Ginekologiju i akušerstvo imunoterapije malignih tumora jajnika autologichnymipreparatami postoperativno

OV Makarov IG Sidorovich, VI Novikov, AA Kose, VN Kosecki, AA. Krotenko

Klinika za ginekologiju i ginekologiiRGMU (šef odjela - .. Prof.O.V. Makarov), Moskva, Federal Center za imunologiju, Moskva

consilium-medicum.com/media/gynecology/n2/45.shtml

Incidencija raka jajnika u Rusiji je 16,4 i letalnost- 8,2 na 100.000 ženske populacije. U ovom 5 godina vyzhivaemostsostavlyaet 30% bez korak. Takva rezultatylecheniya razočaravajuće s obzirom na činjenicu da je 75% od jajnika pacijenata od raka Rak postupayutv uspostavljanje sa III-IV koraka procesa [1].

Trenutno, najefikasniji taktika bolnyhrakom jajnika je integrirani pristup koji uključuje sve bilo operacije, kemoterapije i ponekad luchevoelechenie. Međutim, čak i kompleks liječenje nije uvijek prodlevaetzhizn bolestan. Pacijenti sa malignim tumorima otmechaetsyasnizhenie imunitet, posebno ćelijski komponenta imunološkog sistema, što je najvažnije u odbrambeni mehanizam organizma protiv opuholevogorosta. Gdje je početni imunosupresija poboljšan kao etapehirurgicheskogo intervencije i tokom hemoterapije [2].

Imunoterapija se koristi kao dodatni pacijenata od raka metodlecheniya sa kasnim 70-ih godina. Glavni tselimmunoterapii - da promeni odnos tumora i organizmav povoljan pravac za tijelo. Tako ispolzuyutsyarazlichnye droge i metode za imunitet. Na ovom etaperazvitiya imunoterapije od zloćudnih tumora svoje podrazdelyayutna nespecifične i specifične. Među metodama i imunoterapija preparatovnespetsificheskoy su sljedeće:
a) priprema biljnog i životinjskog porijekla (T-activin, Myelopid blastofag, ljekovitog bilja, ajkula hrskavice, itd.) -
b) bakterijskih endotoksina i razvijen na osnovu njihove pripreme (BCG, OK-432, pripreme streptokokne i Klebsiella, itd.) -
c) sintetički farmakološka sredstva (levamizol neovir, cimetidin, itd.) -
g) fotodinamska imunoterapija (in vitro oblucheniekrovi) -
d) droge proizvode ćelije imunog sistema - citokine (interferona, interleukina, faktor tumorske nekroze, itd) ..

Među metode imunoterapije sleduyuschiepodgruppy izdanja:
a) pasivni specifična imunoterapija (imunotoksin) -
b) specifične usvojitelja immunoterapiya-
c) aktivna postoperativnih autolognih imunoterapije droge.

Pripreme biljnog i životinjskog porijekla

Ova grupa uključuje bilje, gljive, produktyzhiznedeyatelnosti pčele, ajkula hrskavice, Myelopid taktivin dr.Kak i obično rezultate liječenja ovih lijekova znachitelnoustupayut efekat dobija obavljanju hemoterapije ili radioterapii.Odnako bilja i proizvoda životinjskog porijekla su ih preimuschestvapered. Nakon njihova primjena ne razvijaju neželjene efekte [3].

T-activin koristi u onkologiji, uključujući i ginekološki onkologije, sa 80-ih. Ovaj preparat je složen polipeptidnyhfraktsy izoliran od goveđeg timusa skota.T-activin - imunomodulatornog agent koji kolichestvennyei normalizira funkcionalni pokazatelji T-ćelija stanovništva, stimuliruetproduktsiyu limfokina (interferona). Primjenom ovog preparatau jajnika pacijenata od raka smanjuje posleoperatsionnyhoslozhneny, frekvencija mielodepressivnyh država usred primeneniyatsitostatikov i poboljšava klinički tok bolesti [2].

Još jedan lijek koji ima anti-infektivne i protivoopuholevymdeystviem biljnog porijekla - to blastofag (VY Kadaner, 1994). Razvio se EPRI njima. NF Gamal. Priprema obladaetimmunomoduliruyuschimi svojstva, povećava prirodni rezistentnostorganizma promovira šteta zaschitnyhbarerov inhibitor sistema i ćelije raka vraća T limfocita i gumoralnyyimmunitet aktivacijom limfnog ćelija i pojačanje vydeleniyatsitokinov (interleukina-1, 2-interferoni, faktor tumorske nekroze) .Blastofag koristi u mnogim onkološkim bolesti, pogrešno uključujući rak ženskih genitalnih organa [4].

Endotoksina, bakterije i droga razvijen na osnovu njih

Najviše proučavao lek koji se koristi ranije u onkologiji je BCG vakcina. Studije sprovedene sa ispolzovaniemmikobaktery tuberkuloze, počeo u 20-ih godina. To je pokazala da kada se primjenjuje na životinje Mycobacterium odgovor usilivaetsyakletochny, sinteza antitijela. Ovaj odgovor je timus-ovisna uključuje čin imunokompetentna subpopulacija kletok.Dlya droge ove grupe, bez obzira iz kojih su izvedeni patogennyhmikroorganizmov ima vrednost privremenih sensibilizatsiyaorganizma. Za liječenje BCG glavni uslov - pozitivan tuberkulinski reaktsiyana. Osim toga, potrebno je mjesto upravi nahodiloskak blizu tumora. Označene dobre rezultate u tumora vvedeniineposredstvenno intradermalno ili [5].

Čak i ranije, počeo je da proučava uticaj streptokoka na opuholevyekletki. 1882. Fehleisen otkrili da patogeni mikroorganizmyvyzyvayut degradacija tumora. 1995. godine u Francuskoj mezhdunarodnomkongresse od imunomodulatori u kliničkoj praktikedlya liječenje raznih patologija, to predstavlja broj radova, posvyaschennyhizucheniyu i korištenje različitih bakterijskih preparata. Odiniz ih - OK-432 (pitsibinil) dobijeni od ubio streptokoka, stimuliše aktivnost prirodnih ubica ćelija, indutsiruetgamma-interferona i interleukina-1, 2, 6, anti-tumor makrofaga, neutrofila i citotoksičnih T-limfocita, što je omogućilo da ga uspehomprimenit u onkologije za liječenje gastrointestinalnih kishechnogotrakta raka štitnjače, pluća i drugih organa [6].

Sintetički farmakološki agensi

Za droge ove grupe uključuju levamizol, neovir, cimetidin dr. Levomizol prvi opisao kao antihelmintsku sredstvoi je izomer tetramisole. To značajno poboljšava aktivnostmakrofagov, Citolitički aktivnost T limfocita, povećava produktsiyutsitokinov. S obzirom na ove osobine, levomizol kompleksnomlechenii koristiti u različitim lokalizacije tumora (debelog crijeva, želuca, molochnoyzhelezy, melanom i leukemija) u kombinaciji sa hemoterapijom [7] iliradioterapiey [8]. Treba napomenuti da je droga je više effektivenv protiv sporo rastući tumori, promjene u otnosheniibystrorastuschih generalizovan oblika br.

Neovir - German droge koja je "superinduktorom" endogenog interferona. Osim toga, tijelo produtsiruyuschieinterferony ćelije steći imovinu za njihovu proizvodnju u velikim količinama i za dugo vremena, čak i nakon prekida primjene lijeka. Razrabotchikineovira preporučujemo da ga koriste u različitim fazama zabolevaniyav kombinaciji sa hemoterapijom. To je jednostavan za nošenje i ima ogranichennyeprotivopokazaniya primjene, kao što su funkcionalne narusheniyapochek, kronični hepatitis i uslove u autoimmunnoyagressiey.

Cimetidin ranije koristila kao antiulcer droga. 1979. godine, u J.O. Armitage i R.D. Sidner prvi put iskazani o tome kako supstance antitumorska aktivnost. Koristili su preparatv tretman ne-malih karcinoma pluća, i ukazao na njegove regresije opuholi.Dalee primijeniti za tumore želuca (JA Strauchen et al., 1987. H. Tonnensen et al., 1988) i bubrega adenokarcinoma sochetaniis kumarina (M. Marchall et al., 1988). Cimetidin podavlyaetfunktsiyu T-valova, a poznato je da je oniaktivny rast tumora. Navodno, na osnovu ovog i protivoopuholevoedeystvie maligniteta, posebno u patologiizheludochno traktu [9-12].

Fotodinamska terapija u liječenju tumora

Dobivanje novi jedinstveni imunomodulatorni droge sozdalokachestvenno nova osnova za korekciju imuniteta, poyavilasvozmozhnost ponašaju selektivno na pojedinca Karakteristike, linkove sistema. S druge strane, otvoren perspektivyu metode koje imaju pozitivan učinak na imunološki sistem u upotrebi tselom- adaptogeni metode plazmaferezu, perfuzija upijača krovicherez, obrade različitih aktivatori itd posljednji specijalni mestosredi uzima niskoenergetske zračenja lazerov.V u proteklih 10 godina, ova metoda se koristi u klinikama prilechenii raznih bolesti, uključujući rak, kogdaimeyutsya funkcionalnih poremećaja imunog sistema [13, 14]. Kollektivomissledovateley Cancer Center RAMS adaptivnoyfotoimmunoterapii razvio metodu na osnovu ekstrakorporalnom oblucheniileykotsitarnoy mase izolirani iz krvi pacijenta. Tako ispolzuetsyagely-neon laser (valne duljine 632,8 nm). Nakon toga proizvodilasreinfuziya leukocita masa u krvotok. Nakon toga proiskhoditstimulyatsiya T limfocita. Ova metoda se primenjuje u majčinom bolnyhrakom čiji tajming usporio metastazirovaniyav postoperativno. Utvrđeno je da laser immunomoduliruyuscheedeystvie zavisi od pacijenta: na vyrazhenneeugnetenie imunološkog statusa, efikasniji tretman. Na zhevremya produženo i nekontrolisano izlaganje krvi dovodi do ugneteniyuimmuniteta i razvoj imunosupresivnih države.

Metode i proizvode proizvedene od strane samog imunološkog sistema

Trenutno čelik je široko studirao i liječenje malignih oboljenja primenyatpri citokina. Tsitokiny- biološki aktivne supstance peptidnih prirode, vyrabatyvaemyekletkami imunog sistema i koji su proizvodi zhiznedeyatelnostidannoy sistema i njegovih glavnih regulatora. To uključuje interleukina, interferona, tumor faktor nekroze, faktor rasta, koloniestimuliruyuschiyfaktor, limfotoksin i drugi.

Međutim, s obzirom na jedinstvenost metoda genetskog inženjeringa za svoje vydeleniyane sve što su mogli i dalje se proizvoditi u dovoljnim količinama dlyashirokogo upotrebu u praktičnoj primjeni.

Interferona - glikoproteini antivirusnim, antimikrobno, anti-proliferativni i imunomodulatorni svojstva. U nastoyascheevremya postojanje 3 velike grupe interferonov- interferona a, b i g.

Interferon je prvi put korišten u terapiji raka 1972. godine GV Kraljevska bolnica Stockholm za tretiranje osteosarkom. Etotopyt pokazao izgledi primjenu u klinicheskoyonkologii interferona.

Trenutno postoji nekoliko lijekova interferonaa. To je leukocita interferon ljudski (EPRI njih. Gamalei RAMS) etferon ( "Egis"), velferon ( "Wellcome"), Roferon ( "Roche"), Intron A ( "Sherring Plough"), INF (Rusija, Novosibirsk), realdiron ( "Biofach", Litva). Ovaj medijator ima neposredstvennoevozdeystvie o matičnim ćelijama malignih bolesti inhibirajući njihov daljnji razvoj.

interferon pripreme za drugi proces lokalizatsiyahopuholevogo :. rak mokraćnog mjehura, bubrega, leukemije, limfosarkome, itd Kada raka jajnika je intravenski i intramuskularno, ali značajan utjecaj je dobijen sa Intraperitonealni upravi (abdominalni koncentracija 30-1000 puta kontsentratsiyuv krvi ). U takav tretman kod pacijenata sa minimalnim opuholevoydisseminatsiey trbušne dobiti 12% potpuna i 22% chastichnyhremissy [15].

Interferon b sintetiziran u Japanu i bio je pod nazivom "Feron" .Ovaj droga je uspješno koristi za liječenje melanoma, opuholeytsentralnoy nervnog sistema i genitalnog herpesa.

Interferon-G potenciraju aktivnost citotoksičnih T-limfocita, makrofaga i prirodnih ubojica stanica, što dovodi do lize tumora misheneyv ćelija. Također je u stanju da se poboljša postupaka drugih immunomodulyatorov.Seychas postoji priprema 3 grupe: imukin ( "BoehrmgerIngelheim"), fron ( "Fres Serono"), inflagen ( "BIOFIT", Litva).

Interferoni su u stanju da senzibilizira specifične terapije tumora kletokk. Oni mijenjaju aktivnost protivoopuholevyhpreparatov, povećavajući osjetljivost tumorskih stanica na njihovu tsitotoksicheskomudeystviyu. Ovo se može dogoditi kroz efekte na fermentativnyeprotsessy u ćelije tumora.

Jedan od najzanimljivijih i važan u smislu praktične ispolzovaniyainterleykinov u liječenju malignih oboljenja yavlyaetsyainterleykin-2. Interleukin-2 - je lymphokine proizvodi aktivirovannymiT ćelije, ima širok spektar djelovanja: Stimulira rast T-ćelija, aktivira T odgovor ćelija citotoksičnih, stimuliše aktivnostmakrofagov, promovira izlučivanje drugih citokina. Kada vvedeniiinterleykina-2 i LAK (lymphokine uskoro ubica) proiskhodilaregressiya mikrometastaze mnogih tumora (raka jajnika, debelog crijeva, gušterače, osteosarkom al. [16].

Specifična imunoterapija malignih tumora

Sve ove grupe lijekova, a posebno posljednje, kotoryesekretiruyutsya ćelije samog imunološkog sistema yavlyayutsyavysokospetsificheskimi agenti, ali oni ne utječu neposredstvennona tumorske antigene posebnih ćelija pacijenta. Njihova uloga zaklyuchaetsyav nespecifične aktivacije pojedinih ćelija klonova imennoteh mehanizme zaštite koji su uključeni u proces eliminacije antigenovopuholi određenog pacijenta.

Uzmite u obzir specifične metode imunoterapije.

A. Pasivna specifična imunoterapija malignih tumora

Ovaj efekat grupa na rast tumora Metodyi pripreme imaju vrlo specifičan efekt u otnosheniikonkretnyh tumora antigene koji nose ćelije tumora. Jedna od tih metoda je da se dobije monoklonalnyhantitel tumora antigene i njihova upotreba u konyugatsiis toksina ili radioaktivnim agensima. Ovi lekovi nazyvayutsyaimmunotoksinami. Ponekad, kao nosač za toksine ispolzuyutrostovye faktora, a oni se nazivaju oncotoxin.

Poznati oncotoxin zasnovan fibroblastnyyfaktor koriste rasta, faktor rasta tumora, melanocite-stimuliruyuschiygormon a, inzulin sličan faktor, interleukin-2, 4 i 6.

Drugi faktor koji određuje efikasnost imunotoksin je otrov. Toksini proizvedeni od bakterija i biljaka, kotoryeyavlyayutsya inhibitori sinteze proteina. Oni deluju samo na rastuschiekletki, pa je potrebno da se kombinuju administracije imunotoksin skhimioterapiey. Najčešće se koristi kao ricin toksina Abrin, i difterija toksina. Osnovnomispolzuyutsya imunotoksin u liječenju hematoloških malignih oboljenja novoobrazovaniy- limfomi i leukemije [17].

B. Usvojioci specifična imunoterapija

Usvojitelja imunoterapija - premještanje ili ekstrakorporalnom aktivatsiyaautologichnyh limfocita sa antitumorska aktivnostyupatsientu tumora. Postepeno sposobovimmunoterapii poboljšanje aktivnim izvan tijela limfoidnyhkletok pacijenta dovelo do razvoja tri glavna metodicheskihpriemov.

1) Prenos limfnog ćelija iz periferne krvi (lymphokine-aktivirovannyekiller ili LAK) ćelije stimulirana u kulturi in vitro interleykinom2. Ovaj metodološki postupak se provodi i kada kreće odnihLAK ćelije i istovremeno sa interleukin 2 [18].

2) upotrebu kao efektorske stanice limfocita vydelennyhneposredstvenno od tumora zove limfocita infiltriruyuschieopuhol (LIO). Oni su za 1-2 mjeseci. uzgaja. Tokom ovog vremyaproiskhodit LIO akumulacija značajne količine i takzhenapravlennoe rastuće ćelije koje imaju visok killernoyaktivnostyu samo protiv onih tumora iz kojih su bylivydeleny [16].

3) Prenos limfnog ćelija stimulirana u kulturi u vitroautologichnymi tumorskih ćelija u interleykina2 prisustvo i neki faktori rasta. Kao rezultat aktiviranja Citolitički klonova poluchayutsyaspetsificheskie ćelije čije akcije napravlenoprotiv tumorske stanice iz ovog konkretnog pacijenta [14].

U vezi sa istorijom i razvojem ove metode lecheniyaneobhodimo prozvao profesora Rosenberg i njegove kolege od raka Natsionalnogoinstituta u Philadelphiji (SAD), koji su bili osnovopolozhnikamidannogo pravac u onkologiji.

S obzirom na svaki od ovih tehnika odvojeno, morate ostanovitsyana limfocita populacija ubica. LAK ćelije su perifericheskoykrovi u maloj količini i imaju otnositelnonevysokoy specifičnost za tumore koje se koriste u kotoroyoni. Zbog toga, ova tehnika se može pripisati ne-specifična imunoterapija bolsheystepeni.

Studije je nastavio u tom pravcu, i bili su vydelenylimfotsity infiltriranje tumora (LIO). LIO - to spetsificheskiekletki ubice koje su dostupne u tijelu pacijenta. Etodolgozhivuschie ćelije zadržavaju svoj antitumorska aktivnostv za 3 mjeseca. Značajan nedostatak ove metode yavlyaetsyaego složenost i visoke cijene, jer je potreba za produžene kultivacije optimalnogoeffekta (1-2 mes.) Killerovv-limfocita uvjetima in vitro.

Još jedan način usvojitelja imunoterapije tumora yavlyaetsyasposob razvio dr M. Osmond Bostonu (SAD) vkontse 80-ih. Njegova suština je da se koristi više spetsifichnyhkletok ubica tumora određenog pacijenta. Sa etoytselyu stimulacija limfocita periferne krvi izolirani uz pomoć nekoliko postupaka limfoforeza obavlja pomoschyukletok tumor uklonjen na operaciju iz bolnogo.Inkubatsiya limfnim ćelija javlja u faktorima prisustvu razlichnyhrostovyh i interleukin-2.

Treba priznati da je metoda liječenja predložio dr Osmondomi njegove kolege, je najbolji. To uspeshnosochetaetsya koristiti ćelija ubica stimulirana sobstvennymiopuholevymi antigena (kao LIO) i LAK ćelije razvivayuschiesyav kulture kada se doda interleukin-2. Ali ova metoda ochentrudoemky i, na žalost, vrlo skupo, zbog chemmaloveroyatno da se može koristiti kao povsednevnogosposoba tumora na klinici.

Institut za imunologiju 1989. godine, je dizajniran sposobspetsificheskoy imunoterapija za pacijente raka pomoschyuautologichnyh imunomodulatora (AIM). On se ogleda RF patenata N 1775909 [19].

je otkrivena eksperimentalni rad Instituta. pripodkozhnoy da imunizacija životinjskih ćelija limfnih čvorova vydelennyeot ove životinje, nakon 6 sati u kulturi proizvode antigenspetsificheskiemediatory kompleksa. Ovi kompleksi sastoje miševa na krayneymere od 3 komponente: determinante tumora antigena i G determinantIg glavni kompleks antigen odrednice gistosovmestimostiI - A (u čovjeku HLA DR). Ove složene molekule byliobnaruzheny u perifernoj krvi, počevši od 6. sat posleimmunizatsii, prikazujući kontrasupressivnoe akciju. Prikratkovremennoy inkubacije sa antigena su isti faktori sposobnyobrazovyvat limfocita izolirani iz periferne krvi zhivotnyhi osoba.

Faktori kompleksi mogu biti izolirani u skladu sa uslovima opisanim u patenata N 1775909. Svaka Rak bolnogoberetsya venske krvi. (50 - 60 ml), limfociti izolirani iz toga da se pere dva puta u srednjim i miješa sa 199 kletkamiili autologne tumor tkiva, dobijenih tokom operatsii.Opuholevye pripreme prije miješanja u kulturi je ozračena Co60 u 10000rad (100 Gy) doze. Smeša je inkubirani 16 - 18h. Supernatant je izbacila centrifugiranje i sterilizacije.

U ranom postoperativnom periodu (3 - od 7 dana nakon operacije) se vrši imunostimulacija terapije se sastoji od administracije drobnompodkozhnom dobiti iz ovog pacijenta posrednika. Pripokazaniyah, na osnovu studije krvi i sostoyaniyabolnogo u postoperativnom periodu, slične kurseve immunoterapiipovtoryali od 2 - 3 puta u intervalima od 1 - 3 mjeseca.

Naš rad je usmjeren na adaptaciju i razvoj metoda posleoperatsionnoyspetsificheskoy imunoterapija koristeći autoimmunomodulyatorov ubolnyh raka jajnika sa različitim fazama rasprostranennostiprotsessa. U ovih pacijenata koristili smo složena metoda lecheniya.Operativnoe intervencije u prvoj fazi liječenja. Obemaoperatsii izbor zavisio o procesu distribucije i raznolik otekstirpatsii uterusa sa dodacima i žlezde resekcija udaleniyatolko maternice.

U drugoj fazi kompleksnih tretmana je izvršena 2 kursa spetsificheskoyimmunoterapii preko autoimmunomodulyatorov intervalima mezhdukursami 1 - 3 mjeseca. ovisno o stanju pacijenta i 6 kursamihimioterapii. Hemoterapijama koristi platine ciklofosfamid.

Promatranje pacijenata je izvedena u obliku periodičnih pregleda, evaluacija zdravlje, laboratorijske kontrole i analizomkrovi CA opšti nivo - 125, US zdjelice i abdomena.

Ova metoda je primijenjena u 21 bolesnika s različitim rasprostranennostyuprotsessa od faza I do IV (I korak - 5 pacijenata, II faza -7, III faza - 6, IV etapa - 3 pacijenta). Kolebalsyaot starost bolesnika 21 do 70 godina (srednja dob 54 godina). Termini nablyudeniyasostavili 32 mjeseci.

U komparativnu evaluaciju učinkovitosti liječenja pacijenata koji koriste rakomyaichnikov autoimmunomodulyatorov treba imati u vidu, prije svega, povećanje broja perifernih limfocita krvi u 2,5 puta (sa 14,4% prije operacije na oko 35% nakon 2. tok imunoterapije) .Vo drugo, smanjenje nivoa CA tumor marker od - 125 do 20 puta (sa prosjekom od 401 IU / ml do 20 IU / ml).

Primjer upravljanja pacijenata

Pacijenta kao što je tretirana u odjelu preko stadiis III raka peritonealne metastaze, petlje tankog creva jajnika, u korak salnike.Na kompleks tretman je izvedena palliativnayaoperatsiya - salpingo-ooforektomiju na obje strane, resekcija operacije salnika.Do CA - 125 je 1350 IU / ml krvi limfocita 15% .Na faza II kurs 2 održana imunoterapija Aimi 6 kurseva hemoterapije sa cisplatinom i 140 mg tsiklofosfanom1 Nakon 2. tok imunoterapije CA - sostavil29 125 iU / ml, a krvna zrnca je 46%. Nakon 14 mjeseci. bolest nije uočena priznakovprogressirovaniya.

Napredovanje procesa uočena samo kod 3 yaichnikovIV bolesnika s višestrukim metastatskim fazi peritoneuma, u otdalennyeorgany. 2 od njih je umro u roku od 10 mjeseci. nakon početka liječenja. Obychnotakie pacijenta sa stadijem IV bolesti umre u roku od 6-7 mjeseci.

Možda kompletan imunoterapijskih efekt sochetanieautoimmunomodulyatorov s drogom drugim grupama (interferonima, interleukina, Neovir itd) će imati izraženije deystvie.Kak Međutim, upotreba specifična imunoterapija sa pomoschyuautoimmunomodulyatorov, kao što je prikazano od strane preliminarnim rezultatima, omogućava efikasnije utjecaj na tumor protsesspri rak jajnika.

reference:

1. VP Kozachenko .// Materijali Plenuma problema komisije 01.04Diagnostika i liječenje ginekoloških bolesti. Irkutsk, 1998- 41-6.
2. Gryaznov IM, Makarov OV, Arion VY itd .// Akusha. i gin.1988- 8: 57-61.
3. Modrice AF .// biljni lijek protiv raka. Moskva, 1997. godine.
4. Kanader VY .// o pronalaženju novih načina za liječenje raka. - M.Meditsina. 1994- 420 str.
5. Applied Immunology / Ed. AA Sokhin, EF Chernushenko.K:. Zdrava ", rekao sam. 1984- 320 str.
6. Saito M. OK-432, a ubio streptokokne priprema, u thetreatment životinjskog i ljudskog raka i njegovih mehanizama action.Forum na imunomodulator, Edil. M. Guenonow, John Libbey Eurotext, Pariz, 1995- 13-30.
7. Peres C.A., Bauer M., Emami B.N., et al. Torakalni irradiationwith i bez levamisoli (NSC-177023) u unresponsible ne smallcell karcinoma pluća: faza III randomizirana studija OfThe RTOG. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1988- 15: 1337-46.
8. Moertel C.G., Fleming T.R., Mc Donald S.S., et al. Levamisoland fluoracil za adjuvantne terapije na resecira debelog carcinoma.N. Engl. J: Med. 1990- 322: 352-8.
9. Armitage J.O., Sidner R.D. Antitumorska učinak cimetidin.The Lancet, 1979- 1: 882-3.
10. Marchall M., Mendelsohn L., Batler K. et al. Tretman ofmetastatic karcinoma bubrega kumarinskim i cimetidin. Proc.Am. Soc. Clin. Oncol. 1986- 5: 103-8.
11. Strauchen J.A., Moran C., Goldsmith M. et al. Spontaneousregression želučane limfoma. Rak, 1987- 60: 1872-85.
12. Tonnensen H., Bullow S., Fischerman K. et al. Utjecaj cimetidineon preživljavanje nakon karcinoma želuca. Lancet, 1988- 2 (8618): 990-2.
13. Golovizin MV Laser imunoterapija. Pristupi, problemi i perspektive. Laser terapija, 1995- 2-3: 22-6.
14. Osmond M.E., Ross S. Problemi u ispitivanom studyand kliničku upotrebu imunoterapije raka. Imunologije, danas, 1990- 11 (6): 193-5.
15. Buzzi F. et al. IF - 2b poboljšava NK aktivnost u patientswith prelaznom karcinomom bladda. Rak 79: 1993-1743-48.
16. Rosenberg S.A. Usvojitelja imunoterapija tumora pomoću lymphokinesactivated ćelija ubica i recombinaut interleukin-2. U: DeVitta B.T., Hellman S., Rosenberg ur. Važno aduanced inoncology. Philadelphia, J.B. Lippincatt, 1986. 55-91.
17. Vietta E.S., Rosenberg S.A., Aebersold P. Princip i applicationof biološke terapije. Rak: princip i pr oncology.1993- Ch. 17: 293-324.
18. Rosenberg S.A., Ftbersold H., Cornetta R. Genetranfer intohumanotherapy bolesnika sa naprednim melanoma: koristeći tumor- u - filtriranje modificirati retrovival gena transduction.N. Engl. J. Med, 1990, 323 :. 570-5.
19. Novikov VI, olovke VI, Ryazanov NK, AA Vlasov Posleoperatsionnayaimmunoterapiya malignoma maksilo-litsevoyoblasti. RF patenata N 1775909 s datumom prioritet 09.1989., 1993. godine.