Nove droge u liječenju virusnog hepatitisa

spisokvirusnyh hepatitisa proširio u posljednjih nekoliko godina. Uz ranije poznat virusnymigepatitami (SH) A (HAV), B (HBV), C (HCV), D (HDV), E (HEV) byliidentifitsirovany patogena hepatitis G, F i TTV.
U kliničkoj praksi, ljekari često stalkivayutsyas VG nepoznate etiologije kada postoji kliničko-biohimicheskayakartina HS, ali već dobro poznati markere hepatitisa su odsutni.
Svi oni, osim za HBV, zove RNK soderzhaschimivirusami, predstavnici pikornovirusov porodica (HAV), gepadnovirusov (HBV), flaviviruses (HCV).
Glavni problem je infektologii parenteralnyeVG HBV i među njima, C i D je povezan sa njima glavni protsenthronicheskih hepatitisa, ciroze jetre i primarne gepatotsellyulyarnyhkartsinom [1-9].
Nakon otkrića 1989. HCV, poznat raneekak SH-A, B, postalo je jasno da je glavni procenat svih hronicheskihporazheny jetre čine HCV-infekcije. U 75-80% sluchaevostry hroničnost HCV krajevima [10].
Jednako teškoj situaciji s HBV, zabolevaemostkotorym, prema približnim procjenama, i do 30% obscheyzabolevaemosti SH. svake godine HBV i njenih komplikacija u svijetu umire oko 2 miliona chelovek.Problema HBV komplikuje širok kočija virusa, kotoroemozhet nastaviti dugi niz godina nakon infekcije. Prema procjenama SZO, ima oko 300 miliona ljudi u svijetu - nosioci HBsAg, uključujući u Rusiji - oko 2 mil.
Prethodno razvijenih antivirusni lijekovi koji se koriste u lečenju HS, kao i posljedice koje pružaju, predstavljanje stol. 1.
U posljednjih 20 godina, glavni lijekovi za lecheniyaVG su interferona (IFN), koji je do tada, gospodine nemaju alternativu. [11] Sada je moguće govoriti o poznatom dostoinstvahIFN terapija pred drugim lijekovima i istovremeno stremitsyak njeno dalje unapređenje.
Mehanizam djelovanja IFN sa HS je povezan prvi vsegos antivirusno i imunomodulatorni efekte. Zbog postignutih učinaka takomusistemnomu virus replikaciju inhibicija (smanjenje adsorpcije, deproteinizacijom inhibicija, indukcija kletochnyhnukleaz i proteaze, stimulacija interferona) sa odnovremennoystimulyatsiey HLA hepatocita pojačanje itsitotoksicheskih ćelija ubica i T-limfocita proizvodnju neutralizacije antitijela.
Međutim, bez obzira na iskustvo u lecheniiVG, konačno pronašao optimalno doziranje režima i trajanjetretman [11-16].
Najteža je situacija sa lecheniemHCV infekcije IFN pripreme. Činjenica da je pod uticajem immunnogopressa formira veliku količinu oba heterogenih suschestvuyuschihimmunologicheski "kvazičestica"I geneticheskoeraznoobrazie virusa hepatitisa C (trenutno opisane shestosnovnyh vrste i desetine HCV podtipova), ometa effektivnyhvaktsin stvaranje i utiču na krajnji rezultat terapije. Poznato je da je samo 15-20% bolesnika ima stalni odgovor nakon stopa interferona provedennogopervichnogo i 40-50% - odziv [17, 18].
Tabela 1. Antivirusni lekovi koji se koriste u lechenieVG

Do sada ostaetsyadiskutabelnym pitanje vezano za tajming početka HCV terapiji, Dozy trajanje terapije, zakonitosti postupanja pacijenata u HCV-infekcije latentnoyfaze sa normalnim transaminaza [19-27].
S obzirom na liječenje pacijenata sa hroničnom virusnymgepatitom (CVH) C, a zatim sumirajući podatke brojnih publikatsiyotechestvennyh i stranih autora, možemo reći da je u poslednie2 godina postoji tendencija da se poveća dozu IFN i produžavanje srokovterapii do 12-24 mjeseci [22, 28-34].
U principu, bez obzira na dokaze i protivopokazaniyak IFN terapija, jasno je da svaki pacijent zahtijeva individualnogopodhoda i IFN tretman lijekova na recept treba biti oprezan opravdana.
Tabela. 2 predstavlja najčešće ispolzuemyepri SH IFN pripreme.
Kao standardni tretman za pacijente VGVsemirnaya zdravstvena organizacija preporučuje alfa-2a Roferon A IFN - prvi IFN, dobiveni rekombinantnom tehnikom [35-37].
Naširoko se koristi native IFN (NVO"vektor", Rusija), Intron A, koji pripadaju u grupu alfa-2b-IFN.Po očigledno djelotvornost ovih lijekova zbog činjenice da chtop aminokiselina sekvence najsličnija chelovecheskomuIFN.
List IFN predložena za liječenje SH postoyannorasshiryaetsya. Dakle, novi droge - alfaferon, rekombinantnyyalfa-2, IFN - heberon Alpha-P.
Vrlo perspektivan preparatpeginterferon (Pegasys), koji je složen rekombinantnogoalfa-IFN-2a (Roferon A), sa polietilen glikol, čineći preparatbolee otpornim na proteaze i značajno produžava egoeffekt. Produžena izlučivanje iz organizma zbog IFN prisutstviyupolietilenglikolya omogućava odredište preparata1 jednom nedeljno, u odnosu na standardni tretman preparatamiIFN.
Liječenje pegiliranim interferonom u dozi od 180 mg vyzyvalostoyky pozitivan odgovor u 36% od 155 bolesnika s HCV.Sravnitelny analiza otkazivanje peginterferon-a i IFN, povezane sa njegovim netolerancije, ja sam bio 6 i 5% respektivno.
Tabela 3. Efikasnost liječenja djece oboljele od HCV hronicheskimiformami, koristeći različite antivirusnih lijekova

Sl. 5. Komparativna efikasnost tabletirovannoyformy tsikloferona s HCV-infekcije u narkomana i lica bez narkoticheskoyzavisimosti

Studija Effektivnostipeginterferona pacijenata sa virusnim cirozom etiologiipokazalo da je njegova efikasnost je 5 puta effektivnostroferona A. Nakon 6 mjeseci nakon završetka terapije pacijenata stsirrozom jetre prima peginterferonom i Roferon A, ustoychivyyotvet primijećeni na 29 i 6% respektivno. Odustani peginterferonomi Roferon A zbog trombocitopenije, a 6 je 19%, ali zbog leukopenija 11 i 14%. Zajedničkih indikatora otkazati preparatovsostavlyali 14 i 10%, respektivno.
Poznato je da odgovori manje dobro na tretman bolnyelibo HCV 1b genotip virusa, ili visok stepen viremiik početka terapije, a kod bolesnika sa cirozom. Vsrednem oni čine 50% tzv ne-odgovor na interferon pervichnyykurs bolesnika [38].
S obzirom na tu činjenicu, kao i činjenicu da rasprostranenieinfektsii ne može biti ozbiljno ograničena, vrlo aktualnymstal potraga za novim antivirusni lijekovi koji su efikasni u lecheniiHCV infekcije.

Izgledi terapiiKombinirovannaya kombinirana terapija (CT) INF ribavirinomv je sada svetski standard u liječenju HCV-infekcije.
Najvažnije, HCV antivirusni ribavirinom effektpri čini samo u prisustvu IFN (monoterapiyaribavirinom neefikasna) i sprečava nastanak hepatitisa C rezistentnostivirusa na terapiju [39]. Iako je 20-25% bolesnika na ribavirinom fonemonoterapii razine transaminaza se vratio u normalu, posleotmeny droga vraća visoke performanse Alti AST.
Mehanizam djelovanja ribavirina je kontsane nejasno, iako je poznato da je to konkurentna ingibitorominozinmonofosfatdegidrogenazy. Ribavirinom smanjuje vnutrikletochnyypul guanozin trifosfata (GTP), što posredno soprovozhdaetsyasnizheniem virusne RNK sinteze. Ribavirin je u stanju izbiratelnonakaplivatsya u monocitima, limfocita i eritrocita vozdeystvuyatakim način ekstrahepatične HCV-infekcije žarišta.
A randomizirane kontrolirane issledovanieKT ribavirinom i interferonom kao inicijalne terapije HCV pokazalouvelichenie zadobila odgovor 2 puta. Osim toga, kod pacijenata sa vysokoyreplikativnoy aktivnosti - više od 3 milijuna GE / ml - 10 otkrila kratnoevozrastanie konstanta frekvencijski odziv u odnosu na monoterapieyIFN (41 i 4%, respektivno). Pacijenti s niskim kontsentratsieyvirusnoy RNK - manje od 3 milijuna GE / ml - uočena prevlast effektivnostiKT u odnosu na IFN monoterapijom. konstantne frekvencije otvetasostavlyala 29 i 25%, respektivno [40] (Sl. 1).
U bolesnika s HCV inicijalno visokog nivoa viremiiudlinenie timing CT 24-48 tjedna za 10% povećava efikasnost, dok je kod pacijenata sa niskim nivoom viremije raznitsymezhdu naći značajne stope efikasnost nije bilo [41].
Kada CT genotip 1b IFN sa ribavirinom techenie24-48 tjedana 2-3 puta efikasniji od IFN monoterapija. Upatsientov genotip 1B-24 nedelnogokursa CT može biti dovoljna u slučaju urovnyaviremii je niska (manje od 2 miliona GE / ml) i na nivou viremije mlngE više od 2 / ml zahtijeva 48 sedmica, naravno CT. U drugim genotipova byvaetdostatochno 24 nedelje Naravno, bez obzira na CT urovnyaviremii [42, 43].
Mnoge studije su posvećeni effektivnostiKT na svoje imenovanje kao retransmisija nakon naravno monoterapiiIFN [44-47].
Ove strane literature svidetelstvuyuto da je tokom CT kao re koristeći standardne doze 1000-1200mg intron A i ribavirinom za 24 nedelje konstantnog odgovor je kod 16% pacijenata koji ne reaguju na primarni kurs monoterapiiIFN i 52% pacijenata s pacijentima ponovno javljanje bolesti (Slika 2). A broj radova su pokazali da bolesnici s genotipom 1brezhe odgovoriti na CT, a prisutnost ciroze jetre ne utječe eeeffektivnost [48].
Drugi način korištenja CT - svoju počinju sa IFN vysokihdoza i intenzivnije svakodnevno administracije. To pozvolilodobitsya smanjiti HCV koncentracije RNA u prvim satima i danima lecheniyas njen nestanak do kraja 4-12 tjedana terapije, yavilosblagopriyatnym prediktor razvoja otvetau otporan 85-90% bolesnika [48].
Sve sadrži oko CT HCV-infekcije preparatamiIFN i rabavirina svodi na sljedeće smjernica vydvinutymna 34. kongres Europskog udruženja za proučavanje jetre (FASL): CT je prikazano u liječenju 3 grupe pacijenata - primarne pacijenata sa kroničnim hepatitisom C kod pacijenata koji ne reaguju na prvu godinu IFN monoterapiju i bolnyhs recidiv bolesti nakon prvog kursa IFN monoterapija. Pacijenti sa rekurentnim bolesti i zaražene genotipom 1 HCV, trebuyutbolee dugo 48 tjedana primjene RT. Pacijenti neotvetivshihna primarni monoterapija naravno interferona, efikasnost CT povyshaetsyapri produžene svakodnevno administriranje interferonom i ribavirinom.
Nedavno, pokušava dalneyshegosovershenstvovaniya CT zbog promjene njegovih komponenti.
S obzirom na činjenicu da je CT ispolzovaanie IFTS ribavirinom na snazi ​​za HCV-infekcije, P.Marcellin aplikacija issledovalrezultaty 1000-1200 mg ribavirina preparatompeginterferonom uz novu dozu od 180 mg na 1 tjedan za 24-48 tjedana. Na48 od 14 dana (70%) od 20 pacijenata sa virusnim RNK u syvorotkekrovi nije utvrđen.
Postoje pojedinačni podaci u literaturi o ispolzovaniikombinatsii IFN antivirusnim amantadin drogom [42] u lecheniihronicheskih oblicima HCV. U bolesnika liječenih interferonom amantadin do 6 mjeseci virološkog liječenja i biohemijskih nivou otvetasostavlyal 20-30%. Obećavajući je upotreba troynoyterapii IFN + ribavirin + amantadin kod pacijenata koji nisu otvetivshihna IFN monoterapiji [49].Lamivudin. Lamivudin zarekomendovalsebya droga kao efikasan sredstvo za liječenje kroničnog HBV, bilo je dobro podnosi. Prikazano dužeg korištenja lamivudin (do 3 godine), budući da je postotak pacijenata sa trajnim odgovor na lechenievozrastaet sa povećanjem trajanje terapije. Naznachenielamivudina u roku od 1 godine, 2 godine i 3 promovira uporni otvetuu 16, 23 i 35%, respektivno (Sl. 3). Međutim, lamivudinsposoben uzrok mutacije HBV. Primjena u techenie1 godine droge doprinosi odabir mutanta varijanti virusa u 13% bolesnika u roku od 2 godine - od 39% do 3 godine - 49% pacijenata.
Važno je naglasiti da lamivudin mozhetbyt primjenjuje u slučajevima kada je droga interferon protivopokazany.Eto zabrinutost dekompenzirano ciroze sa HBV-infektsiiili kada IFN netoleranciju razvija. Lek prikazuje takzhebolnym primaju imunosupresivnu terapiju nakon transplantatsiipecheni.
Međutim, upotreba lamivudin u hroničnih oblika bolnyhs HBV i HDV infekcija nije bio efikasan.
Korištenje lijekova za liječenje IFN HS kod djece je ograničena zbog pojave izazvane imipobochnyh. Za upotrebu u pedijatrijskih bolesnika spetsialnobyl razvijen viferon domaćeg proizvoda.
Viferon je kombinovani preparat koji sadrži rekombinantne alfa-2 interferon (reaferon) i antioksidansi (tokoferol acetat, askorbinska kiselina). Lek primenyayutv rektalni čepići, koji omogućava prolongirovattsirkulyatsiyu IFN u serumu i izbjeći nuspojave koje se javljaju nakon parenteralne administracije IFN.
Otkrili da kada hroničnih virusnih hepatitisa u djece s procesom vyrazhennoystepenyu aktivnosti i ciroza jetre poštovati ugnetenieinterferonogeneza i značajno smanjenje krvnog antioksidans sposobnostiplazmy [50]. Upotreba alfa-tokoferol vitaminomS, smanjenje aktivnog vitamina E, uzrokuje sinergidnyyeffekt ovi antioksidansi s intenziviranjem interferonogenezav krvnih zrnaca.
Sinergistički učinak proširuje na antivirusnoedeystvie alfa-2 IFN, dio viferona. Antivirusno djelovanje vozrastaetv 10 puta.
Kombinovanom upotreba droga povyshaetsohrannost hepatocita.
Klinička ispitivanja za liječenje viferona deteyraznogo dobi s kroničnom HBV, HCV, HDV-infekcije javljaju sa minimalnim do teškog stepena aktivnosti procesa, kao i ciroza virusne etiologije su pokazali da posle6 viferonoterapii mjeseca, naravno u dozi od 1-2000000 IU (3 milijuna IU) dnevno, primarni remisija je prijavljena u 78% patsientovs HVGB , konstantan odgovor na liječenje - 38% bolesnika, dok je na vremyakak HVGC - 44 i 23%, respektivno (Slika 4.). Nakon provedennogokursa liječenju bolesnika s produženim remisija na sostavlyali82 HBV i HCV% - 33%. dozirati 3milijuna IU IFN-alfa je bio optimalan u HVGB tretman od povysheniedozy formulacije do 5 milijuna IU nije dovela do povećanja protsentabolnyh sa remisija. Nuspojave su tipični inektsionnyhpreparatov IFN otkrivene su čak i nakon dužeg primeneniiviferona [51-57].
Rezultati preliminarne studije i poluchennyeN.I.Kuznetsovym E.S.Romanovym, dozvolite nam da kažemo vozmozhnomprimenenii Betaleukin u liječenju pacijenata s HCV [58]. Rekombinantnyyinterleykin Betaleukin 1-beta je primijenjen u dozi od 5 ng / kg / dan vnutrivennokapelno od 7 injekcija preko 10 dana. Issledovaniebylo sprovedeno na 10 pacijenata sa hepatitisom C, a 6 pacijenata sa mikstgepatitomB + C. Svi pacijenti navedeno smanjenje razine transaminaza, 8 od 10 pacijenata HCV i 6 s mješovitim hepatitisa B + C virusne RNK u serumu određena je Kroviniu.
J.Schlaak et al. obnadezhivayuschierezultaty objavljen na korištenje interleukin-2 u liječenju HCV hronicheskihform. Istraživanje je provedeno na 12 pacijenata koji nisu bili prethodno otvetivshihna IFN monoterapiju i tretira se kao ponovljeni tok interleukin-2.Okazalos da lijek ima selektivnu effektivnostyuv protiv određenih HCV quasispecies [59]. Bilo je izvještaja domaćih oprimenenii interleukin-2 - ronkolejkinakod pacijenata s kroničnom HCV-infekcije.
Vrijedan dodatak interferonom ostryhi CVH je upotreba induktora IFN.
Provedena opsežna testiranja sistema gruppinduktorov interferon različite prirode (tsikloferon, amiksin, neovir, ridostin) pokazala je da je njihova antivirusnu aktivnost u prethodno identifikovanih tselomsovpadaet aktivnost egzogenih IFN [60].
Važna prednost ovih lijekova yavlyaetsyatot činjenicu da je njihova upotreba je sintetiziran sobstvennogoendogennogo IFN, što čini upotreba ovih lijekova više fiziološki.
Dakle, u slučaju Cycloferon da je predlozhenapreryvistaya način primjene, koja predpolagaetinduktivny mehanizam djelovanja, uzimajući u obzir biološke tsiklotveta imunokompetentna ćelije na indukciju IFN vyrabotkiendogennogo [61].
Uprava za 2 ml 12,5% rastvor tsikloferona intramuskularno 1, 2, 4, 6, 8 dana u bolesnika s umjerenim oblicima HAVpokazalo njegovu efikasnost u 82,6% pacijenata.
Analiza podataka dobivenih primjenom složene terapije tsikloferonav progresivni tok akutne HBV vdoze 2 ml 12,5% rastvor intramuskularno sa 1, 2, 4, 6, 8, 10, 13,16, 19, 21-og dana otkrio njegovu djelotvornost kao proces pripreme preduprezhdayuschegohronizatsiyu. Dugoročnog praćenja pacijenata, perenesshimiostry HBV i tretirati tsikloferon pokazalo je da se formiraju 2,3% sluchaevu kroničnog hepatitisa, dok su u grupi, nahodivsheysyana osnovna terapija - u 11,8% slučajeva.
Korištenje obliku injekcije tsikloferonau bolesnika s akutnim HBV-infekcije dovelo do zaključaka o njegovu djelotvornost. [62] Tsikloferon je također koristi u bolesnika s HBV i HCV hronicheskimiformami, kao i u liječenju djece oboljele od HVGC. Upodrostkov sa pozadinom na HCV opiomania aktivne droge zarekomendovalsebya Imunomodulatorno agent kao efikasan [63].
Tsikloferona studija o efikasnosti u djece s kroničnom oblicima HCV je pokazala da je preparatvyzyvaet kasni remisije, koji je postavljen na 1-2mes nakon završetka terapije. Efikasnost liječenja djece s HVGC, koristeći različite antivirusno preparatovprivedena Tabela. 3 [61].
Imenovanje induktora IFN prikazan na vysokomsoderzhanii a-IFNsyvorotki krvi. Na primjer, u starije djece, dugoročno (više od 3-5 godina) boluje od HVGC, u 75% slučajeva, postoji visok nivoa-IFN, tako da preporučljivo da imenuje induktora IFN.
Lijek izbora u ovih bolesnika može byttsikloferon. Kod male djece (do 6 godina) sa dlitelnostyubolezni manje od 3 godine 90% registriranih niske pokazatelia-IFN, tako da oni koriste droge ratsionalnymyavlyaetsya a-IFN [61].
Treba uzeti u obzir kao obećavajući aplikacija kombinirovannyhskhem terapija (istovremeni zadatak + IFN INF induktor) (npr viferon + tsikloferon) radi sprečavanja bijega remisije, što se postiže u visokom procentu slučajeva, odmah nakon tretmana.
Obećavajući rezultati su dobijeni priprovedenii kliničkih ispitivanja novog tableta formulacija tsikloferonav liječenje pacijenata sa akutnim HCV-infekcije patnje narkoticheskoyzavisimostyu [64].
24-sedmica cycloferon tabletkahu terapija pacijenata sa akutnim HCV infekcije dovodi do normalizacije biokemijskih pokazateleyu 40-50% ovisnika i 50-100% bolesnika bez narkoticheskoyzavisimosti. U grupi pacijenata koji su primali interferon droga, normalizatsiyatransaminaz uočena tek u 13% korisnika droga i 33-50% pacijenata koji ne koriste droge (Sl. 5). Istraga pokazateleyIFN statusa pokazala je da kod pacijenata koji primaju tsikloferona 38% bolnyhnarkomaniey normalizirana proizvoda a-IFN i 25% pacijenata narkomanieyvozrosla proizvoda G-IFN. U kontrolnoj grupi pacijenata koji su primali preparatyIFN, u narkomana ni povećana proizvodnjaa-IFN proizvodnja G-IFNnormalizovalas samo u 20% slučajeva.
Na kraju, treba spomenuti sredstava patogeneticheskoyterapii HS. Opravdana primjena esencijalnih fosfolipida samih (EFL) i ursodeoxycholic kiselina (UDCA) u liječenju hronicheskihform HCV. Mehanizam djelovanja UDCA je njegova ingibiruyuschemvliyanii holestazom. S obzirom da je nezavisni vrijednost u terapiiVG ursodeoxycholic kiselina nema, to je ekspeditivno kombinirovannoenaznachenie IFN pripreme [65-69].
Imenovanje konvencionalnim dozama a-IFNv za 24 nedelje, kao i bitne fosfolipidi kapsuly3 do 2 puta dnevno tokom terapije IFN, a zatim još 24 nedposle kraju liječenja pokazuje smanjenje IFN veroyatnostiretsidiva bolesti. Očigledno je, efikasnost takvih pozitivan utjecaj terapiizaklyuchaetsya bitne fosfolipidovna steatozom da je u 30% slučajeva otkrivenih kada morfologicheskomissledovanii biopsije jetre bolesnika s kroničnom HCV oblika [70].
Komparativna evaluacija kliničkih i biokemijskih pokazateleyv grupe bolesnika s kroničnom HCV reaktivatsiiinfektsionnogo oblika faza u procesu IFN monoterapija i CT standartnoyskheme INF ursofalk (10 mg / kg na dan) ili s IFNEssentiale (2 kapsule 3 puta dnevno za 6 mjeseci) pokazali su da suplementacija Essentiale ursofalkaprivodilo i brže i uporni smanjenje ALT ne okazyvayapri ovaj efekt na HCV RNK dinamike.
Svrha povrća jetre maksarai Lohein pokazala da su ove formulacije bez vršenja vliyaniyana serološke markere hepatitisa, na neki citolize sindrom mjeri sposobnyredutsirovat i smanjiti klinički laboratornyeproyavleniya holestaze [71].
Trenutno u fazi kliničkih ispytaniyaotechestvennye lijekova za liječenje SH - phosphogliv alloferon i maksamin, entecavir i lobucavir.
Predmet pažnje znanstvenika yavlyaetsyavirusny NS3 protein, koji je u procesu HCV pruža uzgoj "rezanje" virusnih proteina i kopirovanieRNK. Dio proteina koji daje prvi proces, nazvan proteaze, a drugi dio - helicase. Neke firme vodi rabotanad lijekova koji selektivno inhibiraju proteaze aktivnostbelka NS3.
Nedavno, došlo je poruku generala HospitalCorp. utvrđivanje genetske terapeutske vakcine osnoverekombinantnyh RNK ​​molekule koja sadrži sekvencu nestrukturnyhbelkov.
U kliničkim ispitivanjima nahoditsyapreparat VX-497, u svojoj efekat sličan ribavirinom, ali deset puta efikasniji.
U principu, RG i posebno HCV terapiji ostaje ochenslozhnoy i hitan zadatak danas. Samo primeneniepreparatov interferon ili interferonom i ribavirinom CT prihronicheskih oblika HCV, a na HVGB - lamivudin treba priznateffektivnymi metode liječenja ovih bolesti. Prodolzhayuschiysyapoisk novi intenzivne ponude droga Nadam se da vobozrimom budućnosti biti u stanju da stvori nove i efikasne lekarstvennyepreparaty protiv HS.