Terapija-agresije ulogu citokina u patogenezi sindroma srčanih kaheksija kod kroničnog zatajenja srca bolnyhs

rezime
U nekim slučajevima, pacijenti skhronicheskoy zatajenja srca mogu razviti sindromserdechnoy kaheksije, što je zajednički termin, vklyuchayuschimv sebe gubitak težine, gubitak apetita, smanjenje kolichestvaprinimaemoy hrane, smanjena snaga mišića, fleksibilnost i turgorakozhi. O kaheksija sindrom srca može govoriti ako neprednamerennoypoteri više od 7,5% tjelesne težine u smislu
6 mjeseci sa indeksom tjelesne mase (BMI)< 24 кг/м² isklyucheniidrugih i bolesti povezanih sa gubitkom težine, a u nedostatku dinamikiotechnogo sindroma. Napredak u području imunologije i molekulyarnoybiologii ukazuju na ulogu aktiviranja citokina sistema patogenezesindroma srčanih kaheksija kod pacijenata sa hroničnom srca nedostatochnostyu.Vliyanie citokina u progresiji hronične srčane nedostatochnostis razvoj sindroma srčanih kaheksija ostvaruje se djelovanjem TNF pryamogopovrezhdayuschegoau kardiomiocitima i perifernim tkivima ljudskog organizma, aktivnost neurohumoralna sistema putemmodulirovaniya azotai oksida i drugih faktora. Pacijenti sa sindromom srčanih kaheksija otlichaetdlitelny povijest i ozbiljnost hroničnog zatajenja srca, značajan umanjenja kontraktilnost miokarda i pokazateleytolerantnosti na fizičku aktivnost posmatrano u odnosu na pozadinu TNF povysheniyaurovnyaa krvne plazme. Značajke patogenezadannogo uvjetima koji uključuju citokina agresije neobhodimostrazrabotki diktiraju nove pristupe njegovom farmakoterapijskih korekcija sprimeneniem modulatori citokina i neyrogumoralnoysistem.
rezime
Neki pacijenti s kroničnim zatajenjem srca se može razviti sindrom cardiaccachexia da je kolektivna pojam koji uključuje Weightloss, gubitak apetita, smanjuje potrošnju hrane, mišićna snaga i elastičnost kože i čvrstinu. Srčani kaheksija syndromemay se dijagnosticirati ako postoji više od 7,5% nevoljne težina lossfor duže od 6 mjeseci sa indeksom tjelesne mase od < 24 kg/m2without other weight loss-associated diseases and progressive edema.Advances in immunology and molecular biology show that the activatedcytokine system is involved in the pathogenesis of the cardiac cachexiasyndrome in patients with chronic heart failure. The effect of cytokineson progression of chronic heart failure with evolving cardiac cachexiais achieved through the direct damaging actions of tumor necrosisfactor-a (TNF-a) on human cardiomyocytes and peripheral tissues,through modulation of the activity of the neurohumoral system andnitric oxide and some other factors. Patients with the cardiac cachexiasyndrome have a long history and severe chronic heart failure, moresignificantly impaired myocardial contractility and poor exercisetolerance with elevated plasma TNF-a levels. The pathogenetic featuresof this condition, which include cytokine aggression, show it necessaryto develop new approaches to its drug therapy with modulators ofthe cytokine and neurohumoral system.
Kombinacija od srčanih bolesti i kaheksije sindrom je opisanoGippokratom mnogo stotina godina prije [1]. Trenutno dokazannymyavlyaetsya na činjenicu da je u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca (CHF) naglo porastao potrošnje energije organizam koji ryadesluchaev može dovesti do razvoja srčanih kaheksija sindroma (SSC) [2-5]. Pacijenti s CHF i USK razlikuju kraći prodolzhitelnostyuzhizni, smanjena fizička snaga, visoke umor snizheniemkostnoy mase neravnoteža između anabolički i katabolički procesi [2, 3, 6-9]. Jedinstvene definicije i dijagnostički kriterijumi SSKu pacijenata sa srčanom insuficijencijom ne postoji. Najsveobuhvatniji u svojoj definiciji, priznata i koriste u praksi medicine, bio je predlozhenoP.Ponicowski et al. [9]. Autori ukazuju na to da USK yavlyaetsyasobiratelnym koncept, uključujući i smanjenje tjelesne težine, poteryuappetita, smanjen unos hrane, smanjena myshechnoysily, elastičnost i turgora kože. Na USK može govoriti u gubitak sluchaeneprednamerennoy više od 7,5% tjelesne težine u smislu više od 6 mespri indeks tjelesne mase (BMI) <24 кг/м²i isključivanje drugih bolesti povezanih sa sindromom gubitak težine i edema otsutstviedinamiki [9]. Osim toga, za USK karakterizira snizheniesinteza proteina, od kojih je manifestacija se smanjuju krvni obschegobelka manje od 3,5 mg%, manje od 17 mg prealbumin%, a manje od 170 mg syvorotochnogotransferrina%.
S obzirom na svestranost i nespecifične opisani vyshepriznakov, USK dijagnoze kod pacijenata sa CHF se temelji na isklyucheniiryada drugih bolesti manifestuje simptomima gore opisano (raka, infektivnih procesa, KOPB revmaticheskiebolezni, gastrointestinalni trakt, itd.) [9, 10-12].
U patogenezi SSC tradicionalno prihvaćen za razlikovanje neskolkomehanizmov anoreksije i srodnih djela opskrba snizhenievsasyvaniya u crevima zbog stagnira yavleniy- protsessovkatabolizma dobit kao rezultat povećane aktivnosti simpatičkog-adrenalovoysistemy [2].
Danas, na porogeXXI stoljeća, patogenezi zatajenja srca treba posmatrati u svjetlu sovremennyhpredstavleny u kardiologiji, endokrinologija, imunologije, molekularne medicine. Jedan od najnovijih dostignuća u molekularnoj biologiji i oblastiimmunologii je doktrina aktivatsiisistemy citokina i njegova uloga u patogenezi USK u bolesnika s CHF.
Pokazali smo da pacijenti sa SSC razlikuje dlitelnyyanamnez CHF i njegove teža, značajnije narusheniesokratitelnoy funkciju miokarda i pokazatelji tolerancije na fizicheskoynagruzke vidi na viši nivo TNF-a krvne plazme. To povyshennyyuroven potonji omogućuje da objasni većinu promjena nablyudaemyhu bolesnika s CHF i SSC.
Aktiviranje citokina sistema uglavnom nekrozaopuholey faktor alfa (TNFa), Vjerovatno zbog visoke aktivnosti simpatoadrenalovoysistemy [13]. Nasuprot tome, kod pacijenata sa zatajenjem srca i povišen nivo TNFaplazmi u bolesnika s CHF i normalne vrijednosti poslednegopokazatelya CAC nivo aktivnosti bila je značajno niža [14, 15].
Proinflamatornih citokina koji se bave razvojem KZK, izrađuje neutrofili, uskoro limfocita, i glatke mišićne ćelije endotelialnymii su proteinskih molekula [16]. TNFaOna ima širok spektar efekata zbog TNF-oposredovannoyinduktsii faktora rasta gena, citokina, faktora transkripcije, receptore neurotransmitera i proteina akutne faze upale, pirogena [17]. Proučavanje uloge TNFa u podsticanju kaheksija posluzhilopovodom svojoj definiciji kao cachectin ili supstanca kaheksija [17].
Effect tsitokinovna razvojni progresiju CHF USK realizuje akciju pryamogopovrezhdayuschego TNFau kardiomiocitima i perifernim tkivima ljudskog tijela, modulirovaniyaaktivnosti neurohumoralna sistema i azotnih oksida i broj drugihfaktorov [6, 7, 18].
Aktiviranje sistemytsitokinov pratnji pathochemical patomorfologicheskimiizmeneniyami i na razini različitih tkiva i organa. Dakle, naiboleeveroyatnoy uzrok miopatije u bolesnika s CHF su immunovospalitelnyereaktsii, uz povećanje nivoa citokina, posebno TNFa. Tome u prilog ide i činjenica da vysokieurovni citokini određena kod pacijenata sa drugim nozologicheskimiformami, protiv kojih se razvija kaheksija sindrom analogichnymiklinicheskimi simptoma [9]. Skeletnih mišića kod pacijenata sHSN i KZK ima niz histoloških, biohemijske ifunktsionalnyh patološke promene, mehanizmi razvoja kotoryhdo nisu u potpunosti shvaćeni [19]. Razvojem olova narusheniekrovotoka miopatije u skeletnim mišićima, i metaboličkih gormonalnyeizmeneniya što je dovelo do dominacije katabolički procesi nadanabolicheskimi. Glavne kliničke manifestacije od miopatije yavlyayutsyanizkaya tolerancije napora, brzo utomlyaemostpri opterećenja i dispneja. Između skeletnih mišića, vazomotorne respiratorni centri postoje neurogeni komunikacije koji osuschestvlyayutsyapri učešće ergoretseptorov nalazi u skeletnim mišićima. Etomielinovye i demyelinated aferentnih živaca vlakana chuvstvitelnyeko sve metaboličke promjene povezane sa radom skeletnyhmyshts. Njihova stimulacija dovodi do ventilacije promjene u odgovoru na učitati nafizicheskuyu i definira brojne promjene u cirkulatornog aktivnost rezultatepovysheniya SAS [9]. Kršenje autonomnu kontrolu ChSSi funkcija barorefleksa inhibicije je povezana s lošom prognozom bolesnika s CHF [5, 8, 20]. Možda je razlog za patološke kardiorespiratornyhrefleksov, barorefleksa disfunkcija efekata razvoj myshechnyhergoreflektornyh [21].
Tako je, povećana aktivnost neurohumoralna sistemystimuliruet citokina koji imaju pro-upalni akcije, koja određuje razvoj patoloških promjena u perifericheskihtkanyah. Kao odgovor na patološke promjene u skeletnim funkciji muskulaturenarushaetsya ergoretseptorov, ispoljava svoje prekomjerne stimulacije, što opet dovodi do hyperactivation je CAC zatvaranja porochnyykrug.
A značajnije smanjenje kontraktilne funkcije miokardau bolesnika s CHF i KZK u poređenju sa grupom pacijenata kotoryhposledny odsutna, može se objasniti provospalitelnyhtsitokinov na funkciju miokarda, koji se ostvaruje modulirovaniyavyrabotki endogenih azot-oksida (NO). U bolesnika sa zatajenjem srca u sistemu vyyavlenyizmeneniya endogenog NO. Kardiomiocitima ekspressiruyutdva tip synthases NO (NOS): eNOS i iNOS. Aktivnost eNOS reguliruetsyaposredstvom kontraktilne stanje miokarda, dok iNOSindutsiruetsya citokina [22]. U principu, formiranje NO iz L-argininav sisavaca se katalizira tri izoenzima NOS, koji su izraženi ili genetski konstitutivno (tip I ili nNOS (neurona) i tip III ili eNOS (endotelne)), ili poslestimulyatsii citokina (tip II ili iNOS (induciranai)) . nNOS i eNOS, regulirano Ca2 + iona, koji se vezuje za Kalmodulinu, i uključeni su u fiziološkom kontrolu neuronskih i vaskularne funktsiysootvetstvenno.
NOS izazvanih citokina i bakterijskih endotoksinamii je Ca2 + -nezavisna enzim koji je bio prvi opisanv Murine makrofaga. U ovim ćelijama, enzim obično nije ekspressiruetsya.Odnako kada je izložen na određene signale zapuskaetsyaego transkripcije gena i sintezu ne pokreće. Aktivnost iNOSsohranyaetsya i tokom dugog perioda broj NO, sintetiziran na ovaj način, prelazi iznos od NO, vyrabotannogos uključuje konstitutivna enzima. U srcu sisara sinteziruyutsyai može igrati svaku svoju ulogu eNOS, i iNOS [22].
pokazala Neskolkihissledovany rezultata koji inflamatornih citokina kao što su interleukin-1 (IL-I), faktor tumorske nekroze (TNF), interferona (INF) u kardiomiocitima stimuliruyutsintez NO po iNOS indukcije. Inducirana NO tsitokinamiproduktsiya inhibira u prisustvu L-NMMA, faktor deksametazon rast ilitransformiruyuschego (TGF). Poznato je da citokina-indutsirovannayaforma nema direktne toksične efekte na miokarda, a rast aktiviruetprotsessy intersticijske fibroze koji pojačava otritsatelnoeinotropnoe nikakva akcija na miokarda i uzrokuje remodelirovanieserdtsa lokusa [23].
Hosenpud soavt.dokladyvali i da IL-1 ima negativan inotropno spektakularan izolovan pas srce posredovani proizvoda NO.Evansi et al. također je pokazalo da IL-1 modulira sokratimostmiokarda kroz deksametozalin-osjetljive proizvodnju NO u preparatahizolirovannoy ferret papilarnih mišića. Schulz i dr. nablyudalitot činjenicu da je izoliran perfuzijom srce IL-1 i TNF inducirana smanjenje kontraktilnost, koji sprečava odnovremennymvvedeniem inhibitora NOS - L-NMMA. Ungureanu-Longrois et al. otkrio da je indukcija NO ventrikulomiotsitah citokina kod štakora izazvane snizhenieih contractile odgovor na adrenergičkih agonista, i Keaneyi et al. Otkrili smo da inhibicija NOS povećana kontraktilnyyotvet pas napad na adrenergičkih stimulacije. Paulus i soavt.vyyavili ljudi poboljšana dijastolički rastegljivosti levogozheludochka tokom intrakoronarnog infuzije NO donatora - nitroprussidanatriya. Tako je, na osnovu ovih podataka, povećana generatsiyaNO dovodi do stabilnog smanjenja infarkta predpolozhitelnoposredstvom aktivaciju topljivih gvanilat ciklaze s posleduyuscheygeneratsiey cGMP koji potiskuje kontraktilnost miokarda snizheniyakontsentratsii od Ca2 + u citoplazmi. NO, induciranai citokina takzheokazyvaet negativan hronotropni efekat na kardiomiocitima.
Pacijenata sa uznapredovalim kongestivnog zatajenja srca su povyshennyyuroven proinflamatornih citokina. Iako tačan klinički znachenieetoy udruženje još nije poznat, eksperimentalnyenahodki ukazuju na to da citokini izazivaju obrazovanieNO u miokarda. Zaista, nivo nitrata u znachitelnovyshe plazmi u bolesnika s CHF u odnosu na kontrolnu grupu [23].
Osim toga, De Belder et al. Enosi iNOS aktivnost je mjerena u infarkta tkiva desne komore i dilatatsionnoykardiomiopatiey bolesnika s kliničkim znacima zatajenja srca. vysokayaaktivnost iNOS i eNOS niske aktivnosti su identificirani. Višak NO proizvodnja miokardommozhet poremetiti rad srca kod ovih pacijenata zbog pryamogoinotropnogo i citotoksičnih efekata. Treba napomenuti da je etifakty dirati NO proizvodnje od strane kardiomiocitima umjesto endoteliotsitamikoronarnogo krevet.
Adrenergički agonisti, angiotenzin II i vazopressinpovyshayut citokina inducirana iNOS izražavanja u kardiomiocitima.
Yavlyaetsyafakt dokazao da TNFaizaziva proces programirane smrti ćelije kardiomiocitima (apoptoza) .U zdravo funkcionisanje uvjeta procesa organizma apoptozazaklyuchaetsya ulogu u uklanjanju oštećenih ćelijskih struktura vosstanovleniitselostnosti tkiva, određivanje njihovo normalno funkcioniranje. Uslovi patologije apoptoze gubi adaptivni harakter.Tak, u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca smanji broj održivih kardiomiotsitovv rezultat apoptoze dovodi do smanjenja kontraktilne funktsiimiokarda i progresiju bolesti. Na površini kardiomiotsitovvzroslogo izrazio ljudske receptore zove smerti.FNO-aPočinje proces apoptoze nakon vezivanja na gore tipomretseptorov [24]. Osim toga, TNFapoboljšava oksidativnog stresa procesi kardiomiocitima [25]. SvyazyvanieFNO-asmrt receptora i oksidativni procesi stresa u kardiomiocitima zapuskayutkaspazny kaskadu [17]. S druge strane, enzim kaspaza-3zapuskaet genetski program ćelijske smrti [26].
U literaturi predstavio je podatke o razini promjene kateholaminovna različite faze progresije CHF, počevši od završetka razvitiyainfarkta miokarda i terminalnoj fazi zatajenja srca [13, 27, 28]. Rezultati ovih istraživanja pokazuju da uroventsirkuliruyuschih hormon je direktno proporcionalan ozbiljnosti i trajanje bolesti klinicheskihproyavleny [13]. Ova činjenica nam pomaže obyasnitpoluchennye podatke o postojanju više pacijenata anamnezaHSN sa SSC sa povišenim nivoom TNFa krvne plazme.
Karakteristike patogenezi ovog stanja, uključujući tsitokinovuyuagressiyu diktiraju potrebu da se razviju nove pristupe njegovom farmakoterapevticheskoykorrektsii koristeći modulatori citokina i neyrogumoralnoysistem.
Kod ljudi, TNF-a To je sintetiziran kao monomer koji nema biološku aktivnost. Kao rezultat transformacije tselogoryada monomer TNFa homotrimer forme, u stanju da vrši svoje nivo efekta tkiva. TNF molekulaa stranicama nose na njihovoj površini za vezivanje na tkanevymiretseptorami dva tipa (T1 i T2) [29]. Od proteolize udaetsyapoluchit fragmente receptora T1 i T2, na jedinstvenu sposoban vezivanja TNF ssaytamia-gomotrimera da eliminiše svoje biološke aktivnosti [29]. Američki naučnici su koristili ovaj model za stvaranje novogopreparata etanercept, što je fuzije, vezivanja za proteine TNF blokiruyuschimsaytya,i predstavlja Fc fragment ljudskog IgG1. Trenutno vremyaprovoditsya faze III kliničkih ispitivanja za procjenu efikasnosti, sigurnosti i podnošljivosti etanercept primjene. U issledovanieRENAISSANCE (Nasumične etanercept North American Strategija StudyAntagonism citokina) je uključeno 2000 bolesnika s CHF III FC (NYHA). Etanercept je dodijeljena u dozi od 5-12 mg / m²po potkožno ubrizgavanje na frekvenciji koristiti 2 puta nedelyu.Planiruemaya studija trajanju od 2-3 godina [29].
Od interesa je činjenica da su pacijenti korištenje pentoksifillinau CHF poboljšava kontraktilne funkciju lijeve zheludochkai prognozu, što se vjerojatno može pripisati TNF inhibitorni vliyaniempreparataa [13].
Korištenje TNF-ingibitorovaktivnostiau bolesnika s CHF je opravdano iz perspektive moderne mehanizama vzglyadovna započeti proces apoptoze. U razvoju nahoditsyapreparat sposoban blokira aktivnost enzima kaspaza, zapuskayuschegogeneticheskuyu program ćeliji smrti [30].
Blizak odnos imunološkog i upalnih odgovora aktivatsiisimpatoadrenalovoy sistem ukazuje uputnosti primeneniyabeta blokatori kod ovih pacijenata, što zahtijeva provedeniyaklinicheskih studije o efikasnosti i sigurnosti kod pacijenata sa povišenim nivoom TNFa krvne plazme.
Prema tome, aktiviranje citokina u bolesnika sHSN je pokazatelj progresije bolesti s vovlecheniemv patogenezi sve više i više novih komponenti, uključujući i razvoj SSC, što zahtijeva posebnu taktiku Farmakoterapijska upravlja etihbolnyh. Doktrina citokina sistema kod pacijenata sa CHF je sravnitelnonovym trend u modernom kardiologije, što zahtijeva provedeniyaryada velike potencijalne komparativne studije na boleedetalnogo proučava epidemiologiju, patogeneza, klinička proyavleniyzabolevaniya i pristupi svojim farmakoterapije.

Udio u društvenim mrežama:

Povezani