Onkologiya-

IA Baldueva

VCO Institut za onkologiju. prof. NN Petrov, Ministarstvo zdravlja, St. Peterburg

izvor RosOncoWeb.Ru

"Vakcina - metoda zasniva na upotrebi složenih antigenaili antigena sa ili bez pojacivaca odgovor modulyatsiiimmunnogo" (Restifo N., Sznol M., 1997). Ova metoda aktivnoyspetsificheskoy imunoterapija, koja se temelji na stimulaciju immunnogootveta pacijenta sami tumor. Vakcinacija (tumor vakcinacija) s rakom mogu se koristiti sa pomoćno sredstvo (nakon hirurgicheskogolecheniya u odsustvu klinički otkriti udaljenih metastaza) i medicinske svrhe (u slučaju širenja tumora).

Brojni radovi traju decenijama prikazani chtopri malignih tumora imaju adekvatan imuni otveta.Eto može biti zbog nekoliko razloga:

1) Nedostatak imunogenost tumora / opuholeasotsiirovannogoantigena;
2) sposobnost da izazove tumor lokalne ili sistemske imunosupresija (IL-10, pretvarajući faktor rasta rosta-?, Faktor rostaendoteliya plovila, itd) sa smanjenjem aktivnosti T-limfocita .;
3) mehanizam izvještavanja kršenje opuholeasotsiirovannogo antigena.
U 70 godina prošlog stoljeća, Hewitt i dr. (1976) da je vyskazanopredpolozhenie da eksperimentalni tumori u linearnom zhivotnyhv većini slučajeva se ispostavi da nisu imunogeni. Rezultatyklinicheskih Istraživanje je pokazalo da tumora u chelovekamalo razlikuje od normalnog tkiva. Zadnje obstoyatelstvomozhet djelomično objasniti nedostatak efikasnog aktivacije immunnoysistemy. Shodno tome, zaključak je formuliran da imunološke intervencija u neoplastične proces yavlyayutsyamaloperspektivnymi. Nakon toga u studijama van Pel i Boon (1982) u modelima miša su pokazala da zaštitni imunološki otvetmozhet biti naveden protiv "non-imunogeni tumora"I nedostatak imunogenost je zbog uskoro nesposobnostyuopuholi aktivira imunološki sistem nego nedostatak poverhnostiopuholevyh antigene. Ova zapažanja su kasnije podtverzhdenyna nisu imunogeni tumora kod eksperimentalnih životinja drugih vrsta, gdje pomoću manipulacije imunog sistema (drugim riječima -vaktsinatsy) pokazalo se da je tumor antigena prisutstvuyuti na ne-imunogeni tumora, a mogu efikasno stimulirovatimmunnuyu sistema za eliminaciju tumora. Ovi podaci, po svemu sudeći, može se ekstrapolirati na ljudske tumore. Dakle, sve se tumor može biti osjetljiva na immunologicheskomuvmeshatelstvu (Boon, 1996- van der Bruggen, 1996- Rosenberg S., 1999).

Kliničke studije na aktivnom specifične immunoterapiibolnyh sa tumorima različite lokalizacije se održavaju u nastoyascheevremya u svim centrima raka. Objekti issledovaniyayavlyayutsya vakcina na osnovu autologne ili alogena ne modifitsirovannyhi modificirani tumorske stanice polivalentnyevaktsiny sintetičkih vakcine zasnovane na dendritičke stanice i drugi.

Poznato je da je besplatan (nevezani) antigen se ne priznaje B limfocita, čak i ako te ćelije ekspressiruyutretseptory odgovarajući antigen. Na initsiirovatimmunny odgovor, antigen mora biti predstavljeno poverhnostiantigen-predstavljanje ćelija u kontekstu HLA molekula i drugih površina vassotsiatsii sa molekularne strukture (kostimulatornu, prianjanje i dr.). Ovaj događaj je opredelyayuschimkak u stimulaciji T-ćelija i u formiranju efikasnih immunnogootveta (Guinan E., 1994). T ćelije "memorija" initsiirovatimmunny može odgovoriti u kratko vrijeme u interakciji sa razlichnymiantigen-predstavljanje ćelija (B-limfociti, makrofagi, dendritnyekletki), od kojih je dendritičke stanice (DC) su u stanju da induktsiipervichnogo nepraymirovannymi odgovor T-ćelija. Glavni svoystvamDK uključuju:

1) jedinstvenu sposobnost da se prikupe T-ćelije na najvišem rezultat poverhnostiza sopstveni izraz glavnogokompleksa histokompatibilnosti molekula klase II (HLA-DR, -DP i dq dqc) i molekulI klase;
2) sposobnost da se izrazi u toku zrenja CD80 molekula CD86i CD40, koji aktiviraju odgovarajuće ligandima na T kletkah- CD28, CTLA-4 i CD40L;
3) sposobnost da proizvede niz citokina, uključujući interleukin-12 koji poboljšava imunološkog odgovora zbog "uputstvo"T-ćelija diferencijacija puteva T-helper prvom tipu;
4) Kapacitet za snimanje topivih antigene preko endocitoze;
5) prisustvo efikasnih mehanizama za preradu (obradu) kompleks proteina na imunogene peptida;
6) sposobnost za obavljanje uloga diferencira u timusu: tolerancija izazvati za antigene tkiva sa vlastitim pomoschyuudaleniya razvoju autoreaktivnih T-ćelija klonova, i drugi.
Istraživanja su pokazala da se broj DC u organizmu pacijenata zlokachestvennymiopuholyami smanjen, a oni su funkcionalno neispravna. DC izolirani iz periferne limfnog i ne-limfnog periferne tkaneyi krvi i eksperimentalnih životinja s tumorom i pacijentima raka nisu u stanju da stimulišu spetsificheskiyotvet citotoksičnih T limfocita (ctls) i slabo stimuliše T-helper ćelija (Bernard J. et al., 1997 Gabrilovich D . et al., 1996- ZitvogelL. et al., 1996). Osim toga, na površini od njih je bio vyyavlenosnizhenie izraz prianjanje i kostimulatornu molekula i nishodnu takzhekriticheskoe HLA molekula, a posebno sam klassa.Predpolagaetsya da smanjenje broja DC i gubitka ryadafunktsy može biti jedan od glavnih razloga za nedostatak polnotsennogoimmunnogo odgovor na razvoj tumora.

Kultivacije perifernih okružnim in vitro pod uslovima pozvolyayuschihpoluchit svoj maksimum rast i aktivaciju, što je dovelo do uvelicheniyuekspressii površinu molekule, ali njihov nivo često okazyvalsyanedostatochnym da izazove specifične CTL zadobio odgovor (Gabrilovich D. et al., 1996). Najveći sposobnost DCS comparisonwith periferne zastupljenost opuholevogoantigena specifičnih T limfocita imaju predshestvennikiDK koštane srži, kao i syngeneic ili alogena okružnih iz periferne krovizdorovyh pojedinaca, uskoro in vitro tumora assotsiirovannymiantigenami (Palmer E. et al., 1997- Reid C., 1997) . Samo takieDK u većini slučajeva normalno stimulirani CTL odgovor. Etopozvolyaet smatra uskoro okružnih obećavajući kandidatamidlya aktivan specifična imunoterapija u bolesnika s rasprostranennymiformami malignih tumora, uključujući kstandartnomu otporan na liječenje.

Formiranje efikasne antitumorski imuni otvetana vaccinotherapy obično potrebno nekoliko tjedana doneskolkih meseci. Stoga spetsificheskoyimmunoterapii aktivna klinički efekt kasni (Jefford M. et al., 2001) .Ponyatno da je ovakav način bi trebalo da bude efikasniji u adjuvans primeneniis svrhu u slučaju tzv rezidualni opuholevoybolezni. Kada je veliki tumor masovna efikasnost vaktsinoterapiia priori znatno niže, jer u tim slučajevima često nablyudaetsyanedostatochnoe prodiranje u tumor efektornih ćelija generirovannyhv rezultat vakcinacije.

Vakcina može biti neefikasno kod pacijenata sa bystrymopuholevym rasta, jer je progresija zlokachestvennyeopuholi genetski nestabilan (posljedica mutacija), a to može izazvati "utaja" novi tumor klonovi otraspoznavaniya imuni sistem domaćina. Zbog toga, mnogi klinicheskieissledovaniya-DC vakcina terapija sprovodi u bolesnika s minimalnoyostatochnoy bolesti. To je zbog odluke o tako važnim zadachkak povećanje period preživljavanja i bez recidiva. Zajedno TEMS korištenje savremenih metoda imunoterapije kod pacijenata sa otporan na tradicionalnim tretmanima disseminirovannymiopuholyami, pomogayutbolee u potpunosti razumiju djelotvornost imunološkog odgovora, rast biologiyuopuholevogo kao i da se utvrdi mjesto imunoterapije raka pacijenata kompleksnomlechenii.

U razvoju važnih metoda vakcine imeyutlaboratornye testova, čiji rezultati mogu predvidjeti klinicheskoetechenie bolesti. Oni uključuju: istraživanje spetsificheskihpeptid-HLA-tetramera, intracytoplasmic interferon -, ELISpot-test (enzimski immunospot), lančanog reaktsiyas reverzne transkriptaze (Sznol M.? & MarincolaF., 2000). Ovi testovi omogućavaju da se utvrdi iznos antigena-spetsificheskihT ćelija u perifernoj krvi i sposobnost T limfocita povrezhdatkletki meta izražavajući stranog antigena.

Velike kontroverze postavlja pitanje izbora materijala za laboratornogoissledovaniya u ocjenjivanju odgovor na vaccinotherapy: perifericheskayakrov, tumorskog tkiva ili limfni odvode uzly.Opredelenie sadržaj antigen-specifičnih efektora kletokv cirkuliše krv je označen kao najznačajniji. Zajedno TEMS je važno proučiti povezanost laboratorijskih parametara iotsrochennogo regresije tumora. Sa praktičnog stanovišta metode naibolsheeznachenie imaju kliničku procjenu terapijskog efekta (kompletna, parcijalna regresija, proces stabilizacije i trajanje).

Trenutno razmatramo različite vrste mijeloidne okružnih, koja može biti pogodna za kliničku upotrebu: DC izolirani iz periferne krvi, izih uzgajaju ex vivo koštane srži predak (CD34 + -gemopoeticheskie stvolovyekletki) izvedenih iz periferne krvi monocita. Tip DK definisani fazi sazrijevanja hematopoetskih stanica koštane srži Farlands, koji igraju važnu ulogu tipuantigennoy stimulacije. Sastanak sa imunogeni antigen doprinose sazrijevanje ili aktiviranje i funkcije može promijeniti (npr migracija, mobilni stimulacija T, citokina proizvodnja, itd.)

Istovremeno mjeriti različite metode isporuke dlyaDK ex vivo antigena. DC se koristi za aktiviranje specifičnih peptida, ali njihova upotreba je ograničena zbog ovisnosti o HLA fenotipapatsienta (Nestle, F., 2000). U nekim tumora opuholeassotsiirovannyeantigeny ostaju nepoznati, međutim tselnyhopuholevyh ćelija lizat koristi (Ashley D. et al., 1997), peptidi, elyuirovannyes površinu autolognih tumorskih ćelija, u konjugata "DK-opuholevayakletka" (Hart I. & Colaco C., 1997). Opuholevoykletki RNK i DNK može se transfektovane u DC radi antigennogoopuholevogo sintezu proteina i / ili predstavljanje na svojoj površini immunogennyhpeptidov (Nair S. et al., 1998 Philip R. et al., 1998). Protivoopuholevymeffektom također posjeduju exosomes, koji su "antigen-predstavlyayuschiepuzyrki"Izvedene iz tumorskih stanica ili DC (ZitvogelL. Et al., 1999).

Nedavno je zaključilo da je izbor tipa DC klinicheskogoprimeneniya ovisi o vrsti antigena (Serody J. et al., 2000) .dk proces antigena koji mogu biti isporučeni kao peptid, protein ili genetske vakcine. Nezrele DC da ispolzuyutendotsitoz aktivno i efikasno snimanje exosomes može biti naiboleepodhodyaschimi za dostavljanje na imunogeni ili antigeni proteina kompleksov.V Nasuprot tome, zreli DC sa visokim izraz HLAmolekul može biti najpogodniji za upotrebu peptidov.Korotkie peptida (od 8 do ostataka 10 amino kiseline) može napryamuyusvyazyvatsya sa HLA molekula (glavni histokompatibilnosti kompleksnih molekula) na površini od okružnih i ne treba hvatanje antigena i njene kliničke protsessinge.V issled vaniyah procijenjena molekularne biologicheskiemetody koji doprinose povećanju funkcionalne aktivnostiDK. Genetska manipulacija okružnih ex vivo promovirati izraz površinskih molekula naih citokina ili imunostimulacija molekula, što može ojačati interakciju VCT-ćelija i kao rezultat toga, antitumorska imunološki odgovor (Philip R. et al., 1998).

Tražiti optimalna doza DC razrabatyvaetsyagrafik vakcinacije, ocijenili put administracije DC vakcine. Utvrđeno je da DC treba imati sljedeće osobine:

1) nakon kultivacije ex vivo u vivov biti održiva dugo, jer one ne mogu zadovoljiti jedinstvene dostatochnodolgo (rijetko) antigenspetsificheskieT ćelija u limfnim čvorovima;
2) način prebace na limfne uzlam-
3) olakšati in vivo efektora funkciju T limfocita.
Osim toga, stopa preživljavanja in vivo efektora T limfocita generirovannyhs vakcinacijom, zahtijeva kontinuirano stimulacije, čime se omogućava optimalno i stabilno orijentaciju tumora.

Važno je klinički procijeniti potkožno, intradermalni, intravenski vnutrilimfaticheskoei DC vakcina. Uvođenje vakcine perifericheskielimfaticheskie čvorova zahtijeva napunjen okružnih migriraju limfoidnuyutkan i dugoročno održavanje tu osporava sposobnost ćelija. Kada se daje intravenozno, DK deponovan u pluća, jetra, slezina i koštane srži, ali oni nisu otkriveni u tumor ili limfaticheskihuzlah formacije (Morse M. et al., 1999). U protivopolozhnostetomu, studije koje su koristile intradermalnih administracije okružnih izvedene iz monocita, okružnim pokazala migracija limfaticheskieuzly. Ove studije koristili nezrele okružnih i njihove kolichestvobylo beznačajan. Većina DC ostaje na mjestu uboda (Thomas R. et al., 1999). Ovo pokazuje da je stanovništvo nezrelyeDK su suboptimal za postizanje vaktsinoylimfoidnoy tkiva. Međutim, Schuler-Thurner B. et al. (2000) koji se koristi okružnih izveden iz monocita ex vivo, koji effektivnostimulirovali antitumorska imunološki odgovor. Bez direktnog sravneniyaeti podataka može se pripisati efikasne migracije i predstavleniemopuholespetsificheskogo antigen T limfocita uskoro exvivo DC.

Obećavajući je upotreba DC-vakcina gemopoeticheskimifaktorami, proinflamatornih agenti, T-ćelije ili drugimitsitokinami (Flt-3 ligand, granulocita-makrofaga koloniestimuliruyuschiyfaktor, CD40 ligand, interleukin-2, -12, interferona?,?, Itd.) Ovi rekombinantnog ćelija faktori mogu se koristiti tokom kakadyuvanty DK-vaccinotherapy (Pulendran B. et al., 1998 Williamson E. et al., 1999- Nestle F. et al., 2001).

Dakle, pregled podataka iz literature predstavio pokazuje da je metoda vakcine zasnovane na DC onkologicheskihbolnyh tretmanu mogu biti vrlo različiti. Razvoj perspektivnyhmetodov DC vakcina terapiju, doprinose napretku u oblastimolekulyarnoy biologije, hibridoma tehnologijom, rekombinantnyeformy različitih biološki aktivnih supstanci i mnogi drugiedostizheniya.

Pitanje učinkovitosti cjepiva protiv raka, terapeutske i adjuvantne primenyaemyhs ciljevi će biti bazirana na tome da obektivnyhdannyh povećanje očekivanog trajanja života obolelih od raka, ne postoji rizik od komplikacija vakcine u vezi i sootnosheniistoimost / efikasnost.