Terapija-endotelne disfunkcije i zatajenja srca: moguća terapija patogeneticheskayasvyaz i ACE inhibitora

Lista skraćenica:

Theprvi od nezavisnu ulogu vaskularnog endotela u regulyatsiisosudistogo ton je navedeno u članku Furchgott i Zawadzki, objavljena u časopisu "priroda" 1980. godine [1]. Autori izolirani obnaruzhilisposobnost arterije nezavisne ton izmeneniyusvoego mišića kao odgovor na acetilkolin, bez učešća centralnog (neurohormonalnih) mehanizama. Glavna zasluga ove otvodilasendotelialnym ćelija koje su karakterizirani avtoramikak "kardiovaskularni endokrini organ, nastupajući svyazv kritičnim situacijama između krvi i tkiva" [1].
Naknadne studije su pokazale da je endotel nije pasivni barijeru između krvi i tkiva, i aktivne disfunkcije organa koji je ključna komponenta patogenezaprakticheski sve kardiovaskularnih bolesti, uključujući i ateroskleroze, hipertenzije, koronarne bolesti srca (KBS), hronični serdechnuyunedostatochnost (CHF) a bavi se i upalne reakcije, autoimune procese, dijabetesa, tromboze, sepsa, zlokachestvennyhopuholey rast, itd
Mehanizam učešća endotela u pojavi razvoja različitih patoloških stanja mnogograneni povezan ne samo na regulisanje vaskularnog tonusa, ali sa uchastiemv proces aterogeneze, thrombogenesis zidova za zaštitu od tselostnostisosudistoy itd (Tabela. 1).
U pojednostavljenom obliku, može se podijeliti na 3 osnovnyhstimula izazivanje "hormon" reakcija endotelnih stanica (Slika 1):
1) Promjena u brzini krvi (shear uvelichenienapryazheniya);
2) trombocita izvedeni posrednika (serotonin, ADP, trombin);
3) u cirkulaciji i / ili "unutar škole" neurohormona (kateholamina, vazopresin, acetilkolina, endotelina, bradikinin, histamin, itd).
Djelovanje neurotransmitera i neurohormona osuschestvlyaetsyacherez specifičnih receptora se nalazi na površini kletokendoteliya. Više materijala (arahidonske kiseline i A-23187) vozdeystvuetna endotelnih ćelija, zaobilazeći receptore direktno cherezkletochnuyu membrane.
Tabela 1. Glavne funkcije vaskularnog endotela

1. priopćenju vazoaktivnyhagentov

• Azot-oksida (NO)
• endotelina
• Angiotenzin I-AI (a možda i angiotenzin II-JJI)
• prostaciklina
• tromboksana

2. Ometanje koagulacije (zgrušavanja) i učešće u fibrinolize

• Thromboresistance poverhnostendoteliya (isti zadužen endotelne površine i trombotsitovprepyatstvuet "lijepljenje" - prianjanje - trombocita na zid posude
• Obrazovanje prostatsiklinai NO - prirodni antiagregacione
• Formiranje t-PA (plazminogena tkanevogoaktivatora)
• Izraz na poverhnostikletok endotelne trombomodulin - protein sposoban svyazyvattrombin i heparin glikozaminglikane

3. Imunološki Funkcija

• Prezentacija antigenovimmunokompetentnym ćelije
• Lučenje IL-I (T-limfociti stimulator)

4. Enzimska aktivnost

• Izraz na ćeliju poverhnostiendotelialnyh angiotenzin konvertirajućeg enzima - ACE (konverzija AI u AII)

5. Učešće regulyatsiirosta glatkih mišićnih ćelija (SMC)

• rast lučenje endotelialnogofaktora (EGF)
• Lučenje geparinopodobnyhingibitorov rasta

6. Zaštita od gladkomyshechnyhkletok vazokonstriktor uticaja

• Važnosti očuvanja tselostnostiendoteliya za broj vazodilatirajućih podražaja, kao što je acetilkolin

Normalan odgovor na ove nadražaje endotelnih ćelija odgovoriti supstanci sintezu povećana, što uzrokuje opuštanje glatkih mišićnih ćelija vaskularnog zida i prije svega azot-oksida (NO) i njegovi derivati ​​(endotelialnyefaktory opuštanje - EGF), i prostaciklina i endoteliyzavisimogofaktora hiperpolarizaci-. Važno je napomenuti da je učinak EGF-NO Nonlimiting dilatacije lokalnom području, i ima anti-proliferativni učinak na MMC sosudistoystenki. Osim toga, u ovom kompleksu lumen okazyvaetryad važne sistemske efekte, da štiti sosudistoystenki upozorenja i tromb (slika 2.): Blokirovanieagregatsii trombocita oksidaciju lipoproteina niske gustoće (LDL), izraz adhezije molekula, "lijepljenje" monocita i zida krvnog suda trombotsitovk, proizvodnja endotelina, itd
Sl. 1. funkcionisanje endotela je normalno.
Faktori stimulisanje endotela hormonske aktivnosti, čin "izprosveta" brod: 1 - ubrzanje protoka krvi
( ­-smicanja) - 2 - trombocita factors-
3 - hormona i neurotransmitera.
Kao odgovor na stimulaciju endotela objava "u zidu" i "u lumen" brod 4 - NO-EFR- 5 - faktor giperpolyarizatsii- 6 - 7. prostatsiklin- -EFK- 8 - ET-1. MMC.

U opredelennyhsituatsiyah (naparimer, akutna hipoksija) endotelnih ćelija, s druge strane, su "uzrok" vazokonstrikcija, oba smanjenjem produktsiiEFR-NO, a zbog pojačane sinteze supstanci sa vazokonstriktornymeffektom - endotelne faktori suženje (EPC): sverhokislennyhanionov, vazokonstriktor tip prostanoid tromboksana A2 i endotelin-1 (ET-1), i drugi.
Produženo izlaganje raznim povrezhdayuschihfaktorov (hipoksija, intoksikacija, upala, gemodinamicheskayaperegruzka itd) javlja se i postepeno trošenje izvrascheniekompensatornoy "dilatiruyuschey" sposobnost endotela i primarne"odgovor" endotelne ćelije na uobičajene poticaje stanovitsyavazokonstriktsiya i proliferaciju.
Najvažniji faktor za endotelne disfunktsiiyavlyaetsya hronične hyperactivation renin-angiotenzin-aldosteronovoysistemy (RAAS).

Sl. 2. Neyrogumoralnyemediatory i promovirati sintezu faktora trombocita endotelialnyhfaktorov opuštanje (EGF / NE) sinteza preko stimulacije sootvetstvuyuschihretseptorov.Usilenie EGF / NE dovodi do blokadevazokonstriktornyh, proliferativni i druge efekte.
ACh - Ach AVP - vazopressin- E, NE- epinefrin norepinefrin- ADP - adenozin difosfat.
Receptori: M2 - muskarinovye- H - histaminom VP1 - da vazopressinu- A2 - adrenoretseptory- B2 - bradikinin-Pu - purinovye- 5-HT-a - serotoninu- u T - u trombinu- ET - endotelina.

Sl. 3. Quinapril vosstanavlivaetNO zavisne dilatacija arterija (blokiran L-NMMA) kod pacijenata sa CHF reaktivnoygiperemii

Endotel i endotela RAASOgromnoe vrijednosti razvitiyaserdechno bolesti i zatajenja srca u cjelini, a posebno vytekaetuzhe iz činjenice da je većina membrane je PFA endotelialnyhkletok. Prema V.Dzau, 90% od ukupne količine mora RAAS naorgany i tkanina (10% - plazmom), uključujući i vaskularne endoteliyzanimaet prvo mjesto [2], međutim hyperactivation RAAS yavlyaetsyanepremennym pripisuju endotelne disfunkcije.
ACE učestvuju u regulaciji vaskularnog tonusa realizuetsyacherez JJI sintezu pružanje moćan vazokonstriktor vliyanieposredstvom AT1 receptora stimulacije MMC plovila. Drugi mehanizam, zajedno sa više strogo endotelne disfunkcije, ACE svyazanso oglas u ubrzati razgradnju bradikinina. Povećajte aktivnostiAPF nalazi na površini endotelnih stanica, bradikinin kataliziruetraspad sa razvojem relativne oskudice.Nedostatak adekvatne stimulacije bradikinina B₂-receptora endotelnih stanica dovodi do smanjenja sintezaNO-EGF i povećanje vaskularnog tonusa MMC.

Potencijalnih mehanizama endotelialnoydisfunktsii na HSNSredi poznatih mehanizama endotelialnoydisfunktsii učestvuju u patogenezi zatajenja srca mogu naglasiti sljedeće ključne:
1. Povećana aktivnost endotelne ACE soprovozhdayuscheesya povećati JJI sintezu i propadanja ubrzanja (slabljenje) bradikinina.
2. Izraz suzbijanje / inaktivacije endotelialnoyNO sintaze i NO smanjenje sinteze izazvao:
a) hronični smanjen protok krvi i plovila na izvrascheniemreaktsii "smicanja";
b) povećanje u nivou pro-upalnih citokina faktora tumorske nekroze (TNF-a), koji suzbijaju sintezNO;
c) povećanje koncentracije slobodnog R (-), inaktiviše NO-EGF
g) povećanje nivoa ciklooksigenaze-zavisimyhEFK, "kompenzacija" dilatiruyuschee efekat NO-EGF;
d) smanjenje osjetljivosti i reguliruyuschegovliyaniya muskarinske receptore.
3. Povećan nivo ET-1, a imajući sobstvennymvazokonstriktornym proliferativni učinak.

ACE inhibitori (-ACE) na endotelialnoydisfunktsii:eksperimentalnyedannyeOdin realnog putevima izlaganja endotelialnuyudisfunktsiyu povezani s obnovu oštećenog kod pacijenata sa kardiovaskularnim metabolizam sosudistymizabolevaniyami bradikinina. Blokada tkiva (endotelne) ACE, što se može postići upotrebom ACE inhibitora, privoditne samo smanjiti sintezu AII, a sporije ali degradatsiibradikinina. a najveći "uspjeh" u tom pravcu imeyutte ACE inhibitora koji imaju najveći afinitet za tkiva (endotelne) RAAS.
Među poznatim ACE najveći afinitet ktkanevoy RAAS ima kvinaprilat (aktivni metabolit Quinapril), koji u smislu afiniteta tkiva prevoskhoditperindoprilat 2 puta, 3 puta - ramiprilata i 15 puta - enalaprilata [3].
Eksperimentalne studije u mišje modeliHSN pokazala je da je primjena povezana sa Quinapril uluchsheniemfunktsionirovaniya B2 bradikinin receptora endotelne kletok.Etot zaključak je zasnovan na činjenici da u endoteliisosudov pomoću ovog preparata pokazala povyshenieaktivnosti enzim tkiva NO-sintaze i povećane produktsiisamogo NO, koji su djelomično ispao istovremeni primeneniemveschestva HOE 104, koji je specifičan blokator In₂bradikinin receptora endotelnih stanica [4]. Ove dannyesvidetelstvuyut koji vraća Quinapril rabotosposobnostendoteliya kao normalizacijom metabolizam bradikinina, ipak zbog poboljšane performanse bradikinin B2 receptora [5]. Istraživanja sprovedena u klinici za 10 volontera, polnostyupodtverdili ključnu ulogu u mehanizmu bradikinina deystviietogo pripreme: infuzija Quinapril pratnji uvelicheniemdiametra aretrii zrak kao odgovor na uzorak sa giperemiey- sochetannoeprimenenie Quinapril sa icatibant (Hoe 104), - receptora V2bradikininovyh - potpuno izravnati ovaj dilatiruyuschiyeffekt [6 ].
kvinaprilana pozitivne akcije mehanizam endotelne disfunkcije je povezan ne samo sa bradikinina metabolizam modulišućeg vliyaniemna i poboljšane funkcije B2 receptora, ali i sa sposobnošću lijeka za vraćanje normalnuyudeyatelnost drugim sistemima receptora, posebno muskarinske (M) receptore. Oporavak vazodilatirajućih učinak acetilkolina, koja se ostvaruje kroz stimulaciju endotelne M-receptore za upotrebu fonedlitelnogo Quinapril što je navedeno u studijama nakrolikah [7] i na klinici [8]. Važnije, ispolzovanieIAPF ne posjeduju visok afinitet tkivo bez okazyvalotakogo akcije [7].
Kao što je gore navedeno, stimulacija "oporavljen"Quinapril M- i endotelne B2 receptora u bolesnika s kardio-posredovane sosudistymizabolevaniyami dovodi do dilatacije arterija schetretseptorazavisimogo povećanje sinteze NO-EGF. Međutim suschestvuyutdokazatelstva da Quinapril moduliruyuscheevliyanie ima direktne sinteze NO-EGF. Potvrda je dobijena već ukrcaj "klasičan" Höring studija i dr. [9]. U40 bolesnika s CHF obavljeno testiranje sa reaktivnim hiperemija predplechya.Obyazatelnaya kojem je vaskularni dilatacija (dilatacija potokozavisimaya) u drugoj fazi studije blokira specifične veschestvom- N-monoetil-L-arginin (L-NMMA). L-NMMA je direktna ingibitoromsinteza NO i blokira endotelne NO-zavisne mehanizam dilatatsiiartery. Sl. 3 da intraarterijsku infuziju kvinaprilatavosstanavlivala normalno arterija odgovor na ispiranje, blokirovannuyuranee preko L-NMMA: promjer posude porastao više od po 100% u odnosu na kontrolnu (5,6% u odnosu na 2,5%, p < 0,01).Очевидно, что механизм положительного действия квинаприлата вэтом случае был связан со значительным увеличением уровня эндогенногоNO и восстановлением NO-зависимой дилатации, блокированной L-NMMA.Важно отметить, что другой ИАПФ, эналаприл, также, как и плацебо,не оказывал подобного действия.

ACE inhibitora s disfunkcija endotela: klinički dannyeSuschestvuyut brojne podtverzhdeniyablagopriyatnogo akciju Quinapril kod bolesnika sa arterijskom hipertenzijom, ateroskleroze, koronarne bolesti srca. Studije Quinapril u CHF ne stolmnogochislenny, ali i pokazuju visok klinicheskoyeffektivnosti ovaj lijek. Tako je, u Riegger, dvostruko slijepa, placebo kontrolom primjene Quinapril za 12 Ned 225 bolesnika sa simptomatskom CHF usred traditsionnoyterapii glikozida i diuretici rezultiralo značajnim državnim uluchsheniyufunktsionalnogo pacijenata (70% u odnosu na poboljšanje 45% u placebo grupi, str < 0,05) при минимуме побочных эффектов[10]. Аналогичные положительные результаты применения квинаприлапри CHF su pripremljeni u multicentrično studija provedennomv UK [11]. Osim toga, veliki broj studija je pokazala da je njihova klinička efikasnost i sigurnost u dekompensirovannyhbolnyh Quinapril ne zaostaje za drugim ACE inhibitori, kao što su kaptopril [12].
Osim čisto klinički aspekti ovih issledovaniyaobedinyalo uvažavanje činjenice da je terapeutski ispolzovaniekvinaprila značajno povećava toleranciju kod pacijenata sa CHF na fizicheskimnagruzkam. Ovaj efekt može biti direktna posljedica vyrazhennoysposobnosti Quinapril oporavi s produženim primeneniinarushennuyu ovih bolesnika perifericheskihartery endotelne funkcije i povećati protok krvi do prugastih mišića.
Superiornost ACE inhibitora Quinapril prije preparatamidrugih nastave na efekat na endotelne disfunkcije dokazivanja bila otvorena, randomizirana, multicentrično, prelaze issledovaniiBANFF [13]. U ovom radu, Quinapril terapija bolesnika s ishemijskom bolesti srca pokazaladostovernoe superioran u odnosu na losartan, enalapril i amlodipinompo potokozavisimuyu učinak na dilatacije brahijalne arterije.
Najupečatljiviji dokaz normalizuyuschegovliyaniya Quinapril na vaskularni endotel, naročito koronarne, TREND je dobijen u studiji na 129 normotenzivnyhbolnyh sa dokazanim koronarne ateroskleroze i bez priznakovHSN [8]. Terapija Quinapril (40 mg) za 6 mjeseci rezultirala kpolnomu vratiti normalan koronarne reakcija krevet Kao odgovor na infuziju acetilkolina. Nažalost, u kasnijoj issledovaniiQUIET Quinapril nije potvrdio očekivani efekt smanjenja chastotyrestenozov koronarnih arterija [14]. Međutim funktsiikoronarnogo endotelne tretman oporavka sa Quinapril besspornoimeet mjesto i prati kliničkog poboljšanja sostoyaniyabolnyh CHD. U studiji od 148 pacijenata Quo Vadis displazije neskolkodney koronarne operacije miokarda su nasumično dodijeljena podgrupa aktivne Quinapril tretman (40 mg) ili placebo [15]. Nakon 1 godine nakon operacije i nastavili terapiju nesmotryana jednak prenosivost dobiti na opterećenja u podgrupi kvinaprilanametilas tendencija da se smanji broj ishemijskog epizoda (podnio 48-satni Holter EKG monitoring) i otmechenodostovernoe smanjiti rizik od razvoja kliničkih manifestacija ishemije (angina pektoris, infarkt miokarda (MI ), akutna ili prolazna cerebrovaskularnim) .tak učestalost rekao ishemijske epizode kvinaprilasostavlyala 4% u grupi do 18% u placebo grupi (p < 0,03).
Prema nekim istraživačima, visoka učinkovitost, koji demonstiruet Quinapril u liječenju hipertenzije, također u velikoj mjeri "dužan je da" poboljšanje endotelne funkcije, harakternomuimenno za ovu ACE inhibitora [16].

ZaklyuchenieSposobnost poboljšanje endotelne funkcije demonstriruyuti drugih inhibitora ACE s visokim afinitetom za tkivo RAAS posebno perindoprila [17], ramipril [18] barem - enalapril [19]. Dakle, vrlo impresivni rezultati su postignuti u issledovaniiHOPE [18], u kojoj je terapija sa ramipril 9500. Vysokimriskom bolesnika sa kardiovaskularnim komplikacijama rezultiralo srednemk smanjenje 20-30% rizika od kardiovaskularne smrti, oni su razvili moždani udar. 22% smanjen rizik od razvoja serdechnoynedostatochnosti. Jedno od objašnjenja za tako veliki kapacitet je effektivnostilecheniya ramipril akt o tkiva (endotelne) RAAS i endotelne disfunkcije [18]. Tako je na prijelazu iz XX stoljeća pokazalo se da u patogenezi kardiovaskularnih bolesti u cjelini i zatajenja srca, posebno, zauzima posebno mjesto endotelne disfunktsiya.Veduschimi humoralni endotelne dilatacije yavlyayutsyasistemy modulatori bradikinina i EGF-NO. Glavna uloga endotela kao neyroendokrinnogoorgana uključuje osiguravanje vaskularne dilatacija, sootvetstvuyuscheypotrebnosti perifernih mišića i unutarnjih organa vadekvatnom dovod stresa u krvi. Glavni uzroci razvitiyaendotelialnoy disfunkcije kod zatajenja srca su različiti i glavnymobrazom povezani sa dugoročnim hemodinamske peregruzkoyprovodyaschih arterije (visok napon smicanja), giperaktivatsieyRAAS, CAC i drugi neurohumoralna sistema koji proyavlyaetsyaizvrascheniem dilatiruyuschey endotela odgovor na konvencionalne stimulanse, poremećaj ili obrazovanje blokadoydeystviya bradikinin sistema i EGF-NO. Najefikasniji sredstvomterapii endotelne disfunkcije su ACE inhibitori, preimuschestvokotoryh ima manje veze sa smanjenjem u sintezi jednog JJI, skolkos usporava razgradnju bradikinina i funktsiiretseptornogo oporavak endotelne sistema. Među -ACE effektivnymidlya tu ulogu je priprema koje imaju vysokoyafinnostyu da RAAS tkiva. Lijek izbora u uklanjanju endotelialnoydisfunktsii mogu pojaviti Quinapril, nadmašivši u ovom kachestvudrugie ACE inhibitora.

literatura
1. Furchgott RF, Zawadzki JV. Je obligatoryrole endotelne ćelije u opuštanje arterijskih smoothmuscle acetilholin. Priroda 1980- 288: 373-6.
2. Dzau VJ. Tkivo renin-angiotenzin system u hipertrofiju miokarda i neuspjeh. Arch Intern Med 1993- 153: 937-42.
3. Fabris B., Chen B., Pupić V. et al. Inhibitionof angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) u plazmi i tkivu. JCardiovasc Pharmacol 1990- 15 (Suppl 2): ​​S6-S13.
4. Ferrari R., Bachetti T., Guardigli G. et al. Bradykininand bolest koronarnih arterija. Eur Heart J 2000- 2 (dodatno uz doplatu H): H14-19.
5. Vanhoutte PM, Boulanger CM Illiano SC etal. Endotel zavisna efekti pretvaranja enzima inhibitors.J Cardiovasc Pharmacol 1993- 22 (Suppl 5): S10-S16.
6. Höring C., Kohler C., Drexler H. Uloga ofbradykinin u posredovanju vaskularne efekti ACE inhibitora inhumans. Tiraž 1997- 95: 1115-8.
7. Fabre J-E. et al. Cirkulaciju 1999- 99.
8. Mancini GBJ, Henry GC, Macayac et al. Angiotenzin-convertingenzyme inhibicije sa Quinapril poboljšava endotela vasomotordysfunction kod bolesnika sa koronarne bolesti. TREND (suđenje za vožnju unatrag disfunkcija endotela) studija. Circulation1996- 94: 258-65.
9. Höring B., Arakawa N., Haussmann D. et al. Diferencijal efekti quinaprilat andenalaprilat na endotelne funkcije kanal arterija u patientswith hronične zatajenja srca. Tiraž 1998- 98: 2842-8.
10. Riegger GAJ. Efekti Quinapril na exercisetolerance u bolesnika s blagom do moderateheart neuspjeh. Eur Heart J 1991- 12: 705-11.
11. Northridge DB, Rose E., Raftery ED et al.A multicentre, dvostruko slijepa, placebo kontroliranoj studiji od quinaprilin blage, hronične zatajenja srca. Eur Heart J 1993- 14: 403-9.
12. Beynon JH, Pathy MSJ. Otvoren, parallelgroup poređenje Quinapril i kaptopril, kada se doda diuretictherapy, u liječenju starijih pacijenata sa srčanim failure.Curr Med Res Opin 1997- 13: 583-92.
13. Anderson TJ., Elstein E.,Haber H. et al. Komparativna studija ACE inhibicije, angiotensinII antagonizam, i kalcijum kanala blokadu protoka posredovane vasodilatationin bolesnika s koronarnom bolešću (Banf Study). J Am Coll Cardiol2000- 35: 60-6.
14. Lees RS., Pitt B., Chan RC et al. Polazna clinicaland angiografski podataka na suđenju u Quinapril ishemijskog događaja (tiho) .am J Cardiol 1996- 78: 1011-6.
15. Oosterga M., Voors AA, Buikema H. ​​et al.Angiotensin II formiranje u ljudskoj vaskulature nakon hronične ACEinhibition .:aprospective, randomizirana, placebo-kontrolisana studija. CardiovascDrugs Ther 2000- 14: 55-60.
16. tesar D., Frank GJ., Knapp LE. et al. Quinapriland hidroklortiazid kombinacija za kontrolu hipertenzije: procene faktorskog dizajna. J ljudska Hypert1994- 8: 155-62.
17. Antony I, Lerebours G., et al. Angiotensionconverting enzima inhibicija obnavlja protok-zavisne i coldpressor test izazvane dilatacija u koronarnim arterijama hypertensivepatients. Tiraž 1996- 94: 3115-22.
18. The Heart Outcomes Prevention EvaluationStudy Istražitelji. Efekti angiotenzin konvertirajućeg enzymeinhibitor, ramipril, na kardiovaskularne događaje u visoko rizičnih patients.N Engl J Med 2000- 342: 145-53.
19. Prasad A, Husain S., et al. Koronarna endothelialdysfunction kod ljudi poboljšava sa angiotenzina pretvaranja enzymeinhibition. Cirkulacija 1996- 94 (Suppli): I-61. Rezime.