Farmakologije receptora za angiotenzin II u kliničkoj praksi u ranim jakom svjetlu XXI stoljeća na kraju dugog tunela

V.Yu.Mareev

Kardiologije Research Institute. AL Myasnikov kardiologiju Ministarstva zdravlja, Moskva

Spisoksokrascheny:

Izucheniestruktury RAAS i funkcije i njegove uloge u razvoju iprogressirovanii kardiovaskularnih bolesti Issledovanierenin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), tijelo i svoju ulogu u nastanku i progressirovaniimnogih bolesti kardiovaskularnog sistema aktivnoprodolzhaetsya za više od 100 godina. Na taj način su iyarchayshie otvaranja i privremenog zastoja, zastavlyavshieuchenyh sumnje, pa čak i povlačenje. Međutim konechnomitoge rezultati RAAS istraživanja tako organichnovhodili u praktičnim medicini, da bi to moglo bytprimerom kako podebljano hipoteze okrenuti vnauchnye činjenice i zatim prevedena na stvaranje effektivnyhlechebnyh droge. Na taj način možete vydelitneskolko važne prekretnice:
1. U 1898. Tiegerstadt Bergmanpokazali da izvuče bubrega korteks soderzhitveschestvo koji može podići krvni pritisak (BP), koju su nazvali renina. Ovo se pokazalo pervoystupenyu istraživanje RAAS, iako renin je izolovan iidentifitsirovan mnogo kasnije.
2. Godine 1934. Goldbladt klassicheskieissledovaniya et al. pokazalo se povećava chtoAD nakon stezanje renalne arterije, a kontaktirao sa aktivacijom etoteffekt stvaraju renin.
3. Na kraju 30. stoljeća godovHH Kohlstaedt et al. i Munoz i soavt.predpolozhili da sebe ne posjeduje renin gipertenzivnymdeystviem, kao supstrat za stvaranje istinnogipertenzivnoy supstancu.
4. Konačno, 1940. godine, rabotayasamostoyatelno, Page i Braun-Menedes opisati supstancu koja se prvi put pod nazivom angiotonin i drugi -gipertenzinom, dobio kasnije ime"angiotenzin" (Čak i kasnije -"angiotenzina II"). Oni su pokazali da reninyavlyaetsya katalizator u sintezi angiotenzina II (JJI), koji igra ključnu ulogu u homeostazi nivo krvnog pritiska organizma iregulyatsii.
5. Na kraju 50-ih veliki broj naučnika, uključujući pogrešno i Grose (1958), pokazuju direktan chtoangiotenzin predshestvennikomaldosterona i konačno formiraju populyarnuyusegodnya skraćenica RAAS.
6. Struktura angiotensinogen, angiotenzina I i AII je odgonetnuli u 1950-1970gg., Rad mnogih istraživača, uključujući i Brown Skeggsi.
7. kontse60 je broj studija (uključujući Ng i Vane, atakzhe Erdos i Yaung) pokazuje da prevrascheniyabezobidnogo i manje aktivni dekapeptida angiotenzina Ineobhodim enzim paranje dvije aminokiseline iobrazuyuschy JJI - ključni faktor u RAAS. Etotferment zove"angiotenzin konvertirajućeg" (ACE).
Sl. 1. Klassicheskiepredstavleniya RAAS i kako da blokiraju.

Tabela 1.Sravnenie efekti ACE inhibitora i ARA II

Tako knachalu 70s formirana klassicheskoepredstavlenie RAAS (Sl. 1). razvoj RAASv ulogu hyperactivation i progresiju bolesti kao što kakarterialnaya hipertenzija (AH) levogozheludochka disfunkcija (DLZH) i hronične zatajenja srca (CHF) nikad nije u nedoumici. Sažetak etizabolevaniya između ne manje od 1/3 naseleniyaRossii, odnosno možemo govoriti o 45-50000000 ljudi (!), pa pokušaji blokade RAAS raznyhkomponentov pretjerane aktivnosti za terapeutske svrhe uchenyhposlednie zauzimaju pola stoljeća. Glavni negativni posledstviyahronicheskoy RAAS hiperaktivnost i povećati kontsentratsiiee glavni efektora JJI, uglavnom ograničene ksleduyuschemu:
-vazokonstriktsiya-
- antidiuresis;
-razmnožavanje ćelija, što je dovelo do remodelovanje (patološke promjene) ciljnih organa (srce, bubrezi, krvne žile, mozak);
- sintezu DNK i proteina;
- stimulyatsiyaizbytochnogo sintezu hormona djeluje sinergestichnos RAAS (kateholamina, aldosteron, vazopresin, endotelina, itd).
Pretpostavljalo se da blokira djelovanje RAAS (u osnovnomAII) mogu biti izlaz iz pozicije i pozvolituspeshno pomoći mnogim milionima pacijenata szabolevaniyami kardiovaskularnihsistema. Kakvidno u Sl. 1, četiri printsipialnyepodhoda blokade RAAS se mogu identificirati (brojevi 1 do 4), svaki odakle vi teoretski bitne.

Sl. 2. Sovremennyepredstavleniya RAAS i kako da blokiraju.

Sl. 3. Selektivnostblokady prvog tipa angiotenzinskih receptora (AT1) valsartan.

Sl. 4. CHF Hospitalizacija popovodu pogoršanje kada se koristi u studiji valsartana iplatsebo Val-HeFT.

Sl. 5. hospitalizacija bolesnika s CHF i ovo smrtno kada se koristi valsartan iplatsebo u podgrupi pacijenata ne uzimaju ACE vissledovanii Val-HeFT.

Sl. 6. Effect raznyhkombinatsy neurohormonalnih modulatori riskzabolevaemosti + smrtnosti u bolesnika s CHF u issledovaniiVaI-HeFT.

Sl. 7. Shema titrovaniyadozirovok drogu u VALIANT suđenja.

blokatori glavne karakteristike RAAS vistoricheskom Istorijski, prvi aspekt je korišten u klinicheskoypraktike Takmičari antagonistaldosterona spironolakton (brojka 4 na sl. 1) .Preparat zauzimaju receptore i ne dozvoljava im soedinitsyas aldosterona. Više od 40 godina spironolakton uspeshnoprimenyalsya kao kalijum diuretik atrakcija CHF. Danas govorimo o malim dozahspironolaktona kao neurohormonalnih modulator omogućava da uspori srčani remodeliranje i (mozhetbyt?) Brod i sporo progressirovaniedekompensatsii. međutim glavni nedostatak konkurentnyhantagonistov kao efekte aldosterona blokatora njih RAASyavlyaetsya previše "nizak" lokalizatsiyaeffekta, stežući samo djelovanje aldosterona i razvoj drugih negativnih neprepyatstvuyuschaya vliyaniyAII (Sl. 2). Stoga, u liječenju hipertenzije i DLZhspironolakton i njegovih analoga je sada gotovo nekorišten.
Dlyapreodoleniya ovih nedostataka na prijelazu 60-70-hgodov koristi novi pristup - (. Ukazuje broj 3 na slici 1) blokadaretseptorov u AII Teoretski, ova ideja je bila blizu primeneniyualdaktona - koristi peptid droga, slična po strukturi JJI, što bi moglo okkupirovatretseptory a ne neka JJI imaju neblagopriyatnoevazokonstriktornoe, antidiuretskog hormona stimulativan i proliferativni efekte. U tovremya sintetisane su neki peptid preparata, od kojih je najbolji bio saralasin (Turker et al., Pals i dr.). Međutim, bez obzira na namnogoobeschayuschee hipotenzivni efekt, saralazin kseredine 70 je uklonjen iz prakse. To bylosvyazano, prvo, na činjenicu da je postojala samo zbog intravenske forme i uzrokovati kratak chtotrebovalo dugo kontinuirano infuzije. ališto je najvažnije, u sredinom 70-ih godina, pokazalo se chtopolozhitelny efekt saralazin pojavljuje samo priiskhodno JJI visokom nivou i, obrnuto, kada je nizkoyaktivnosti droge RAAS može poboljšati krvni pritisak istimulirovat sinteze aldosterona (J.BROWN isoavt. 1975-1976). Konačno, treće, u klinici su ACE inhibitori (ACEI), blokatori JJI sinteze, a problem se činilo reshennoy.Tak saralazin ne postane droga, a čitav pravac bylootbrosheno prije. Samo početak 90-ih godina sinteznepeptidnyh angiotenzinskih receptora (ARA) ima produženo dejstvo i primenyaemyhperoralno, obnovljeni interes u perspektivnomuvidu tretman (Timmermann et al., 1991).
IAPFpokazana aplikacija point broj 2 na slici. 1. Ove droge su prvi 70-ih (prvi ACE inhibitora je izolovan teprotide izyada zmija zhararaki) i za 25 godina oličena soboynaibolee najbolji način za blokadu RAAS aktivnosti prilechenii hipertenzije, hronični zatajenja srca, infarkta miokarda (PKC) i zatajenje bubrega DLZH. Kao vidnona Sl. 1, dugo se smatralo da ACE inhibitori mogutblokirovat JJI sinteze, i, prema tome, njegovo deystvie.Odnako dalje studije
RAAS pokazale su da je sistemaustroena mnogo teže (vidi. Sl. 2). Kao što se može vidjeti, vsinteze JJI uključuju različite fermentnyesistemy, od kojih (tzv neAPF zavisna put sinteze JJI) nisu pod kontrolom IAPF.Poetomu u 90-ih mnogi, postalo je očigledno da ACE inhibitori ne blokiraju formiranje JJI sposobnypolnostyu i aktivnost RAAS u bolesnika sa kardiovaskularnim bolestima. Adopolnitelnoe učinak ACE inhibitora na kininazu II, chtopozvolyaet spriječiti slom bradikinina i uvelichivatsoderzhanie azot-oksida i prostaciklina, kromepolozhitelnogo organa akcije inekotorymi opterećen s komplikacijama (npr razvoj kašalj).
Konačno, chetvertoyvozmozhnostyu RAAS blokada ispolzovanieingibitorov renin (prikazano na slici 1 u Sl. 1) Svakako, bez obzira na sve kamate i perspektivnosttakogo pristup, treba priznati da se to test polnomasshtabnyhklinicheskih ipak dovoljno daleko.

Diskussii90 je: ACE inhibitora ili angiotenzina II
1) Theory
Treba napomenuti da je u 90 godydiskussii osnovi hodali o tome koji od dva gruppblokatorov RAAS ima svoje prednosti: horoshozarekomendovavshie sebe -ACE ili brzo poyavivshiesyav kliniku novi ne-peptidic ARA II. Da chetkopredstavlyat trenutno razlike između ovih gruppamilekarstv, ipak treba razjasniti neskolkoteoreticheskih pozicije.
Svaki hormona u tijelu (i AIIne izuzetak) ispoljava svoje efekte cherezspetsialnye receptore. Sada, ispostavilo se da receptori vrste imeetsyaneskolko u AII (na merechetyre). Trenutno razjašnjena uloga dva od njih je prvi (AP1) i drugi (AP2) vrste. Kao što slika vidnona. 2, njihova uloga suprotnost na mnogo načina. Ako cherezAR1 obavlja sve fiziološke (nepovoljna u hipertenzije, zatajenja srca i DLZH) JJI efekte, vazokonstrikcija, celijske i remodelirovanieorganov meta, antidiuresis, sintezaneyrogormonov stimulacija, efekat na drugi tip receptora, s druge strane, može se utvrditi barijera svojstva zheAII. Ovaj samoodbrane organizma, što je karakteristika većine dlyafunktsionirovaniya neurohormonalnih sistema.
Osobennostsituatsii da ACE inhibitori ne samo polnostyublokiruyut JJI sinteze, ali nisu selektivno ublaže egovliyanie za sve vrste receptora, odnosno, i loše, i horoshieeffekty RAAS. Isto se odnosi i na prvi ARA IIsaralazinu, koje smo gore spomenuli. Sintezirovannyezhe ranih 90-ih nonpeptide ARA II obladayutsvoystvom visoko selektivan blokira samo prvi tipangiotenzinovyh receptore. Kao što se vidi na slici. 3, jedan izsovremennyh ARA II valsartana već vrlo malenkoykontsentratsii (2,3 nmol) blokira vezivanje za receptore mechennogo125J saralasin prvi tip (lijevo chastris. 3). U isto vrijeme na drugom blokadu receptora tipanachinaet manifestovati samo slabo 14,5mkmol koncentracije, i.e. 65 000 puta veća (desna strana Sl. 3) .Za poređenje pokazuje suprotan efekat selektivnogoblokatora AP2 (CGP12112B). Ovo uzrokuje ciljane vysokayaselektivnost blokadunegativnyh strane RAAS akcije i stimulacija vozmozhnyhzaschitnyh JJI svojstva karakteristična valsartana andother moderne ARA II.
Prema tome, ako uporedite teoreticheskieeffekty -ACE i ARA II, može identificirati suschestvennyerazlichiya (tabela. 1).
Kao što možete vidjeti, morate procijeniti što je najbolje - boleepolnaya blokadom RAAS koristeći ARA II ili boleeraznostoronnee, ali nije tako izražen učinak ACE inhibitora Kaknau RAAS i kalikrein-kinin sistema. Bolestan, teoretski, ARA II mogu imati manje chislopobochnyh efekte od ACE inhibitora. Međutim, kakhorosho znaju, praksa je jedini kriteriemistiny.
2) Praksa. Koje su prednosti ARAII?
Efikasnost II ARA iu studirao AH, još uvijek u CHF u placebo kontrolom i vsravnenii sa drugim lijekovima (vchastnosti ACE).
Za ARA II karakterističan dozozavisimyygipotenzivny stabilan učinak. Dakle, valsartan vdozah sukcesivno 10, 20, 40, 80, 160 i 320 mg, smanjuje krvni pritisak od 1,3 / 0,8- 5,5 / 2,8- 6,2 / 2,6- 6,6 / 3,9-8,0 / 5,1- 9,0 / 6,4 mm Hg. Član odnosno dlyasistolicheskogo i dijastolički krvni pritisak. Značajno smanjenje ADnablyudaetsya počevši od doze od 80 mg valsartana.Ovaj efekat se zadržava dana posleodnokratnogo primanje i nesmanjenom žestinom tokom dva letnepreryvnoy terapije. Kada praćenje 60000 bolnyhchislo niže stabilan pritisak dostigla 90%.
veoma važno valsartan prednost je prostayafarmakokinetika i farmakodinamiku omogućava uspješno ilegko se dodijeliti u realnom klinicheskoypraktike.

• Valsartan je sama droga, odnosno Robusna metaboličke transformacije u jetri.
• Horoshovsasyvaetsya, maksimalna koncentracija postignuta cherez2-4 sati.
• Periodpoluvyvedeniya je 9 sati.
• Izlučivanje je uglavnom cherezzheludochno trakta (70%), a manje od bubrega (30%), koji vam omogućuje da sigurno propisati preparatpatsientam sa bubrežnom insuficijencijom i pozhilymbolnym.
• Komunikacija sbelkami je 94-97%, što je dobro pozvolyaetvalsartanu čin na nivou tkiva iokazyvat organa akcije.

većina Bitna razlika ARA II (posebno, valsartan) je isklyuchitelnyyprofil sigurnost, a ne za razlikovanje ovih lijekova otplatsebo. Prema tome, u istraživanju više 2300patsientov tretirati valsartana broj pobochnyhreaktsy je 15,7% (kašalj - 0,8%) protiv14,5% u placebo grupi (kašalj - 0,7%). Otmenapreparata, zbog ozbiljnih nuspojava sostavila2,4% valsartana u liječenju, u odnosu na 4,1% u gruppeplatsebo. Osim toga, sa sve većim dozama do 320 mgchastota strani reakcije ne padaju.
Važno je da ARA II otlichnoperenosyat pacijenata sa pratećim dijabetes droge smanjuju proteinuriju. U pryamomsravnenii valsartan briljirao na ovaj pokazatelj IAPFkaptopril. I jedinstveni svojstva valsartana mozhnoschitat nema negativan učinak na potenciju. Kao što je poznato, ovo nuspojava je jedan od glavnyhprichin nonadherence hipertenzivne muškaraca dlitelnoygipotenzivnoy terapije. U slijepoj, perekrestnomsravnitelnom studija sa atenolol uluchshenieseksualnoy aktivnost hipertenzivne muškaraca prinimavshihvalsartan dokazana.
U dvuhissledovaniyah valsartana na hipertenzija terapije ACE inhibitora enalapril napryamuyusravnivalsya (Mallion et al., 1997) ilizinoprilom (Black et al., 1997).
Hipotenzivni učinak ACE inhibitora i ARA IIb obe studije nije bio drugačiji, odnosno, effektivnostokazalas jednaki. Ali nuspojave često razvivalispri imenovanje ACE inhibitora. Dakle, enalapril (20 mg) vyzyvalpobochnye reakcija u 6,3% bolesnika, i valsartana (80 mg) - 1,1% tretira. U drugoj studiji, lizinopril (10 mg) je uzrok kašlja u 8% bolesnika, dok Auto tretman valsartana (80 mg) podobnoeoslozhnenie sastao 8 puta manje.
Konačno, u direktnom odnosu sa drugim ARA II, predak ove klase losartana (50 mg, povećavajući do 100 mg) je dokazana boleevysokaya hipoten- aktivnost valsartana (suvelicheniem 80 mg do 160 mg). Svakodnevno mjerenje krvnog pritiska pokazalobolee značajno smanjenje u oba dana i nochnogoAD primjene valsartana. Značajno povećao ichislo "optuženih" tretman sa 54,5 na 61,1% (p = 0,02).
Analogichnohoroshee hemodinamskih efekti valsartana bylodokazano za pacijente sa CHF. U studiji u Rusiji, gemodinamicheskayaeffektivnost odnosu tri doze valsartana (40, 80 i 160 mg), placebo i 10 mg lizinoprila (V.Mazayev et al., 1998). Maksimalni efekat se postiže kada se koristi 160mg valsartana (smanjena plućna kapilarna davleniyana 7,0 mm Hg. V. i minutni volumen povećati 1,09l / min) u odnosu na lizinopril (-2.5 mm Hg. V. i 0.33 l / min) i više placebo. U drugim issledovaniyahbylo se pokazalo da je hemodinamskih efekti valsartananosit dozi ovisna i čuvati na krayneymere za 12 tjedana (L.Baruch et al., 1999).
Osim toga, rezultatyryada eksperimentalne studije su pokazale korištenje ARA chtokombinirovannoe II sa -ACE mozhetprevoskhodit efikasnost svakog votdelnosti droge. Ovo zabrinuti kako gemodinamicheskogodeystviya i, posebno, uticaj na neurohormona, posebno aldosterona (F.Spinale et al., 1997).
Činilo se da je ARA II, sigurno doći u praksi gotovypotesnit na tronu ACE inhibitora, pa čak i pretvarati chtobyzanyat svoje mjesto. Slučaj je ostao za malo, dokazatpreimuschestva nova klasa lijekova u istraživanju dlitelnyhmnogotsentrovyh, otvechayuschihtrebovaniyam medicine zasnovane na dokazima.
3) praksa. Kvarova ARA II u dlitelnyhsravnitelnyh studija neočekivano postavila pitanje o budućnosti ove grupe lekova
Kao što se često događa u kardiologiji, medicine, prvi početak koristiti u liječenju hipertenzije Ilish prebačen u bolesnika s CHF. Međutim, kogdadelo u pitanju dugoročne studije, rad sa CHF polecheniyu uvjeren ispred studije, pacijenti sa hipertenzijom provodimyeu. Takav tok istorije otmechalsyadlya ACE inhibitora, posledovatelnostsobyty Isto je karakteristično za ARA II. Po nastoyaschemumomentu završena četiri glavna sravnitelnyhissledovaniya ARA II ACE inhibitora u bolesnika s CHF i bez sage.
Vnachaleneobhodimo tri glavna teza kotoryestaralis dokazati u studijama sa ARA II:
1. Naiboleeoptimistichno minded istraživači predpolagalidokazat veću efikasnost i istovremeno bolshuyubezopasnost ARA II, u usporedbi sa ACE inhibitora. Prema takihissledovateley, ARA II bili "zamah"ACE inhibitora i odvesti ih u vodeću poziciju u liječenju hipertenzije, zatajenja srca, DLZH, PKS, zatajenje bubrega, itd
2. Više"uzdržan" grupa naučnika predpolagaladokazat jednake učinkovitosti ACE inhibitora i ARA II, u skladu sa drugom bolsheybezopasnosti. U takvom scenariju ARA II dolzhnybyli postepeno zamijeniti -ACE pacijenata imeyuschihpobochnye reakcija, teška srca, starenje, imeyuschihsoputstvuyuschie bolesti (posebno dijabetes inarushenie funkcije bubrega), kao i na molodyhgipertonikov ne želeći da pate od pobochnyhreaktsy tretman.
3.Naibolee "teoretski" potkovan chastkardiologov pretpostavlja kombinaciji upotreba ACE inhibitora iara II za potpunije i efikasnije blokade RAAS vosobennosti bolesnika s CHF. Nade bile zasnovane Nate, to će biti moguće smanjiti doze koriste droge i izbjegavanje neželjene reakcije, značajan povysiteffektivnost terapije.
Prvi Komparativna studija, do koje je ARA II losartana u usporedbi s klasičnim IAPFkaptoprilom bio ELITE protokol. Autori etogoissledovaniya tretira konvencionalno u "vtoroykategorii" istraživača i pokušao dokazatbolshuyu losartana sigurnost u odnosu skaptoprilom. Da bi se to je izabran i sootvetstvuyuschiydozovy modu: mala terapijska doza mg losartana50 protiv vrlo veliku dozu kaptoprila 50 mg 3 puta dnevno. Kao rezultat toga, broj otkazivanja priprema zbog pobochnyhreaktsy je 12,2% u grupi losartana (kashel- 0%), a 20,8% u kaptopril grupi (kašalj -3.8%). Razlike su bile statistički značajne (p <0,002). Необычайным и неожиданным результатом этогоотносительно небольшого (722 больных) и короткого (~ 7мес) исследования оказалось меньшее число смертей вгруппе лосартана. Всего оказалось на 15 смертей (9внезапных) меньше в группе лечения АРА II. Это быловоспринято как оглушительный uspeh.Navernoe, to je bio vrhunac nade za uspjeh II ARA vkonkurentsii ACE inhibitora. Međutim, ove neočekivane rezultatysygrali prljavi trik sa istraživačima.
Nakon okonchaniyaprotokola ELITE odmah uzeti bespretsedentnoereshenie troše mnogo više sravnitelnoeissledovanie losartana i kaptopril (još 3000patsientov), ​​čija je glavna svrha provozglashaetsyadokazatelstvo prednosti losartana u utiču nasmertnost pacijenata sa CHF. Prema hipotezi losartandolzhen je bio da se smanji rizik od smrti dekompensirovannyhbolnyh za 25% (!) U poređenju sa kaptopril. Inymislovami istraživači tiho izašla iz logora"umjeren" grupa vatrenih storonnikovpreimuschestv ARA II (prema našoj definiciji, dannymvyshe). Čak i doze su izmeneny- malih doza losartana (50 mg) protiv ochenvysokoy kaptopril (150 mg). Ali to je bilo dobro za sigurnost dlyaissledovaniya pokazala neodgovarajući dlyaprotokola dizajniran za potvrdu bolshuyueffektivnost. Nažalost, studija ELITEII To nije završen kao što se očekivalo. Formalnolosartan nepouzdan na 12% povećan rizik od smrti i na20% - rizik od iznenadne smrti plus uspeshnyhreanimatsy poređenju sa kaptoprila (ofitsialnyekonechnye studija bodova). Međutim, to je moralno byloporazheniem, jer je rizik od iznenadne smrti ispostavilo se da je 23% niža u naznacheniikaptoprila nego kada lecheniilosartanom. Ovo je suprotno rezultat o ka primarni hipotezu. Ako etogoprotokola pretpostavlja autori (kao što je bio slučaj sa issledovaniemELjaTE) dokazati ekvivalencija ACE inhibitora i ARAII, rezultati se mogu tumačiti kakneytralnye ili umjereno negativan. U stvarnosti itogiprotokola ELITE II meditsinskimsoobschestvom se smatralo da su nove klase lijekova pobjedi hotyavnov potvrditi točnost najbolje perenosimostlosartana u odnosu na kaptopril. Ako rezultatypredyduschego istraživanja bio je vrhunac u povijesti Sarah II u liječenju zatajenja srca, a zatim ELITE II rezultati su bili samymgorkim razočaranje.
Konačno, treća velika hipoteze osovmestnom aplikacija -ACE i ARA II tretman u protokolu HSNrealizovyvalas RESOLVD, u kotoromARA II candesartanom u odnosu na ACE inhibitor enalapril i ihkombinatsiey. Primarni cilj istraživanja bio je vdokazatelstve prednosti u odnosu skazhdym kombinacija lijekova odvojeno. Issledovalasgipoteza da je kombinacija ACE inhibitora i ARA II će luchsheblokirovat remodelovanja komore procesa napustio iaktivnost neurohormona. S obzirom da issledovaniebylo uključeni samo 769 pacijenata, studija vliyaniyalecheniya na morbiditet i mortalitet nepredpolagalos. RESOLVD studija je potvrdila chtopri kombinacija ACE inhibitora i ARA II u naibolsheystepeni blokadi remodeliranje serdtsa.Odnako smanjenje neurohormona aktivnost poštovati lishna 17. nedelje tretmana, a nakon 43 tjedna je deystvieischezalo, i.e. uočenih pojava"bijeg" učinak prethodno opisanih dlyaIAPF. Ali u procjeni smrtnosti pacijenata je otkrila da je za 3,7% u enalapril grupe, 6,1% vgruppe candesartanom i 8,7% u kombinaciji grupi. Etinegativnye rezultata izazvalo dosrochnoyostanovki RESOLVD protokol. Same po sebi, ove brojke, koje nisu bile uključene u broju službenih konechnyhtochek studije ne ukazuju negativnomvliyanii ARA II i njihova kombinacija ACE inhibitora pacijentima smertnostdekompensirovannyh. Međutim, kako se procjenjuje, sitogami ELITE - II voprosperspektivy su zvali cijeli razred droge. Mnogi autori stalikritikovat sama ideja u odnosu ACE inhibitora i ARAII, jer je uvijek bio zasnovan na hipotezi chtoposledny klasi lijekova ne gori od ACE inhibitora i određene luchsheplatsebo. Međutim, retrospektivna kalkulacije privlecheniemdannyh studija ACE inhibitora u odnosu na placebo (SOLVD terapeutski) i ACE inhibitora protiv ARA II (ELITE, ELITE II i RESOLVD) nepotvrđene ovu hipotezu. Smanjenje rizika od smrti i hospitalizacija smertiplyus koristeći ARA II dostovernone drugačiji od placebo (S.Berry et al., 2001). Etopozvolilo J.McMurray et al. sumnje da generalno superioran u odnosu na placebo ARAII kao lecheniyadekompensatsii sredstva, kao i na potrebu da se savija provedeniyane komparativne i placebo kontrolom issledovaniys ARA II.
Do 2000. godine. izgledi ARA II u liječenju, barem više od HSNkazalis sumoran i nechtoekstraordinarnoe potrebno da preokrenu etusituatsiyu.

Valsartan vroli spasitelj. Rezultati studije Val-HeFT Zato stack željno očekivani kraj rezultata studije ipredstavlenie Val-HeFT protokol u kotoromissledovalsya ARA II valsartan, o osnovanosti kotorogomy gore navedenih. Bez pretjerivanja možemo reći rezultate chtonegativnye ove studije bi navernyakazakryli ARA II náměstí priliku da traže jedan od glavnih lijekova u liječenju CHF.
Val-HeFT -mnogotsentrovoe, dvostruko slijepa, placebo kontroliruemoeissledovanie uključujući 5010 bolesnika s CHF, sa fraktsieyvybrosa (EF) leve komore u manje od 40%, su nalechenii diuretici, digitalis i ACE inhibitora (92,6%). Testirali smo hipotezu kao dodatak rutinski terapiivalsartana (doza titrira, od 40 do 160 mgdvazhdy dnevno) u usporedbi s placebom će uticati na naobschuyu mortaliteta i kombinaciji tačke (hospitalizacija smrtnost + + + uspješnu reanimaciju treba vovnutrivennoy diuretika ili inotropnymiagentami), karakteristika rizuyuschuyu iprogressirovanie učestalost bolesti. Zajedno sa ovim issledovalasdinamika kliničko stanje i hemodinamskih kachestvazhizni. Trajanje promatranja bolesnika treba bylasostavlyat 1,5-3,5 godina, ali studija byloostanovleno rano nakon postizanja 906 tverdyhkonechnyh bodova - smrt pacijenata.
Rezultati su bili dolozheny15 novembra 2000. godine u sastanku Američkog assotsiatsiiserdtsa i, na sreću, Oni su bili pozitivni i"sačuvana" Svi Grupa II ARA zaboravili. Popokazatelyu pridobavlenii ukupnog mortaliteta uočena nikakve promjene na standardnu ​​terapiju CHF ARA II valsartanaili placebo. Ali issledovaniikombinirovannoy Endpoint otrazhayuscheyzabolevaemost dekompenzacije i napredovanje, kompleks uključivanje valsartana tretmana HSNvysokodostoverno gospitalizirovannymili smanjuje rizik od udara u jedinici intenzivne njege na 13,3% (p = 0,009). Kao što se vidi na slici. 4, većina suschestvennosnizhalsya rizik od hospitalizacije pacijenata sa CHF priprisoedinenii na konvencionalnu terapiju valsartanu II ARA (na 27,5%, p = 0,00001). I kao što vidite, to krivyeraskhodyatsya vrlo rano i njihove divergencije nastavlja kmomentu kraju studije. Ovo ukazuje Otomi da efekat korištenja valsartana pojavljuje uzhev prvom tjednu liječenja i najmanje ne oslabevaetv tokom posmatranja. Pozitivne deystviekombinatsii valsartana ACE inhibitora je pratiti ipozhilyh malih pacijenata, muškaraca i žena sa ishemijskim i neishemičnom etiologije dekompenzacije, sa niskim iumerenno smanjenje istisne frakcije, odnosno, podgruppahobsledovannyh kod svih pacijenata. Ovo omogućava rekomendovatissleduemuyu kombinacija svih pacijenata sa CHF.
Generalno protokolVal-HeFT na planirane autori otnosilsyauslovno trećina odabranom kontaktu iznad ideje -issledovat efikasnost u kombinaciji primeneniyaARA II valsartan i ACE inhibitora u liječenju CHF. I ovaj cilj byladostignuta. Međutim, kao što je gore navedeno, 7,4% bolesnika (185B valsartan grupi i 181 u placebo grupi), a ne poluchaliIAPF u ovom relativno malom podgruppepatsientov valsartana direktno u odnosu na placebo. Etachast studija je od izuzetnog naučne vrednosti iprakticheskoe kao pozvolyaetobektivno prvi put da se procijeni efikasnost II (valsaratana) vsravnenii ARA sa placebo u liječenju kroničnog zatajenja srca. Rezultatypredstavleny u Sl. 5. Kao što se može vidjeti, valsartanvysokodostoverno smanjio rizik od morbiditeta i smertnostidekompensirovannyh pacijenata. Smanjenje rizika od sostavilo44,5% (p = 0,0002), što je čak i veći nego u primeneniiIAPF. I valsartan znatno nadmašio ostale ARA II (losartan i candesartanom) o utjecaju na prognozu bolesnika sHSN. To može biti zbog izbora pravilnogodozovogo režim (valsartan upravlja na optimalnoj dozedo 320 mg / dan, za razliku od niskih doza losartana50 mg / dan), i sa većom aktivnosti preparata.My već gore navedeno gipotenzivnoedeystvie valsartana izraženije u odnosu na losartan .
Važno itogomissledovaniya može se smatrati činjenicu da primeneniekombinatsii valsartan ACE inhibitora zatajenja srca bio je značajno uluchshaetklinicheskoe (otežano disanje, pištanje u plućima, oticanje, umor), hemodinamske parametre (EF) i kachestvozhizni bolesnika s CHF. Drugim riječima, ne tolkoumenshalas pacijenata bolest, ali i uluchshalostechenie dekompenzacije.
Dakle, može se zaključiti da:
- primenenievalsartana u kombinaciji s ACE inhibitorima poboljšava za CHF hospitalizacija i smanjuje popadaniyabolnyh rizik CHF reanimaciju otdeleniya-
- ukazuje na to da terapija sa valsartan i ARA II bez kombinaciji sa efikasan tretman IAPFbudet HSN-
- po prvi put nepobitno dokazana chtopri loše podnošljivosti -ACE dekompenzirano bolnymbez strahovi mogu biti imenovani ARA II valsartan;
- podaci imeyuschiesyasegodnya, dopustiti da razmotri efekat je dokazano valsartananaibolee u usporedbi s ARA drugimipredstavitelyami II klase;
- pozitivan rezultatyissledovaniya Val-HeFT obnovili nadu i interes kdrugim studije sa ARA II u liječenju ne samo zatajenja srca, ali i za druge kardiovaskularne bolesti (hipertenzija, PKS, zatajenja bubrega).
Nema ozbiljnih istraživanja koja bi riješiti sva pitanja i nije stavio nove. Etokasaetsya protokol i Val-HeFT. Posebnu analizu vpodgruppah je pokazala da je efikasnost ARA IIzavisela kombinaciji s drugim lijekovima. Dakle, okolo34% pacijenata uz ACE inhibitora je dobio ibeta-blokatori (BAB). Analiza effektivnostirazlichnyh kombinacije neurohormonalnih modulatori nazabolevaemost i mortaliteta kod pacijenata sa HSNprodemonstrirovan na slici 6. Kao što se može vidjeti, vyrazhennyypolozhitelny efekt uočena kako na naznacheniiodnogo valsartana (smanjenje od 44,5%), a na egokombinatsii ACE inhibitora (smanjenje 21%). Međutim, uključivanje kompleksa terapija također mijenja situacija BAB vnegativnom pravcu. Kao što se može vidjeti, kombinacija trehneyrogormonalnyh blokatora ne poboljšaju prognozu pacijenata izabolevaemosti. Prema tome, iako ne etotvopros To će biti rasvijetljen definitivno sleduetbyt pažljivo dodjeljivanje BAB pacijentima u kombinaciji naterapii ARA II i -ACE. Usput, pitanje nije baš povoljan kombinacija BAB sa ARA II uzheobsuzhdalsya u vezi sa rezultatima studije ELITE -II. Dakle, kombinacija kaptoprila BAB okazalassuschestvenno bolja kombinacija sa losartan BAB vliyaniyuna smrtnost dekompenzovane pacijenata (-44%). Istovremeno losartana po sebi inferiorne u odnosu na kaptopril samo 5% .Konechno, konačno rešenje za ovaj problem leži vploskosti daljnja istraživanja, ali danas mozhnopredpolozhit da ARA II je mnogo stepenisnizhayut aktivnost simpatoadrenalovoj sistem od ACE inhibitora i "ne ostavljaju" prostor za uspeshnogoprimeneniya BAB. Očigledno je da je kombinacija razlichnyhneyrogormonalnyh modulatori treba da zavisi tyazhestiHSN, razlozi da je to izazvalo i ima klinicheskogotecheniya bolesti.

Zaklyuchenie.Chto predstoji? Tako, danas možemo govoriti suverenitet da "nizshayatochka" već je prošlo u povijesti istraživanja sa ARA II vkardiologii i jakom svjetlu pojavio u tunelu kontsetemnogo razočarenja i nazadovanja drugi poloviny90 a. Danas, sve se raduje prodolzheniya- nova istraživanja II ARA, koji dolzhnyutochnit mjesto ovih lijekova u liječenju različitih formHSN, hipertenzija, infarkt miokarda i zatajenje bubrega.
Interes predstavlyayutissledovaniya razne ARA II, ali naiboleetselnoy, sveobuhvatan i impresivan treba priznatprogrammu studije valsartana, ima ubeditelnoprodemonstrirovavshim efikasan u liječenju HSN.Naibolee jedinstven i dobro planirane studije mozhnopriznat VALIANT, u kotoromvalsartan koristi u bolesnika nakon akutnog infarkta miokarda ili zatajenja srca simptome iimeyuschie DLZH. Sl. 7 predstavlenaskhema istraživanja. Kao što se može vidjeti, budutrandomizirovany pacijenata u tri grupe: ARA II valsartan IAPFkaptopril i kombinacija valsartan + ACE inhibitora. Svi gruppahdozy će biti doveden do maksimalne rekomendovannyh.Kriterii infarkta miokarda i, što je najvažnije, CHF strogoopredeleny. Osim toga, kako bi se proučavati zalozhenaideya ne samo superiornost valsartana i kaptoprila na kombinatsiis jedan ACE inhibitora, ali i prilika ihekvivalentnosti. U trećem paragrafu issledovaniyaukazano svrhe: "... ako valsartana nije boleeeffektiven od kaptopril <пункт 1>, то pokazuju da monoterapija s valsartanom barem takzheeffektivna kao jedan tretman kaptopril vsnizhenii ukupnog mortaliteta kod pacijenata podvrgnutih ostryyIM". Drugim riječima, takva formulacija voprosastrahuet od pogrešne zaključke. Ako se ista gipotezaekspluatirovalas u ELITE II studiji, rezultati egogovorili da je APA u svom effektivnostiprakticheski ne zaostaje "zlatni standard" CHF atrakciju. Zadnje osobennostyuissledovaniya VALIANT jedinstvenim je njegov obim ispitivanja -predpolagaetsya 14.500 pacijenata iz kotoryhbolee 13.000 već uključen u studiju. To je više chemv tri osnovna protokola za korištenje ACE inhibitora u lecheniipostinfarktnogo Cardiosclerosis (SAVE, AIRE, iTRACE) uzetih zajedno. A to je posebno važno i ugodan, chtobolee 80 ruski centri su aktivno uključeni Vetom jedinstvenu studiju i obuhvaćeno ukupno oko 15% svih pacijenata.
Glavna stvar je da je studija VALIANTistovremeno provjerava sve tri hipoteze, kotoryevydvigalis kao ključ za sigurnost opredeleniyaeffektivnosti i ARA II u kardiologicheskoyklinike.
Kromeetogo, valsartan studirao u multicentrično studija dvoynyhslepyh za liječenje hipertenzije (VRIJEDNOST) I kod dijabetičara prisutnost iotsutstviem AG (ABCD-2-V). Ukupan broj pacijenata uključenih u studiju etimpreparatom prelazi 35.000 (!). Imamo sve nadezhdypredpolagat da su rezultati ovih studija, tako zhekak i protokole sa drugim APA (losartan, kandesartan, i irbesartana), omogućavaju nam da tochnoopredelit mjesto ove grupe lijekova u bolesti lecheniiserdechno-vaskularne. Iako treba još u širokoj upotrebi segodnyavalsartan iterapevtami kardiologa kao sredstvo za liječenje CHF i hipertenzije, efikasnost dokazavsheesvoyu i odsustvo bilo kakve efekte sereznyhpobochnyh.

V.Yu.Mareev

Kardiologije Research Institute. AL Myasnikov kardiologiju Ministarstva zdravlja, Moskva

Spisoksokrascheny:

Izucheniestruktury RAAS i funkcije i njegove uloge u razvoju iprogressirovanii kardiovaskularnih bolesti Issledovanierenin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), tijelo i svoju ulogu u nastanku i progressirovaniimnogih bolesti kardiovaskularnog sistema aktivnoprodolzhaetsya za više od 100 godina. Na taj način su iyarchayshie otvaranja i privremenog zastoja, zastavlyavshieuchenyh sumnje, pa čak i povlačenje. Međutim konechnomitoge rezultati RAAS istraživanja tako organichnovhodili u praktičnim medicini, da bi to moglo bytprimerom kako podebljano hipoteze okrenuti vnauchnye činjenice i zatim prevedena na stvaranje effektivnyhlechebnyh droge. Na taj način možete vydelitneskolko važne prekretnice:
1. U 1898. Tiegerstadt Bergmanpokazali da izvuče bubrega korteks soderzhitveschestvo koji može podići krvni pritisak (BP), koju su nazvali renina. Ovo se pokazalo pervoystupenyu istraživanje RAAS, iako renin je izolovan iidentifitsirovan mnogo kasnije.
2. Godine 1934. Goldbladt klassicheskieissledovaniya et al. pokazalo se povećava chtoAD nakon stezanje renalne arterije, a kontaktirao sa aktivacijom etoteffekt stvaraju renin.
3. Na kraju 30. stoljeća godovHH Kohlstaedt et al. i Munoz i soavt.predpolozhili da sebe ne posjeduje renin gipertenzivnymdeystviem, kao supstrat za stvaranje istinnogipertenzivnoy supstancu.
4. Konačno, 1940. godine, rabotayasamostoyatelno, Page i Braun-Menedes opisati supstancu koja se prvi put pod nazivom angio

V.Yu.Mareev

Kardiologije Research Institute. AL Myasnikov kardiologiju Ministarstva zdravlja, Moskva

Spisoksokrascheny:

Izucheniestruktury RAAS i funkcije i njegove uloge u razvoju iprogressirovanii kardiovaskularnih bolesti Issledovanierenin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), tijelo i svoju ulogu u nastanku i progressirovaniimnogih bolesti kardiovaskularnog sistema aktivnoprodolzhaetsya za više od 100 godina. Na taj način su iyarchayshie otvaranja i privremenog zastoja, zastavlyavshieuchenyh sumnje, pa čak i povlačenje. Međutim konechnomitoge rezultati RAAS istraživanja tako organichnovhodili u praktičnim medicini, da bi to moglo bytprimerom kako podebljano hipoteze okrenuti vnauchnye činjenice i zatim prevedena na stvaranje effektivnyhlechebnyh droge. Na taj način možete vydelitneskolko važne prekretnice:
1. U 1898. Tiegerstadt Bergmanpokazali da izvuče bubrega korteks soderzhitveschestvo koji može podići krvni pritisak (BP), koju su nazvali renina. Ovo se pokazalo pervoystupenyu istraživanje RAAS, iako renin je izolovan iidentifitsirovan mnogo kasnije.
2. Godine 1934. Goldbladt klassicheskieissledovaniya et al. pokazalo se povećava chtoAD nakon stezanje renalne arterije, a kontaktirao sa aktivacijom etoteffekt stvaraju renin.
3. Na kraju 30. stoljeća godovHH Kohlstaedt et al. i Munoz i soavt.predpolozhili da sebe ne posjeduje renin gipertenzivnymdeystviem, kao supstrat za stvaranje istinnogipertenzivnoy supstancu.
4. Konačno, 1940. godine, rabotayasamostoyatelno, Page i Braun-Menedes opisati supstancu koja se prvi put pod nazivom angiotonin i drugi -gipertenzinom, dobio kasnije ime"angiotenzin" (Čak i kasnije -"angiotenzina II"). Oni su pokazali da reninyavlyaetsya katalizator u sintezi angiotenzina II (JJI), koji igra ključnu ulogu u homeostazi nivo krvnog pritiska organizma iregulyatsii.
5. Na kraju 50-ih veliki broj naučnika, uključujući pogrešno i Grose (1958), pokazuju direktan chtoangiotenzin predshestvennikomaldosterona i konačno formiraju populyarnuyusegodnya skraćenica RAAS.
6. Struktura angiotensinogen, angiotenzina I i AII je odgonetnuli u 1950-1970gg., Rad mnogih istraživača, uključujući i Brown Skeggsi.
7. kontse60 je broj studija (uključujući Ng i Vane, atakzhe Erdos i Yaung) pokazuje da prevrascheniyabezobidnogo i manje aktivni dekapeptida angiotenzina Ineobhodim enzim paranje dvije aminokiseline iobrazuyuschy JJI - ključni faktor u RAAS. Etotferment zove"angiotenzin konvertirajućeg" (ACE).
Sl. 1. Klassicheskiepredstavleniya RAAS i kako da blokiraju.

Tabela 1.Sravnenie efekti ACE inhibitora i ARA II

Tako knachalu 70s formirana klassicheskoepredstavlenie RAAS (Sl. 1). razvoj RAASv ulogu hyperactivation i progresiju bolesti kao što kakarterialnaya hipertenzija (AH) levogozheludochka disfunkcija (DLZH) i hronične zatajenja srca (CHF) nikad nije u nedoumici. Sažetak etizabolevaniya između ne manje od 1/3 naseleniyaRossii, odnosno možemo govoriti o 45-50000000 ljudi (!), pa pokušaji blokade RAAS raznyhkomponentov pretjerane aktivnosti za terapeutske svrhe uchenyhposlednie zauzimaju pola stoljeća. Glavni negativni posledstviyahronicheskoy RAAS hiperaktivnost i povećati kontsentratsiiee glavni efektora JJI, uglavnom ograničene ksleduyuschemu:
-vazokonstriktsiya-
- antidiuresis;
-razmnožavanje ćelija, što je dovelo do remodelovanje (patološke promjene) ciljnih organa (srce, bubrezi, krvne žile, mozak);
- sintezu DNK i proteina;
- stimulyatsiyaizbytochnogo sintezu hormona djeluje sinergestichnos RAAS (kateholamina, aldosteron, vazopresin, endotelina, itd).
Pretpostavljalo se da blokira djelovanje RAAS (u osnovnomAII) mogu biti izlaz iz pozicije i pozvolituspeshno pomoći mnogim milionima pacijenata szabolevaniyami kardiovaskularnihsistema. Kakvidno u Sl. 1, četiri printsipialnyepodhoda blokade RAAS se mogu identificirati (brojevi 1 do 4), svaki odakle vi teoretski bitne.

Sl. 2. Sovremennyepredstavleniya RAAS i kako da blokiraju.

Sl. 3. Selektivnostblokady prvog tipa angiotenzinskih receptora (AT1) valsartan.

Sl. 4. CHF Hospitalizacija popovodu pogoršanje kada se koristi u studiji valsartana iplatsebo Val-HeFT.

Sl. 5. hospitalizacija bolesnika s CHF i ovo smrtno kada se koristi valsartan iplatsebo u podgrupi pacijenata ne uzimaju ACE vissledovanii Val-HeFT.

Sl. 6. Effect raznyhkombinatsy neurohormonalnih modulatori riskzabolevaemosti + smrtnosti u bolesnika s CHF u issledovaniiVaI-HeFT.

Sl. 7. Shema titrovaniyadozirovok drogu u VALIANT suđenja.

blokatori glavne karakteristike RAAS vistoricheskom Istorijski, prvi aspekt je korišten u klinicheskoypraktike Takmičari antagonistaldosterona spironolakton (brojka 4 na sl. 1) .Preparat zauzimaju receptore i ne dozvoljava im soedinitsyas aldosterona. Više od 40 godina spironolakton uspeshnoprimenyalsya kao kalijum diuretik atrakcija CHF. Danas govorimo o malim dozahspironolaktona kao neurohormonalnih modulator omogućava da uspori srčani remodeliranje i (mozhetbyt?) Brod i sporo progressirovaniedekompensatsii. međutim glavni nedostatak konkurentnyhantagonistov kao efekte aldosterona blokatora njih RAASyavlyaetsya previše "nizak" lokalizatsiyaeffekta, stežući samo djelovanje aldosterona i razvoj drugih negativnih neprepyatstvuyuschaya vliyaniyAII (Sl. 2). Stoga, u liječenju hipertenzije i DLZhspironolakton i njegovih analoga je sada gotovo nekorišten.
Dlyapreodoleniya ovih nedostataka na prijelazu 60-70-hgodov koristi novi pristup - (. Ukazuje broj 3 na slici 1) blokadaretseptorov u AII Teoretski, ova ideja je bila blizu primeneniyualdaktona - koristi peptid droga, slična po strukturi JJI, što bi moglo okkupirovatretseptory a ne neka JJI imaju neblagopriyatnoevazokonstriktornoe, antidiuretskog hormona stimulativan i proliferativni efekte. U tovremya sintetisane su neki peptid preparata, od kojih je najbolji bio saralasin (Turker et al., Pals i dr.). Međutim, bez obzira na namnogoobeschayuschee hipotenzivni efekt, saralazin kseredine 70 je uklonjen iz prakse. To bylosvyazano, prvo, na činjenicu da je postojala samo zbog intravenske forme i uzrokovati kratak chtotrebovalo dugo kontinuirano infuzije. ališto je najvažnije, u sredinom 70-ih godina, pokazalo se chtopolozhitelny efekt saralazin pojavljuje samo priiskhodno JJI visokom nivou i, obrnuto, kada je nizkoyaktivnosti droge RAAS može poboljšati krvni pritisak istimulirovat sinteze aldosterona (J.BROWN isoavt. 1975-1976). Konačno, treće, u klinici su ACE inhibitori (ACEI), blokatori JJI sinteze, a problem se činilo reshennoy.Tak saralazin ne postane droga, a čitav pravac bylootbrosheno prije. Samo početak 90-ih godina sinteznepeptidnyh angiotenzinskih receptora (ARA) ima produženo dejstvo i primenyaemyhperoralno, obnovljeni interes u perspektivnomuvidu tretman (Timmermann et al., 1991).
IAPFpokazana aplikacija point broj 2 na slici. 1. Ove droge su prvi 70-ih (prvi ACE inhibitora je izolovan teprotide izyada zmija zhararaki) i za 25 godina oličena soboynaibolee najbolji način za blokadu RAAS aktivnosti prilechenii hipertenzije, hronični zatajenja srca, infarkta miokarda (PKC) i zatajenje bubrega DLZH. Kao vidnona Sl. 1, dugo se smatralo da ACE inhibitori mogutblokirovat JJI sinteze, i, prema tome, njegovo deystvie.Odnako dalje studije
RAAS pokazale su da je sistemaustroena mnogo teže (vidi. Sl. 2). Kao što se može vidjeti, vsinteze JJI uključuju različite fermentnyesistemy, od kojih (tzv neAPF zavisna put sinteze JJI) nisu pod kontrolom IAPF.Poetomu u 90-ih mnogi, postalo je očigledno da ACE inhibitori ne blokiraju formiranje JJI sposobnypolnostyu i aktivnost RAAS u bolesnika sa kardiovaskularnim bolestima. Adopolnitelnoe učinak ACE inhibitora na kininazu II, chtopozvolyaet spriječiti slom bradikinina i uvelichivatsoderzhanie azot-oksida i prostaciklina, kromepolozhitelnogo organa akcije inekotorymi opterećen s komplikacijama (npr razvoj kašalj).
Konačno, chetvertoyvozmozhnostyu RAAS blokada ispolzovanieingibitorov renin (prikazano na slici 1 u Sl. 1) Svakako, bez obzira na sve kamate i perspektivnosttakogo pristup, treba priznati da se to test polnomasshtabnyhklinicheskih ipak dovoljno daleko.

Diskussii90 je: ACE inhibitora ili angiotenzina II
1) Theory
Treba napomenuti da je u 90 godydiskussii osnovi hodali o tome koji od dva gruppblokatorov RAAS ima svoje prednosti: horoshozarekomendovavshie sebe -ACE ili brzo poyavivshiesyav kliniku novi ne-peptidic ARA II. Da chetkopredstavlyat trenutno razlike između ovih gruppamilekarstv, ipak treba razjasniti neskolkoteoreticheskih pozicije.
Svaki hormona u tijelu (i AIIne izuzetak) ispoljava svoje efekte cherezspetsialnye receptore. Sada, ispostavilo se da receptori vrste imeetsyaneskolko u AII (na merechetyre). Trenutno razjašnjena uloga dva od njih je prvi (AP1) i drugi (AP2) vrste. Kao što slika vidnona. 2, njihova uloga suprotnost na mnogo načina. Ako cherezAR1 obavlja sve fiziološke (nepovoljna u hipertenzije, zatajenja srca i DLZH) JJI efekte, vazokonstrikcija, celijske i remodelirovanieorganov meta, antidiuresis, sintezaneyrogormonov stimulacija, efekat na drugi tip receptora, s druge strane, može se utvrditi barijera svojstva zheAII. Ovaj samoodbrane organizma, što je karakteristika većine dlyafunktsionirovaniya neurohormonalnih sistema.
Osobennostsituatsii da ACE inhibitori ne samo polnostyublokiruyut JJI sinteze, ali nisu selektivno ublaže egovliyanie za sve vrste receptora, odnosno, i loše, i horoshieeffekty RAAS. Isto se odnosi i na prvi ARA IIsaralazinu, koje smo gore spomenuli. Sintezirovannyezhe ranih 90-ih nonpeptide ARA II obladayutsvoystvom visoko selektivan blokira samo prvi tipangiotenzinovyh receptore. Kao što se vidi na slici. 3, jedan izsovremennyh ARA II valsartana već vrlo malenkoykontsentratsii (2,3 nmol) blokira vezivanje za receptore mechennogo125J saralasin prvi tip (lijevo chastris. 3). U isto vrijeme na drugom blokadu receptora tipanachinaet manifestovati samo slabo 14,5mkmol koncentracije, i.e. 65 000 puta veća (desna strana Sl. 3) .Za poređenje pokazuje suprotan efekat selektivnogoblokatora AP2 (CGP12112B). Ovo uzrokuje ciljane vysokayaselektivnost blokadunegativnyh strane RAAS akcije i stimulacija vozmozhnyhzaschitnyh JJI svojstva karakteristična valsartana andother moderne ARA II.
Prema tome, ako uporedite teoreticheskieeffekty -ACE i ARA II, može identificirati suschestvennyerazlichiya (tabela. 1).
Kao što možete vidjeti, morate procijeniti što je najbolje - boleepolnaya blokadom RAAS koristeći ARA II ili boleeraznostoronnee, ali nije tako izražen učinak ACE inhibitora Kaknau RAAS i kalikrein-kinin sistema. Bolestan, teoretski, ARA II mogu imati manje chislopobochnyh efekte od ACE inhibitora. Međutim, kakhorosho znaju, praksa je jedini kriteriemistiny.
2) Praksa. Koje su prednosti ARAII?
Efikasnost II ARA iu studirao AH, još uvijek u CHF u placebo kontrolom i vsravnenii sa drugim lijekovima (vchastnosti ACE).
Za ARA II karakterističan dozozavisimyygipotenzivny stabilan učinak. Dakle, valsartan vdozah sukcesivno 10, 20, 40, 80, 160 i 320 mg, smanjuje krvni pritisak od 1,3 / 0,8- 5,5 / 2,8- 6,2 / 2,6- 6,6 / 3,9-8,0 / 5,1- 9,0 / 6,4 mm Hg. Član odnosno dlyasistolicheskogo i dijastolički krvni pritisak. Značajno smanjenje ADnablyudaetsya počevši od doze od 80 mg valsartana.Ovaj efekat se zadržava dana posleodnokratnogo primanje i nesmanjenom žestinom tokom dva letnepreryvnoy terapije. Kada praćenje 60000 bolnyhchislo niže stabilan pritisak dostigla 90%.
veoma važno valsartan prednost je prostayafarmakokinetika i farmakodinamiku omogućava uspješno ilegko se dodijeliti u realnom klinicheskoypraktike.

• Valsartan je sama droga, odnosno Robusna metaboličke transformacije u jetri.
• Horoshovsasyvaetsya, maksimalna koncentracija postignuta cherez2-4 sati.
• Periodpoluvyvedeniya je 9 sati.
• Izlučivanje je uglavnom cherezzheludochno trakta (70%), a manje od bubrega (30%), koji vam omogućuje da sigurno propisati preparatpatsientam sa bubrežnom insuficijencijom i pozhilymbolnym.
• Komunikacija sbelkami je 94-97%, što je dobro pozvolyaetvalsartanu čin na nivou tkiva iokazyvat organa akcije.

većina Bitna razlika ARA II (posebno, valsartan) je isklyuchitelnyyprofil sigurnost, a ne za razlikovanje ovih lijekova otplatsebo. Prema tome, u istraživanju više 2300patsientov tretirati valsartana broj pobochnyhreaktsy je 15,7% (kašalj - 0,8%) protiv14,5% u placebo grupi (kašalj - 0,7%). Otmenapreparata, zbog ozbiljnih nuspojava sostavila2,4% valsartana u liječenju, u odnosu na 4,1% u gruppeplatsebo. Osim toga, sa sve većim dozama do 320 mgchastota strani reakcije ne padaju.
Važno je da ARA II otlichnoperenosyat pacijenata sa pratećim dijabetes droge smanjuju proteinuriju. U pryamomsravnenii valsartan briljirao na ovaj pokazatelj IAPFkaptopril. I jedinstveni svojstva valsartana mozhnoschitat nema negativan učinak na potenciju. Kao što je poznato, ovo nuspojava je jedan od glavnyhprichin nonadherence hipertenzivne muškaraca dlitelnoygipotenzivnoy terapije. U slijepoj, perekrestnomsravnitelnom studija sa atenolol uluchshenieseksualnoy aktivnost hipertenzivne muškaraca prinimavshihvalsartan dokazana.
U dvuhissledovaniyah valsartana na hipertenzija terapije ACE inhibitora enalapril napryamuyusravnivalsya (Mallion et al., 1997) ilizinoprilom (Black et al., 1997).
Hipotenzivni učinak ACE inhibitora i ARA IIb oba Resea