Psihologije i psihoterapije klinički i genetski prediktori odgovora na iglutamatergicheskuyu holinergički terapiju Alzheimerove bolesti

U posljednjem desetljeću suschestvennorasshirilis moguće liječenje Alzheimerove bolesti (AD), kotoryeosnovany na različite metode supstitucije (holinergički, glutamatergičkim i dr.) I izloženosti lijeku korekcija napravlenyna neurotransmitera deficita u odgovarajućim sistemima.
Predviđanje moguće terapijske otvetana neki oblik utjecaja droga odnosi se na chislunaibolee urgentnih problema kliničke medicine. Kada lecheniiBA predviđanje učinak terapije posebnovažno s obzirom na činjenicu da je pozitivan odgovor na terapiju, kakpravilo, dolazi tek nakon prilično dugo (i skupo segodnyavesma!) terapiju, čak i ako je adekvatna vyboravrachom.
Korekcija holinergički nedostatak yavlyaetsyaspetsificheskim terapijskog pristupa poskolkuustanovleno AD tretman da je ova bolest je oštar snizhenieproduktsii acetilkolin i kolin acetiltransferaze aktivnost - enzima potrebnih za sintezu acetilkolina. Primjena Amiridin, predstavlyayuschegosoboy reverzibilni inhibitor acetilkolinesteraze - enzima razrushayuschegoatsetilholin, omogućavajući drugi da bi se deficit.
Korekcija glutamatergičkim nedostatochnostipri BA predstavlja nespecifične zamestitelnoyterapii metoda. Akatinol memantin - glutamatergičkim sistem- modulatora stimulira sinaptičke transmisije, promovira oslobađanje biogenih amina iz presinapticheskihpuzyrkov i inhibira ponovnog preuzimanja tako uvelichivayakolichestvo neurotransmitera u sinaptičku pukotinu.
Svrha ove studije sostoyalav prouči mogućnost predviđanja odgovora na razlichnyevidy zamjena terapija - i holinergički glutamatergicheskuyu- astmatičara na osnovu analize nekih kliničkih parametara, genotip apolipoproteina E (ApoE), podaci o dostupnosti određenih društvenih soputstvuyuscheypatologii i karakteristike pacijenta.
Moguće prediktori terapevticheskogootveta studirao sljedeći klinički pokazatelji: klinicheskayaforma BA, odnosno, senilna demencija od Alzheimerove bolesti tipa (predati) i presenile BA (PBA), korak demencija (blage i umjerene demencija), starosti pacijenta tijekom terapije, dob nastanka AD, vozrastpoyavleniya početnih simptoma i formiranje korkovyhochagovyh poremećaja, trajanje bolesti prije tretmana, trajanje početnog fazi i tip, prisustvo poremećaja bolnogosoputstvuyuschih (cerebralni vaskularni patologija, arterialnayagipertenziya, srčanih patologija), u prisustvu simptomovdepressii Deme struktura cija.
Klinički i genetskim osobinama izuchavshiesyakak moguće prediktori terapijski odgovor uključeni izuchenieAroE genotip (prisustvo ili odsustvo AroE4 alela) i prinadlezhnostzabolevaniya porodične oblik AD ili sporadično.
Osim toga, mi smo analizirali funkcije kotoryeotsenivayutsya sada kao faktori rizika za razvoj astme, traumatske povijest ozljeda mozga, pušenje, seks i urovenobrazovaniya.
ocijenjeni su stanju kognitivne funkcije prije nachalai nakon terapije psihometrijskih vage MMSE (mini-mentalno stanje testotsenki). Nakon završetka terapeutski učinak otsenivaliobschy CGI skala (skala klinicheskogovpechatleniya ukupno). Ovisno o kvaliteti odgovora pacijenata na terapiyuvydelili službi i neresponderov. Od službi koje bolnyhs poboljšala procjena MMSE skala je 3 ili više i loptu otsenkoyeffekta terapije na skali od vrlo dobar kao CGI izrazio iumerenno izrazio. Preostali pacijenti su dodijeljeni neresponderam.
statistička obrada provodilis podataka pomoću testa Pearson c2. Razlike su smatrane dostovernymipri p < 0,05.
Grupi pacijenata sa astmom tretirani Amiridin, vklyuchala120 ljudi. Uz upotrebu glutamatergičkim terapije akatinolommemantinom su tretirani 106 ljudi.
Tabela 1. Distribucija bolesnika liječenih Amiridin (1-yagruppa) i akatinol memantin (grupa 2), od težine demencije, klinički oblici astme i ovisno o priznakovtserebralno-vaskularnih bolesti detekcije učestalosti i prisustvo faktora duvana

Tabela 2. Klinički znaci u korelaciji sa pozitivan odgovor na terapiju Amiridin (1-yagruppa) i akatinol memantin (Grupa 2)

Oba kohorte nerazlichalis statistički distribucija bolnyhv u zavisnosti od težine demencije, klinički oblik astme ili chastotevyyavleniya istovremena cerebrovaskularne bolesti (Tablica 1).
Statistička analiza je pokazala da je u terapiiamiridinom s pozitivnim odgovorom (i.e., broj aktivnih pogled responderovna terapija) u značajnoj korelaciji klinicheskieparametry sljedeće: blagi korak demencija tokom terapije, da se predaju vozrastnachala bolesti preko 65 godina, početni trajanju od 5 godina i etapamenee nedostaje Factor duvan (tabela. 2).
Tabela 3. Terapijski odgovor u amiridin zavisimostiot ApoE genotipom

Tabela 4. terapijski odgovor u zavisnosti od memantin akatinol od ApoE genotipa

U terapiji akatinolommemantinom, kao iu liječenju Amiridin sa polozhitelnymotvetom značajnoj korelaciji fazi blage demencije i predaje. Krometogo, uz pozitivan odgovor je u značajnoj korelaciji više pozhiloyvozrast tokom terapije (preko 70 godina). Trajanje initsialnogoetapa manje od 5 godina, a faktor pušenja u kontrastu otterapii Amiridin s pozitivan odgovor na terapiju akatinolommemantinom nije u korelaciji.
Amnestički tip početnoj fazi, harakterizuyuschiysyapreobladaniem amnestički poremećaja korelira sa luchshimotvetom akatinol na terapiju s memantin u usporedbi s ochagovymtipom početnoj fazi, ali razlike između rekao parametramiokazalis nepouzdana (p < 0,1).
Statistički značajna korelacija između ostalnymiissledovannymi parametara i kvalitetu odgovora na terapiju s memantin amiridinomi akatinol nije otkrio.
Odvojeno analiziraju korrelyatsiyumezhdu moguće ApoE genotipa i odgovora na terapijske kvalitete lechenieamiridinom akatinom i memantin.
Utvrđeno je da je ApoE gen znachimymfaktorom rizik za porodične i sporadičnih slučajeva AD i takzhedlya rane i kasne oblika bolesti. Među pacijentima s astmom AroE4-allelvstrechaetsya sa frekvencijom od 35-45%. Međutim, za razliku od presenilins (PSN-1 i PSN-2) i amiloid prekursor proteina (APP), prisutnost patoloških AroE4 alela ne određuje razvoj ULA sve svoje nosače. Prevalencija AroE4 alela kod astme vzrosloyneboleyuschey populacije na različitim podacima, od 8% do20.
Smatra se da je patološki uloga AroE4-allelyav patogenezi astme zbog stimulativno na obrazovanieamiloidnyh vlakana i taloženje beta-amiloid plakova u protsessgiperfosforilirovaniya proteina tau, što dovodi do degeneracije neurona, kao i njegov inhibitorni efekat na neurite izdanak.
Nadalje, pokazano je da povećanje broja kopiyAroE4 alela kod astme korelira sa smanjenjem u hipokampusu aktivnostiholinatsetiltransferazy uključeni u sintezi acetilkolina. Takzheustanovleno da pacijenti s astmom u prisustvu genotipa pacijenata AroE4 / 4 unlikefrom nemaju alel AroE4, smanjen je broj holinergicheskihneyronov u Brokinom području i na jezgru basalis Meynert.
Kako bi se utvrdilo da li postoje assotsiatsiyamezhdu kočija AroE4 alela i odgovor na izloženost droga, broj službi u grupi pacijenata liječenih Amiridin iakatinolom memantin u odnosu na broj pacijenata sootvetstvuyuschihgruppah ima e4 alel, i pacijenti u kojem e genotipa4 alel je odsutan.
Mogući utjecaj na grupe terapevticheskiyotvet genotipske heterogenost ispitivanih grupa bolnyhudalos izbrisani, jer je grupa pacijenata liječenih amiridinomi akatinol memantin nije značajno razlikuju u noseće frekvencije zavisimostiot e4 alela. Među pacijentima lechennyhamiridinom, broj pacijenata sa e4 alela i bez da je 76 i 44, odnosno, au grupi pacijenata liječenih sa memantin akatinol - 63 i43 respektivno.
Pokazalo se da u kohorti pacijenata poluchavshihamiridin negativnih terapijski odgovor (broj neresponderov) je statistički značajno povezana sa prisustvom e4 alela (Tabela. 3).
Nasuprot tome, u terapiji akatinol memantinomdostoverno značajnu povezanost AroE4 kvalitete alel terapevticheskogootveta nije pronađen (tabela. 4).
Kao što je prikazano u analizi, među klinicheskihparametrov korelaciji sa znatno većom učestalošću polozhitelnogootveta na drogama terapija, komplementarne neyromediatornyydefitsit (bez obzira na vrstu terapije) (blage demencije) uključuju rano stadiyarazvitiya cerebralne neurodegenerativnih procesa i bolesti koje pripadaju manje malignih formeBA - predaja. Osim toga, visoke frekvencije pozitivnih terapevticheskogootveta je povezana sa kasnijim godinama harakteristikamitecheniya bolesti (dob početka AD i starosti terapija), kao i progresivni tip otnositelnomenee početnoj fazi - amnesticheskim.Posledny znak, kao i kasnijim godinama harakteristikibolnyh su među parametara koji karakterišu pozdnyuyuformu BA (tj predaja).
Instaliran faktoratabakokureniya negativan utjecaj na učestalost pozitivnih terapijskih otvetana amiridin vjerovatno povezana sa hroničnim giperstimulyatsieynikotinovyh receptore uzrokovane Ovisnost o nikotinu, koji očigledno ograničava mogućnost da utiče na Amiridin realizatsiyutsentralnoy cholinomimetic aktivnost.
Instaliran u studiji dostovernomenshaya frekvencija pozitivan terapijski odgovor kod pacijenata Amiridin imaju AroE4 alel može biti zbog sistema bolsheydefitsitarnostyu holinergički u takvih pacijenata od strane comparisonwith pacijenata koji e4-allelotsutstvuet.
Činjenica da su pozitivni terapeutski effektakatinola memantin nije povezan sa ApoE genotipom može obyasnitotsutstviem selektivno djelovanje ove droge na holinergicheskuyuneyromediatornuyu sistemu, funkcionalnu aktivnost koja opredelyaetsyav različite stepene ApoE genotipa.
Dakle, sadašnje issledovaniidannye omogućuju poboljšati prognozu terapeutski effektivnostirazlichnyh vrsta zamjene terapije u bolesnika s AD, imeyuschihrazlichnye kliničke i genetske karakteristike, i da savetuje etihpozitsy vidterapii pacijenta najprikladnije za njega. Na primjer, pacijenti pate od predaje i da su na etapemyagkoy demencije, čija je bolest počela u dobi posle65 godina, nepušača, više pokazuje Amiridin terapiju, a zatim kakbolnym pušenja - akatinol memantin. Pod istim uvjetima bolnyms prisustvo AroE4 alel manje amiridin prikazan, a kada se ima za cilj da otsutstviipokazaniya Amiridin akatinol memantin ili jednaki.
Literatura usput Selezneva
1. Goedert M, Strittmatter WJ and Roses AD Nature 1994- 372: 45-6.
2. Corbo RM i Scacchhi R Ann Hum Genet 1999- 63: 301-10.
3 Namba Y, TomonagaM, Kawasaki H et al. Brain Res 1994-541: 163-4.
4. mA J, YecA, Brewer HJR et al. Priroda 1994- 372: 92-4.
5. Schtrittmatter WJ, Weisgrabber KH, Goedert M et al. Exp Neurol1994- 125: 163-71.
6. Nathan BP et al. Nauka 1994- 264: 850-2.
7. Poirier J, Aubert sam Quirion R et al. Proc Natl Acad Sci 1995-1992: 11264-2260.
8. Poirier J i Sevigny P. J Neuronske Transm 1998- Suppl.53: 199-207.