre intoksikacija zbog terapijske administraciju acetaminofen alkoholičara. U ovih bolesnika nakon primaju visoke terapeutske ili nešto veća doza APAP (na istorijskim podacima) za nekoliko dana razviju žuticu, koagulopatije i hipoglikemije. Nažalost, laboratorijske APAP potvrda ne primi. Došlo je do značajnog povećanja u serumu transaminaza (više od 50 puta veća od normalne), kao i visoke frekvencije akutne tubularne nekroze (50%) i smrti (20-40%).

Na osnovu zapažanja, prema kojem hepatotoksičnost APAP odgovara rezerve osiromašenja glutation u pacijenata i eksperimentalnim životinjama ubrizgane predoziranja niz spojeva da spriječi iscrpljivanje glutation i srodnih toksičnost jetre. Od glutation, a tripeptid bića, nije lako prodiru u ćelije, u istu svrhu su proučavali i raznih drugih spojeva strukturno sličan sulfidrilnih grupu.

Iako je prvi uspjeh je dobijena kada se koristi cistein i metionin najbolji lijek izbora priznatih N-acetilcisteina (NAC). Nakon što je ušao u ćeliju, NAC se metabolizira u cistein glutation prethodnik. Međutim, tačan mehanizam kojim NAC sprečava gepatotoksikoz je nejasno. To može djelovati povećanjem margine glutation direktno vezivanja za toksične srednji metabolit APAP, ili potiskivanjem formiranje ovog metabolita. Također je moguće da se ponaša kao preteča sulfata i sprečava zasićenje način sulfata konjugacije.

Za razliku od toga, slaba korelacija anamnestičkih podataka, zatim bolesti jetre, screening velike grupe pacijenata pokazala vezu sa koncentracijama predoziranja plazmi APAP prognoza gepatotoksikoza. Ova zavisnost je prikazano u nomogramom Rumack- Matthew. To se primjenjuje samo u slučajevima akutne davanje lijeka i za period od 4-24 sata nakon uzimanja. razine APAP mjereno u prva 4 h nakon (faze apsorpcije i distribucije) administracija ne odražavaju koncentracija tkiva APAP i nemaju prediktivnu vrijednost.

Prilikom obavljanja terapiju održavanja samo frekvencija gepatotoksikoza (povišen transaminaza aktivnost) kod pacijenata kod kojih je nivo APAP da odlukom o "vjerovatan intoksikacija" na nomogram je 14-89%, a 5-11% smrtnosti. Postoji fazi korelacija udaljenosti definirane između (više) nivo APAP i gornjoj liniji nomogrami, i gepatotoksikoza rizika i smrti. Kada koristite stopa gepatotoksikoza NAK je 2-7% kada protuotrov terapija je počeo u roku od 10 sata nakon prijema APAF- u kojima je smrtnost je gotovo nula. Kada se primjenjuje NAC u periodu od 10-16 sati nakon primjene APAP, gepatotoksikoz se razvija u oko 29% slučajeva, ali je stopa smrtnosti blizu nule. Efikasnost antidotovoy terapija drastično smanjiti ako njegovog početka u roku od 16 sati nakon primjene APAP.

Prema nekoliko studija, u toku tretmana nakon 16-24 sati nakon primjene APAP gepatotoksikoza frekvencija je 53-62%, a stopa mortaliteta - oko 2%. Nomogramom nije iznad 24 sata, jer je tretman počeo kasnije, je očigledno neefikasan.

U bolesnika s APAP nomogrammic nivou u oblasti "nedostatak gepatotoksikoza" javlja jako rijetko abnormalnosti u jetri fermentov- im ne treba liječenje. Pacijenti sa nivoima APAP u zoni "potencijalni rizik" Imaju nizak, ali nesigurna gepatotoksikoza rizik. Takvi pacijenti dobiju NAC tretman s obzirom na preostale nesigurnosti i jer čak i mali (i to je moguće), greška u laboratorijskim mjerenjima ili procjena vremena lijeka može ih se presele u grupi bolesnika s "vjerovatan intoksikacija".

Djeca koja su slučajno proguta manje od 140 mg / kg APAP se može tretirati kod kuće pruža bezuslovnu anamnestičkih točnost podataka i osigurati pravilno održavanje. Ako se proguta manje od 100 mg / kg droge, tretman nije potreban. Pacijenti koji su 100-140 mg / kg, preporučena Ipecac ili aktivni ugljen, kada je prošlo od prijema najmanje 4 sata. Stabilno gastrointestinalni simptomi nakon izazvane povraćanja ukazuju na moguću nepreciznost anamnestičkih podataka. Bebe sa ovim simptomima treba opisati nakon liječenja.

Djeca koja se proguta više od 140 mg / kg droge, i odraslih koji su uzeli više od 7,5 g, a svi pacijenti sa Namjerno predoziranja mora ispitati u medicinskoj ustanovi. Pacijenti sa predoziranja pokazuje pročišćavanje želuca, ako nakon ovog incidenta nije bilo više od 4 sata. Ako je postavljeno na potrošnju hrane, antiholinergične droga ili lijekova, postupak pročišćavanja je pogodan, i kasnije, jer se takvi proizvodi mogu smanjiti motilitet želuca i usporiti apsorpciju APAP. metoda želudac optimalno liječenje je nepoznat.

Za razliku od prethodne preporuke naizgled sasvim prihvatljiv u sadašnjem metoda je uvođenje aktivni ugljen (sa laksativ), zajedno sa indukciju povraćanja i ispiranje. Dok se sirup od Ipecac često se preporučuje, neki stručnjaci protive njegovu upotrebu, budući da zbog povraćanja imati uvođenje kašnjenja aktivnog uglja osim kumulativnih emetogenog učinak toksičnih doza APAP, Ipecac i NAC (vidi. Ispod) može dovesti do kvara i anacatharsis tijela apsorbiraju protuotrov. Ispiranje želuca koristeći širok promjera orogastralnoy cijevi po mogućnosti u komatoznom bolesnika s mješovitim potrošnjom (droga, hrana i tako dalje. D.), ali njena prisiljeni uvođenje lica koja su svesni i nisu skloni da sarađuju se ne preporučuje zbog rizika od ozbiljnih komplikacija, kao što su jednjaka perforacija.

Aktivni ugljen apsorbuje efikasno APAP i mogu se koristiti samostalno ili u kombinaciji s Ipecac ili ispiranjem želuca. Iako je aktivni ugljen adsorbuju i NAC, t. E. Teoretski sprečava njegovu apsorpciju, ovaj efekat očigledno nije klinički značajna. Međutim, zbog nedostatka podataka je možda najbolje prije uvođenja NAC isperite aktivni ugljen iz želuca ili čekati (1-2 h), on prelazi u duodenum. Ako za ubrzanje eliminaciju nekoliko istovremeno dobili toksina koristiti više administracija aktivnog uglja, na ugalj i NAC doza se može dati naizmjenično svaka 2 sata.

Krvi za određivanje koncentracije u plazmi APAP treba uzeti što je prije moguće u 4-24 sata nakon uzimanja. S obzirom da je kolorimetrijska analiza ne daje uvijek pouzdane rezultate, preferirani metoda određivanja APAP je pod visokim pritiskom tečne hromatografije, plinske kromatografije i enzimskih imunoanaliza. APAP nivou nalazi iznad donje linije nomograma (zone moguće ili vjerovatnog toksičnosti), ukazuje na potrebu za terapijom NAC. Čak i ako naknadno mjerenje nivoa nomofaficheski ocjenjuje kao netoksični, preporučuje se antidotovoy puna terapije.

Ako je nivo APAP odlučnost iz bilo kojeg razloga, nezgodno je antidotovaya terapija zasniva se na anamnestičkih podataka: prima 140 mg / kg ili više djece 7.5g - odrasli. Terapija može biti otkazana kasnije, ako ovaj nivo se definira kao netoksični u nomogramom. Ako je iznos APAP ili svog vremena prijem nepoznat, NAK je dodijeljen kada APAP nivo iznad 8 g / ml. Drugi mjerenje se vrši nivo APAP nakon 4 sata. Od plazmi poluraspada više od 4 sata APAP slijedi gepatotoksikozom povezane punom toku NAC tretmana je određen ako je drugi utvrđivanja APAP nivo veći od pola originalne vrijednosti.

Pacijenti sa koncentracijom APAP odgovara na potencijalne toksičnosti nomogramom zona, rutinske laboratorijske studije provedene, uključujući i određivanje amilaze, SGOT (ACT), SGPT (ALT), bilirubin, protrombinsko vrijeme, azot, urea, kreatinin, i analizu urina. Ove studije se mora ponoviti dnevno za najmanje 3-4 dana ili do potpune normalizacije ovih pokazatelja. Na kraju antidotovoy terapije i zadovoljavajuće stanje pacijenta praćenje studije mogu se provoditi na ambulantno.

Pacijenti koji razvijaju jetre ili toksičnost bubrega, obično pomoći intenzivne mjere pomoći. Iako hemodijalize i hemoperfuzija APAP u stanju ukloniti iz plazme, oni su pokazali da se ne mijenja klinički tok APAP trovanja, tako da njihova upotreba se ne preporučuje u ovim slučajevima. Međutim, njihova implementacija je poštapalica za korekciju metaboličkih poremećaja uzrokovanih bubrega ili insuficijencijom jetre. U bolesnika s insuficijencijom jetre professiruyuschey ne reaguje na suportivne terapije, možda ćete uzeti u obzir transplantaciju jetre.

NAC se oralno u početnoj dozi od 140 mg / kg, nakon čega administracija još 17 doza od 70 mg / kg svaka četiri sata. Ovaj program je odobren od strane američke Federalne agencije za nadzor kvalitete hrane, lijekova i kozmetike (FDA) 1985. G. & veći to ne zahtijeva informirani pristanak pacijenta. NAC je dostupan kao 20% (20 g / 100 ml ili 200 mg / ml) ili 10% (10 g / 100 ml ili 100 mg / ml) otopina ("Mukomist", Kompanije Mead Johnson Labs). kao "Mukomist" ima jak miris i okus pokvarena jaja, ona se razrijediti do 5% rastvora limunadu ili voćni sok (1: 3) kako bi se olakšalo oralne primjene.

Zajedničke nuspojave su mučnina i povraćanje. Ako dođe do povraćanja u toku prvog sata nakon prijema NAK, dozu treba ponoviti. Kada je ponovljen povraćanje može promijeniti otapalo rješenje hladi sa ledom, razrijedite ga još, uzimajući polako u malim porcijama (umjesto jednog gutljaj) ili upravlja putem nazogastrične cijevi ili duodenuma. Kao Antiemetik uspješno koristiti i metoklopramid (raglan). NAC terapiju treba prekinuti unaprijed samo u slučaju jetre encefalopatija, kada je kiselina opterećenje amino može dovesti do ozbiljnih posljedica. U drugim slučajevima, 18-doza terapije je privedena kraju.

U Evropi i Kanadi već nekoliko godina uspješno se koriste intravenske NAC, međutim, kao rutinski terapija, ova metoda još nije odobren u Sjedinjenim Američkim Državama. Sada Sjedinjene Države održala svoju kliničke studije koje uključuju veći broj medicinskih centara. Doziranje intravenski NAK shema identična oralne administracije, ali prekid nakon 12. doze.

Ako oralne NAC ne mogu ne mogu biti isporučeni do centra službeno uključeni u studiju intravenske NAC liječnik može propisati Mukomist intravenski i njegove medicinske ustanove (na primjer, sa aktivnim gastrointestinalnog krvarenja ili istovremenog uzimanja koroziju) i pacijenta. Međutim, budući da je odsustvo pirogena u droge ne može garantirati i to se ne preporučuje (proizvođač) za intravensku upotrebu, to je sada potrebno informirani pristanak.

Karl G. Linden, BG Rameka

Udio u društvenim mrežama: