Onkologiya-

V.M.Moiseenko

Im.prof.N.N.Petrova Cancer Research Institute, St. Petersburg

URL
Monoklonskih antitela zajedno sa ex vivo kulturan tumor-infiltriraju limfocita (TIL) i lymphokine uskoro ubojica (LAK) metode su pasivni imunoterapija zlokachestvennyhopuholey (Rosenberg S., 1997).

Poreklo pasivne imunoterapije vodi od kraja XIX kogdavpervye stoljeća difterije serum je dobijena, a zatim zheona koristi za liječenje pacijenata sa malignim tumorima (Hericourt i Richet) (Tabela 1). Međutim, zbog efekta otsutstviemprotivoopuholevogo interes u korištenju ove metode postepennougas.

Početak moderne faze korištenja monoklonskih antitelv Clinical Oncology je pokrenut rad D.Pressman, L.Korngol (1953). Autor je naveo i potkrijepljene ideju ispolzovaniyaantitel da djeluje na tumorske stanice, uključujući opredeleniyalokalizatsii metastatski osteosarkom. Široka ispolzovanieetogo metod je otežan zbog tehnoloških trudnostyamiv dobivanje monoklonskih antitijela u dovoljnoj kolichestvah.Eto postalo je moguće tek nakon revolucionarnog radi G.Kohler, C.Milstein (1975), koji je razvio rekombinantne gibridomnuyutehnologiyu proizvodnju monoklonskih antitijela koja su dostupnymiantitela u terapijskim količinama. Za ovaj razvoj avtorypoluchili Nobelovu nagradu. A već 1979. godine L.Nadler et al.byli tretira prvi pacijenata. Od tada, hiljada pacijenata su dobili tretman zlokachestvennymiopuholyami monoklonskih antitijela (MultaniP., Grossbard M., 1998).

Tabela 1.
Povijesti studije monoklonskih antitijela

Krajem XIX stoljeća 1895	proizvodnju difterije serum syvorotkiispolzovanie za liječenje pacijenata sa rakom (Hericourt i Richet)
Početkom dvadesetog stoljeća	otkrivanje antiseruma specifičnosti i administracija termin "antitijelo" (Erlich P.)
1953	ideju pomoću / t za lokalizaciju metastatskog osteosarkom (Pressman D. et al.)
1975	Razvoj tehnologije za dobijanje / t u dovoljnim količinama (Kohler, Milstein) Počnite koristiti / m za dijagnostičke svrhe

Sada je poznato tri klase citotoksičnih monoklonalnyhantitel. Prva klasa se sastoji od nekonjugovanog kotoryesami antitijela u stanju da ubije tumorskih ćelija. Druga dva klassapredstavleny antitijela konjugirana s toksinima i izotopa (konjugovana antitijela).

Tipičan antitela je imunoglobulin, a sastoji se od chetyrehtsepey (dva lagana i dva teška) i ima konstantan i gipervariabelnyydomeny. Konstantna domena antitijela fiksirana na limfocita FC-retseptorutsitotoksicheskogo i hypervariable domene sootvetstvuyuschemuantigenu.

antitumorska učinak monoklonskih antitijela dostatochnoslozhny mehanizam i uključuje sljedeće elemente (Jungans R.P. et al, 1996.):

dopunjuju-ovisna citotoksičnost
antitijelo-ovisna ćelijski citotoksičnost
AB2 vakcine
fagocitozu (samo aktiviranih makrofaga)
blokadu receptora (antiretseptory)
apoptoze
intracelularni efekte.
prve tri su najvažnije mehanizam. Kada realizatsiikomplement ovisna citotoksičnost antitelomantigena nakon vezivanja na površinu tumorskih ćelija mnogoetapnayasistema aktivira komplement. Protein C9 posljednjoj fazi se formira sposobno da formira rupu u bazalne membrane ćelija chtov u konačnici dovodi do njegove smrti. Drugi važan mehanizmomyavlyaetsya antitijelo-ovisna citotoksičnost. Tako monoklonalnoeantitelo njihova hypervariable domena vezuje za sootvetstvuyuschimantigenom na površini tumorskih ćelija, i stalno FC-receptora domenoms citotoksičnih limfocita, tzv "ubica".Poslednie u stanju sintetizirati i luči proteine ​​- perforines (protein sličan sistem komplementa C9) i serin proteaze koje oštećuju stanične membrane.

Treći važan mehanizam antitumorskih akcije monoklonalnyhantitel je takozvani mehanizam AB2 vakcina. To realizuetsyapri upotreba monoklonskih antitijela sadrže heterologne (obično Murine) proteina. Nakon uvođenja obrazuyutsyaantiidiotipicheskie antitijela sposobna vezivanja antigena poverhnostnymopuholevym i pokrenuti jedan od kazao mehanizmovtsitotoksichnosti.

Unatoč jednostavnosti koncepta pomoću monoklonskih antitelpri malignih tumora, problem je daleko od polnogorazresheniya iz sljedećih razloga:

biokemijskih i bioloških nestabilnost monoklonskih antitijela zahtijeva skladištenje i transport posebno temperaturnyhusloviyah
Farmakokinetika poteškoća antitijela (Ekstravaskularne diffuziyai loše penetracije antitijela u tumora immunnyhkompleksov brze promjene na površini ćelije)
imunogenost Murine monoklonskih antitijela
Tumor heterogenost i specifičnost antitijela.
Najvažniji faktori koji ometaju efikasan ispolzovaniyumonoklonalnyh antitijela su heterogene tumora massyi imunogenost antitijela. Tumor heterogenost znači chtodaleko nije sve tumorske stanice mogu sadržavati antigen protivkotorogo ovog specifičnog antitijela je usmjerena. Osim toga, vsledstviegeneticheskoy nestabilnost u tumorske stanice često proiskhodyatmutatsii, uključujući i one koje se odnose na površinu antigene. Vrezultate ćelije lako "gaćice" terapevticheskogodeystviya ovim monoklonskih antitijela. To je a priori ne pozvolyaetobespechivat 100% efikasnosti kada se koristi monoklonalnyhantitel je razlog njihova glavna paradoks: glavni dostoinstvoantitel - njihova specifičnost, ali je specifičnost antitijela, tumor ćelije imaju bolsheshansov izbjeći njihov učinak (Jungans R.P. etal, 1996.).

Još jedan značajan nedostatak monoklonskih antitijela yavlyaetsyaimmunogennost, i.e. formiranje odgovor na svoju administraciju neytralizuyuschihantitel. Javlja se u 75% pacijenata sa uvođenjem stranog (obično miš) proteina. Naknadni uprave preparataon odmah neutralizirani i na taj način smanjuje njegovu djelotvornost.

Trenutno se ulažu napori da se poboljša effektivnostiterapii monoklonskih antitijela. Prije svega to povyshenieih biološku aktivnost. Najperspektivnijih u ovom planeschitaetsya proizvodnji bispecific antitijela. Bispecific antiteloodnim ramena hypervariable poverhnostnymantigenom domena veže za antigen tumorskih stanica, a drugi sa retseptoromT ćelijama, što osigurava intimni kontakt.

Još jedan način da se poveća efikasnost monoklonskih antitelyavlyaetsya smanjiti imunogenost. Da biste to učinili putem genetskog inženjeringa slozhneyshihmetodov i giperhimernye himerni (humanizovani) antitijela sa različitim omjerima od mišje i ljudske belka.Himernoe antitijela se sastoji od mišje 30-35% i 65-70% chelovecheskogobelka u giperhimernom (humanizovano) soderzhaniechelovecheskogo antitijela proteina dostiže 90%, a miš je samo 10%. U rezultatechastota formiranje neutralizaciju antitijela kao odgovor na vvedenieetih nadograditi antitijela smanjuje od 74% u slučaju myshinyhdo 46% - 4% i himerni - giperhimernyh (humanizovanih) antitijela.

Tretman monoklonskih antitijela su uglavnom dobro perenositsyabolnymi i učestalost nuspojava se ne može porediti sa analogichnympokazatelem kemoterapije (tabela 2).

Najveći problem je anafilaktičke reakcije. Iako učestalost ne prelazi 1,8%, rizik od njihovog nastanka zahtijeva tschatelnogomonitoringa pacijenata na svakom administracije lijeka.

Tabela 2.
Učestalost neželjenih reakcija na tretman mišje monoklonsko antitelomPanoreks (Ruethmuller G. et al., 1994)

neželjene reakcije	Panoreks (n = 183)
dijareja mučnina groznica bol u abdomenu povraćanje anafilaktičke reakcije	15% 9% 8% 7% 7% 1,8%

Trenutno, velika grupa monoklonskih antitijela protiv površinskih antigena razlichnyhopuholevyh prolazi pretkliničkih i klinicheskieispytaniya. Najviše je studirao u solidnih tumora su panoreksi gerseptin.

Panoreks je mišje monoklonsko 17-1A antitijelo protivpoverhnostnogo adenokarcinom antigen. Ovaj antigen se izražava naiboleechasto tumora debelog crijeva. U Njemačkoj doktoromG.Reuthmuller et al. (1994) A randomizirani issledovanies bio je procijeniti efikasnost lijeka kada panoreks adyuvantnomispolzovanii nakon operacije u bolesnika s metastatskim karcinomom obodochnoykishki regionalnih limfnih čvorova (Duke`s C), a zatim ESTS visok rizik od relapsa. pacijenata Studija vklyucheno189, a 99 ih je dobilo intravenske vvedeniypanoreksa pet i 90 pacijenata u kontrolnoj grupi. Kao rezultata pokazali7 godine (Reuthmuller G.et al., 1998) koriste panoreksapozvolilo smanjiti za 32% broj umrlih od raka (P<0,01), на23% число рецидивов заболевания (P< 0,04) и частоту отдаленныхметастазов (P=0,004). При этом влияния панорекса на частоту местныхрецидивов отмечено не было (Р=0,65), что вполне понятно, так какпоявление местного рецидива связано с техническими погрешностямиоперативного лечения. Эти данные позволили авторам констатировать,что адъювантная терапия препаратом панорекс у больных раком ободочнойкишки Duke`s C позволяет увеличить на 1/3 показатели общей и безрецидивнойвыживаемости, причем эффект сохраняется в течение 7 лет (ReuthmullerG. et al.,1998) (рисунок 5,6). Следует подчеркнуть, что подобнаяэффективность панорекса сопоставима с эффективностью химиотерапиипо схеме 5-фторурацил + лейковорин, применяемой во всем мире,однако, несомненно предпочтительнее с точки зрения токсичности(таблица 2).

U panoreks droge prijavljen i odobren u Njemačkoj klinicheskogoispolzovaniya. Trenutno pod klinicheskoeissledovanie velikih razmjera (preko 3000 bolesnika), koji uspoređuje panoreksi panoreks + kemoterapije sa standardnim kemoterapije 5-fluorouracil + leukovorin.

Drugi monoklonskih droge antitijela, rezultati primeneniyakotorogo raka dojke bili su senzacija kongressaAmerikanskogo društvo Onkolozi (ASCO) u 1998. godini, yavlyaetsyagerseptin. Gerseptin je humanizovani anti monoklonalnoeantitelo transmembranski protein rostaHer2 faktor receptora ili c-ErbB2. Normalnu funkciju ovih receptora i njihove ligandyneizvestny, ali povećale svoj izraz je uočena u 25-30% opuholeyi je znak izuzetno agresivan, naravno i loše prognoze, što je indirektni dokazi o učešću tih receptora u regulirovaniirosta. Smatra se da povećana izraz može povećati svyazanas transdukcija signala u odsustvu liganda. HER2, uz receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR) i retseptoramitrombotsitarnogo faktor rasta (PDGFR), pripada porodici tranmembrannyhretseptorov.

M.Cobleigh et al. (1998) predstavio rezultate lecheniya213 pacijenata sa rakom dojke otporan na standardne terapii.U Svi pacijenti su imali povećan ekspresije HER2-neu. U rezultatelecheniya gerseptinom u 44 bolesnika (21%) zabilježene su obektivnyelechebnye efekata, uključujući 8 pacijenata (4%) puna regressopuholi i 36 bolesnika (17%) s djelomičnim smanjenje razmerovmetastazov više od 50%. U isto medicinski efekte harakterizovalisbolshoy trajanja (medijan trajanja 8,4mesyatsa odgovor), a prosječan životni vijek bolesnika bila je 13mesyatsev. gerseptinom toksičnost tretman bio nizak, i stroži 2 od 213 bolesnika liječenje je prekinuto zbog tog razloga. Naiboleeznachimoy je kardiotoksičnosti. Smanjena kontraktilnoysposobnosti miokarda (EF) uočena u 9 pacijenata, a na 6 onosoprovozhdalos kliničkih znakova zatajenja srca.

Još jedna studija o gerseptina i predstavlennymna isti Kongres je rad D.Slamon et al. (1998). Etorandomizirovannoe komparativna studija kemoterapije i hemoterapije-immunoterapiigerseptinom kao što sam liniju kod pacijenata sa studija dojke zhelezy.V uključeno 469 pacijenata sa uznapredovalim ekspressieyHer2-neu. Kao pacijenti su primali hemoterapiju, taksola ilidoksorubitsin + ciklofosfamid. Rezultati su prikazani u tabeli 3.

Kao što se vidi iz tabele terapeutske efekte frekvencije i vremena da progressirovaniyaokazalis značajno veća u bolesnika koji su primali hemoterapiju-immunoterapiyupo u odnosu na samo hemoterapiju. To je vrlo važno da effektivnostilecheniya rast nije bio praćen povećanjem učestalosti strane toksicheskihreaktsy. Najznačajniji komplikacija, kao što je u issledovaniiM.Cobleigh et al. (1998), bio je kardiotoksičnosti. To zaregistrirovanau 18% pacijenata koji su primali doksorubicin + ciklofosfamid + gerseptin i 2% taksola + gerseptin, u odnosu na 3% nakon doksorubicin + ciklofosfamid 0% nakon taksola. Ova studija uvjerljivo prodemonstrirovalotselesoobraznost kombinirajući hemoterapije i pasivne immunoterapiimonoklonalnymi antitijela u bolesnika od raka dojke sa povyshennoyekspressiey HER2-neu.

Dakle, dostupni klinički podaci pokazuju da je pasivna imunoterapija monoklonskih antitijela bolnyhsolidnymi tumora je nesumnjivo efikasnost, neredkosopostavimoy sa efikasnošću kemoterapije. Spektar eotoksichnosti ne može porediti sa ovom drugom. Ova činjenica ne znači da je pasivna imunoterapija je alternativa na hemoterapiju u narednim godinama će ga zamijeniti. Nasuprot tome, racionalna metoda sochetanieetih znatno proširuje mogućnosti moderne lekarstvennogolecheniya i čini ga efikasnijim.

Tabela 3.
A randomizirana studija kemoterapije + Herceptin pacijenata sa rakom dojke prekomjernom ekspresijom HER2-neu (Slamon D. et al., 1998)

	Broj B-DRŽAVNI	Vremena do progresije (meseci).	Frekvencija terapeutske efekte (CR + PR) (%)	Incidencija neželjenih efekata (%)
CT	234	5.5	36.2	66
HT + T	235	8.6 *	62.0 **	69
AS	145	6.5	42.1	71
AC + D	146	9.0	64.9	68
T	89	4.2	25.0	59
T + G	89	7.1	57.3	70

P<0,001- ** P<0,01
Xm himioterapiya- T- gertseptin- AC - doksorubicin plus ciklofosfamida;
T-taksola

REFERENCE:

Rosenberg S.A. Principi upravljanja raka: Biološka therapy.In: Rak: principi & Praksa za onkologiju, peto izdanje-uredio Vincent T. DeVita, Jr. Doktor medicine, Samuel Hellman, doktor medicine, Stevena. Rosenberg, doktor medicine Ph.D.- Poglavlje 1, pp 349-373 Lippincott-RavenPublishers, Philadelphia 1997. godine.

Pressman D., Korngold L. in vivo lokalizacije anti-Wagnerosteogenic sarkom antitijela. Rak 6: 619-623, 1953

Kohler G., Milstein C. Kontinuirano kulture topljenog ćelija secretingantibody predefiniranih specifičnosti. Nature 256: 495-497, 1975

Nadler L., Stashenko P., Hardy R. et al. Serotherapy od patientwith monoklonalno antitijelo usmjereno protiv ljudskih limfom-associatedantigen. Cancer Res 40: 3147-3154, 1980

Jungans R.P., Sgouros G., Scheinberg D. antitela na bazi immunotherapiesfor raka. - U: Rak kemoterapije i bioterapija, 2. edit./ed. Bruce Chabner i Dan Longo. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996, pp.655-689

Ruethmuller G., Schneider-gospodara arene E., Schlimok G. et al. Randomizedtrial monoklonskih antitijela za adjuvantna terapija resectedDuke`s C kolorektalnog karcinoma. Lancet 1994- 343: 1177-83

Ruethmuller G., Holz E., Schlimok G. et al. Monoklonskih antibodytherapy za resecira Duke`s C kolorektalnog karcinoma: sedmogodišnji outcomeof multicentrično randomizirano suđenje. JCO, Vol.16, 5, 1998: pp.1788-1794

Multani P., Grossbard M. Monoklonalna antitijela na bazi therapiesfor hematoloških malignih bolesti. JCO, Vol.16, 11, 1998: pp.3691-3710

Cobleigh profesionalan umjetnik, Vogel Č.L., Tripati D. et al. Efikasnost i safetyof Herceptin (humanizovani anti-HER2 antitijela) kao jedan agentin 222 žena s HER2 prekomjerna koji relaps sljedeće chemotherapyfor metastatskog karcinoma dojke. Proc. ASCO, 16-19 Maj 1998. godine, Vol.17, p.97a (abst.376)

Slamon D., Leyland-Jones B., Shak S. et al. Dodavanje Herceptin (humanizovana anti-HER2 antitijela) na prvu liniju hemoterapije forHer2 prekomjernom ekspresijom metastatskog karcinoma dojke znatno increasesanticancer aktivnost: randomiziranom, multinacionalna pod kontrolom phaseIII suđenja. Proc. ASCO, 16-19 Maj 1998. godine, Vol.17, p.98a (abst.377)