Farmakologije modernog koncepta upotrebe intravenski imunoglobulin u sepsi i septički šok
V.B.Beloborodov, I.M.Vetvitskaya
Ruski medicinske akademije u Postdiplomski studij, Moskva
uvod
Uprkos pojava novih metodovdiagnostiki i tretman, korištenje droga noveyshihantibakterialnyh, sepsa i septički shokostayutsya glavnih uzroka smrti pacijenata otdeleniyreanimatsii i intenzivnu njegu. U Njemačkoj, sepsa ezhegodnogibnet od oko 70 000 pacijenata, -Više od US $ 100 000 [1, 2]. Moderne ideje opatogeneze ovih država ukazuju oneobhodimosti primjenu terapijskih metoda napravlennyhna smanjenja mikrobiološke toksina i mediatorovgeneralizovannogo upale. Stoga primeneniepreparatov sposoban za uklanjanje ili neytralizovatmikrobnye toksina i upalnih medijatora pathogenetically osnovanu i usmjeren je na uluchshenierezultatov tretman.
Značaj takvih stvaranja podhodovpodtverzhdaetsya i klinička ispitivanja novyhpreparatov. Logično primjena takvih preparata iskhoditiz moderne ideje o mehanizmima razvitiyageneralizovannoy upalna reakcija organizma i roliv specifičnih metabolita. Međutim, kontrolisane studije mnogotsentrovyeklinicheskie Pokazali smo da je upotreba u sepsisakortikosteroidov tretman [3-5] aktivatsiitrombotsitov faktor antagonist (PAF) BN 52021 [6] antagonistainterleykina receptor-1 [7-8], antitijela na faktor nekroze tumora (TNF) -alpha [9] nije to je dovelo do smanjenja letalnosti.Schitaetsya da je klinička efikasnost ukazannyhpreparatov danas nije dokazano i ne treba da sleduetprimenyat u svakodnevnoj praksi za liječenje sepse [10].
Imeetsyaznachitelny iskustvo kliničke praktikepreparatov imunoglobulina. Odvija preko 15 letnazad kliničkih studija hiperimunog plazme koja sadrži visok titar antitijela na endotoksinugramotritsatelnyh bakterija pokazala dostovernoesnizhenie smrtnosti kod pacijenata sa gramotritsatelnoybakteriemiey i septički šok [11-12]. implementacija Odnakodlya konkretne akcije antitelneobhodimo utvrditi etiologiju vozbuditelya.Empiricheskoe upotreba ovih lijekova može okazatsyaneeffektivnym.
U početku 90-ih godina bilo pokušaja da se ispolzovaniyadrugogo priprema - hiperimunog plazma sadrži visoke-titar antitijela perekrestnosvyazyvayuschie antigenske determinante u centralnom chastiendotoksina, koji je zajednički za vsehgramotritsatelnyh bakterija. Pretpostavljalo se da etiantitela su u mogućnosti da se vežu endotoksina razlichnyhgramotritsatelnyh bakterija. Klinička ispitivanja byliprovedeny su dobijeni sa poliklonalnim IgG (od donatora plazma) imonoklonalnymi IgG i IgM (genetski inženjering) antitelami.V tokom testa konfliktne rezultate ne pozvolivshierekomendovat na njihovu široku kliničku upotrebu [13-15].
U New Otkazi novi imunološki preparati sposobstvovaliperesmotru izglede immunozamestitelnoy terapija uz pomoć prirodnog imunološkog droge -immunoglobulinov glavne klase dizajniran dlyavnutrivennogo administracije. Uglavnom etosvyazano viši tehnološki urovnemizgotovleniya pripreme i pouzdanu zaštitu primaoca otopasnosti prijenos prvenstveno virusnoyinfektsii.
Procjenjuje se Trenutni mehanizmydeystviya polivalentne pripreme antitijela immunoglobulinovdlya intravenske primjene obično napravljen od pulaplazmy donatora. Kontaktirajte nas normalnih ljudi sa okruzhayuscheyfloroy češće nego što nije u pratnji razvitieminfektsionnyh bolest, ali dovodi do vyrabotkespetsificheskih antitijela. Zbog kontakta sa mnozhestvommikroorganizmov soboygeterogenny antitela imunoglobulina bazen. Ova antitela sposobnyprikreplyatsya na površinu mikroba ćelija (Opsonizacija), ili neutralizirati njihove komponente (antigena endotoksina).
Postavljanje na ćelije ili antigennymdeterminantam vrši pomoću Fab-fragmentaantitel. Vezivanje antigena i antitijela je karakteristika kovalentne i komplementarne, i.e. za schetprostranstvennoy vzaimodeystvuyuschihfragmentov homologije.
Naprotivopolozhnom Free FC-fragment vezivanje regija antitelraspolagayutsya dopunjuju ifagotsitov. Pri postavljanju Fab-fragment antitijela ćelija kpoverhnosti postaje dostupna oblastFc fragment nalazi regiji gdje obavezujuće aktivatsiikomplementa i fagocita. Tokom aktivatsiikomplementa se oslobađa u okolinu i C3a-C5a-dopuna komponente koje sposobnyprivlekat fagocita u ovoj oblasti gradientukontsentratsii. Dakle, proces aktivatsiisistemy dopunjuju sam po sebi je sistem navedeniyafagotsitov mikrobiološke ćelije i poboljšava aktiviranje fagotsitoz.Rezultatom dopuna u ćelijama se poverhnostimikrobnoy formirovaniemembranoatakuyuschego nadopunjuju kompleks, koji čine lijevak obliku pora sposobnuyupenetrirovat kroz sve slojeve nekotoryhmikroorganizmov ljuske. Na površini mikroba kletkimogut formirana desetine stotinama kompleksov.Pory formirana u vanjskoj membrani mikroba ćelija, može dovesti do oštećenja ljuske, i osmoticheskomunabuhaniyu ćelija lize.
cilj | priprema | Doza (g / kg) | mnoštvo | trajanje |
Prevencija infektsiiposle rad [21] | IgG | 0,4 | 1 put vnedelyu | Nema više 4ned |
Liječenju sepse [22] | IgG | 0.75-1 | 1 po danu | 2-4 dana |
Tabela 2. Književnost oprimenenii sprofilakticheskoy imunoglobulina različitih lijekova ili terapijske svrhe (kontrola -platsebo)
Gruppapatsientov | N | priprema | cilj | mortalitet | p | izvor | |
iskustvo (%) | kontrola (%) | ||||||
politraumi | 150 | IgG | P | 30 | 20 | ND | 23 |
Intensivnayaterapiya | 104 | IgGMA | L | 44 | 41 | ND | 24 |
Razlitoyperitonit | 288 | IgG, IgGMA | L | 46 | 41 | ND | 25 |
Tyazhelyysepsis | 24 | IgG | L | 58 | 75 | ND | 26 |
Tyazhelyysepsis | 50 | IgGMA | L | 24 | 44 | ND | 27.28 |
opekotine | 60 | IgG | P | 30 | 30 | 29 | |
Tešku traumu ilioperatsiya | 40 * | IgG | P | 13 | 24 | ND | 30 |
PnevmoniyaPs.aeruginosa | 45 | Ps.aeruginosa - IgG | L | 0 | 15 | ND | 31 |
Intensivnayaterapiya | 97 | IgG | P | 20 | 19 | ND | 32 |
Abdominalnayahirurgiya | 221 | IgG | P | 14 | 20 | ND | 33 |
hirurški sepsisSOFA > 20 | 62 | IgG | L | 38 | 67 | <0,05 | 34 |
pacijenata sendotoksemiey | 55 | IgGMA | L | 4 | 32 | <0,05 | 35 |
Napomena. N je broj patsientov- Cilj - tselprimeneniya droga (P-prevencija, L-tretman) - p - značajnosti razlika (razlika nije značajna ND-) - * - 8 patsientovisklyucheny iz studije zbog smrti prije tretmana 48h (eksperimentalna grupa - 5, kontrola - 3) - Ps.aeruginosa - IgG -antipsevdomonadnyyimmunoglobulin. | |||||||
Prema tome, u prilogu molekula antitijela na površinu kletkiaktiviruet dopunjuju kaskade, što dovodi do usileniyufagotsitoza i Citolitički aktivnost komplementa.
Zbog nalichiyuneytralizuyuschih i opsoniruyuschih antitijela preparatahimmunoglobulinov intravenski (TRS) povećava u serumu baktericidno aktivnost stimulirana fagocitozu, neutralizirani nekotoryebakterialnye toksina.
Spekuliše se osposobnosti imun;
globulini djelovati sinergistički sa beta-laktamnymiantibiotikami zbog činjenice da sadrže antitelak beta-laktamaza i povećati chuvstvitelnostgramotritsatelnyh bakterija rezultatedezorganizatsii oštećenja vanjske ovojnice ćelije [15]. Odnakotrudno zamisliti uzimajući vysokomolekulyarnoystruktury antitijela u periplasmic prostranstvomikrobnyh ćelije, koje su beta-laktamaze. U međuvremenu nemenee funkcija kršenje vneshneyobolochki ćelije pod uticajem antitela i srodnih poletjeti imunološkog odgovora je važna mehanizmomeradikatsii mikroba ćelija.
Obrazloženje profilakticheskogoprimeneniya IVVUroven glavnih klasa imunoglobulina zdorovyhlyudey na relativno konstantnu vrijednost. Prirazvitii zarazne bolesti ili komplikacija urovenimmunoglobulinov može značajno povećati, uz razvoj humoralne chtosvyazano immunologicheskoyreaktsii. Međutim, gubitak krvi, teške i povtornyhoperatsiyah, opsežne opekline, traume, alimentarnoydistrofii, kršenje gastrointestinalnog traktauroven imunoglobulina obično nivo snizhaetsya.Snizhenie imunoglobulina i limfocita vrezultate gubitak krvi zbog fizicheskoypoteri imunoglobulina dijelu narusheniyaprotsessa limfocita i proizvodnju antitijela. Neki lijekovi (kortikosteroidi, kloramfenikol) može kršiti protsessdifferentsirovki limfocita.
Nizak IgG nivo je faktoromriska postoperativnih infektivnih komplikacija [16]. Stoga je cilj preventivnih vnutrivennogovvedeniya imunoglobulina u bolesnika s urođenim hipogamaglobulinemija ilitranzitornoy je dostizhenienormalnogo ili blago povišen nivo u krvi vtechenie nekoliko dana. To se postiže imunoglobulina vvedeniemopredelennogo iznos tselyuprofilaktiki infektsionnogooslozhneniya ili liječenje.
Opravdanje je terapeutski primeneniyaIVV inayasituatsiya javlja prilikom pokušaja da koristite TRS upatsientov s teškom sepsom ili septički šok. Vosnove savremenim konceptima patogenezi sepse sindroma lezhitpredstavlenie opće upale (SIRS).
Massivnayabakteriemiya pratnji aktiviranje sistema pružanja antimikrobne rezistencije. Rast irazrushenie bakterije dovesti do brzog vozrastaniyuurovnya endotoksina u aktivaciji krvi makrofaga ivyrabotke veliki broj citokina. Vzaimodeystvietsitokinov sa različitim ćelijama tijela vodi kgeneralizovannoy upalni odgovor. Mnogi avtorysklonny objasniti razvoj iskhodovsepsisa nepovoljna sa aspekta razvoja nekontroliruemogogeneralizovannogo upale.
Međutim nekotoryeavtory ukazuju na to da je koncentracija svobodnogoendotoksina (LPS) je nezavisna prognosticheskimpriznakom nepovoljan ishod gramotritsatelnogosepticheskogo šok. Treba napomenuti da je vysokiyuroven krv LPS može biti samo kada egoobrazovanie značajno premašuje vezivanjaivyvedenie fiziološke akceptora (LPS svyazyvayuschiybelok, lipoproteina visoke gustoće, kletochnyeretseptory, antitijela).
Poznato je da vysokomolekulyarnyypolimer, što je LPS je sposoban nespetsificheskisvyazyvatsya vaskularnih endotelnih ćelija. U ovom slučaju, područje vezanosti za endotelne kletkamproiskhodit aktiviranje LPS komplementa od alternativnih put (bez učešća antitijela) sa razvojem upale endotela ipovrezhdeniya. To je ogromna povrezhdenieendoteliya sa formiranjem kršenja zida mikrotrombovyavlyaetsya osnovu transcapillary razmjene i stvaranja višestrukim zatajenjem organa kada tyazhelomsepsise. Vrlo slične Patogeneza razvitiyaorgannoy neuspjeh se događa u slučaju transplantiranih organa ili razvitiyaottorzheniya razvitiyaautoimmunogo bolest utiče endoteliysosudov.
Poetomuperspektivnym pristupa prevenciji i lecheniyupoliorgannoy neuspjeh u bolesnika sa sepsom yavlyaetsyapreduprezhdenie ili smanjenje endotela štete uzrokovane dopuna.
Upozorenje endotelialnyhpovrezhdeny vlastite dopuna u brojne studije su pokazale chtovnutrivennoe uvođenje IgG upozorava komplimentarnoepovrezhdenie endotel vezivanjem komplementa C3 IS4 komponenti. Međutim, stepen svyazyvaniyaimmunoglobulinov različite klase s različitim okazyvaetsyasuschestvenno C4. Tako je, u koncentracijama jednaku težinu imolyarnyh IgG, IgM, IgA svyazyvaniyas C4 stepenu je 1.0, 20.8, i 236.3 1.0 24,0,1382,9 odnosno [17]. Ova studija pozvoliloraspolozhit imunoglobulini prema stupnju svyazyvaniyaS4 komponente kako slijedi: IgA>IgM>IgG.Uchityvaya činjenicu da je stepen aktivatsiikaskadnoy sistem se odnosi na molarni kontsentratsieykomponenta, zatim, po svemu sudeći, aktivnostprofilakticheskogo imunoglobulin razlichnyhklassov će odgovarati stepenu obavezujuće skomponentami dopuna.
Nedavne eksperimentalnyeissledovaniya potvrdio sposobnost IgM i IgG ne tolkosvyazyvat C3 i C4 komponente komplementa, nosposobstvovat C3 depoziti eliminacije mezangialnyhkletkah u glomerula bubrega. Tako IgMokazyvalas aktivnost znatno veći IgG [18]. Svyazyvanieimmunoglobulinov sa komponentama komplementa ne privodilok smanjiti fagocitozu gram-negativnih bakterija. Etotfakt ukazuje na veći stepen svyazyvaniyaS3 komponenta imunoglobulina od tkanevymiretseptorami i potencijalnih reverzibilnost protsessapovrezhdeniya bubrega, a možda i drugihmikrososudov.
Korištenje imunoglobulina vklinicheskoy prakse za liječenje sepse
Vpediatricheskoy praksa sažeti rezultatyprimeneniya imunoglobulina u 4933 novorođenčadi uključeni u 12 najvećih istraživanja. To pokazanodostovernoe smanjenje incidencije sepse unovorozhdennyh niske porođajnu težinu provedeniiprofilakticheskogo aplikacija TRS. U liječenju neonatalne sepse 110sluchaev prikazan dostovernoesnizhenie smrtnost u grupi djece koja vvodiliIVV.
Kada primeneniivzroslym pacijenata sa sepsom i septičkom šoku (triissledovaniya) poliklonalna TRS dostovernoesnizhenie dokazano smrtnosti kod pacijenata sa septičkim shokom.Pri smrtnost studija pacijenata sa sepsom (8issledovany 369 bolesnika) otkrio dostovernoesnizhenie smrtnost pri primjeni poliklonalnogopreparata TRS.
Priotsenke komparativne efikasnost preparati koji sadrže samo IgGM ili IgG i A, pokazalo se da se smanji smrtnost chtonaibolshee dobiti gruppahpatsientov primanje TRS visoke IgM.Imenno ovaj preparat je imao najviše aktivnosti u odnosu vysokoyantibakterialnoy sostandartnym TRS sadrži samo IgG. To obyasnyaetsyaneytralizatsiey endotoksina u krvotoku, preduprezhdayuscheyopasnye komplikacije povezane s lipida komponentomendotoksina.
Metanaliz dozvoljeno takihprakticheskih potvrditi valjanost preporuke, kao uključivanje poliklonalnyhIVV u kompleksu terapiju pacijenata sa sepsom. Dozirovkipreparatov imunoglobulini za korištenje sprofilakticheskoy i razne terapijske svrhe (tabela 1).
proizvodnja Sovremennayatehnologiya imunoglobulin preparatovpozvolyaet dobiti koji sadrže imunoglobulina razlichnyeklassy: samo klase G, razred G, M IA, imunoglobulini klase G sa prevlast potklasa 7Sili 5S, IgG sa visokim titar antitijela na nekotorymmikroorganizmam (Ps.aeruginosa) ili toksini (stafilokokne toksin, endotoksina gramotritsatelnyhbaktery ) i drugi. studije provedene veliki kolichestvokontroliruemyh aplikacija razlichnyhpreparatov imunoglobulin za profilaksu i lecheniyarazlichnyh kategorije Paci ENTOV (vidi. Tabela. 1). Odnakoosobennosti tehnologiji proizvodnje i originalne syrekazhdogo ovih lekova ne dozvoljavaju ekstrapolirovatdannye dobiti u studiji izpreparatov jedan drugim. Tabela. 2 poklona studije rezultatyotdelnyh profilaktičke i lechebnogoprimeneniya immunoglobulinovyhpreparatov.
Zaključak Analiza međunarodnog iskustva primeneniyapreparatov IVV u kliničkoj praksi za prevenciju sepse ilecheniya pokazuje efikasnost etihpreparatov. Međutim, treba imati na umu da dlyaprofilaktiki neonatalne sepse u praksi szamestitelnoy svrhu mogu se koristiti lyubyepreparaty imunoglobulina za intravensku administraciju, omogućavajući da se normalizuje nivo IgG u krvi. Dlyalecheniya sepsa i septički šok prednost imeyutimmunoglobulinovye pripreme nosi u svojoj sostaveIgM, IgA i IgG. Efekat ovih lijekova u planeprofilaktiki i liječenju sepse i septičkih shokarealizuetsya složenije načine - svyazyvaniemendotoksina negativnih mikroorganizama i
pojedinih komponenti komplementa kotoryeosuschestvlyayut direktan Citolitički efekt votnoshenii vaskularni endotel. S obzirom na obshirnostporazheniya vaskularne krevet, doza dolzhnasootvetstvovat ono što je testiran u klinicheskihusloviyah. Odgovarajuću količinu i učestalost vvedeniyayavlyayutsya osnova za efikasnu primjenu preparatovimmunoglobulinov vnutrivennogovvedeniya.literatura
1.Werdan K., Pilz G. Dopunski imunološki globulinsin sepse: kritički appraisal. Clin Exp Immunol 1996- 104 (Suppl.1): 83-90.
2. KregerB.E., Craven D.E., W.R.McCabe. Gram-negativne bacteremiaIV. Re-evaluativnog kliničkih karakteristika i pacijenti liječenje in612. Am J Med, 1980- 68: 344-55.
3. Sprung Č.L., Caralis P.V., Marcial W.R. et al. Efekti visoke dosecorticosteroids kod pacijenata sa septički šok - aprospective, kontrolisana studija. N Engl J Med 1984- 311: 1137-43.
4. Bone R.C., FisherR.C., Clemmer R.C. et al. Kontrolirana klinička studija ofhigh doza metilprednizolonom u liječenju severesepsis i septičkog šoka. N Engl J Med 1987- 317: 653-8.
5. VeteransAdministration Sistemski Sepsa zadruga Studija Group.Effect od visokih doza glukokortikoida terapije na mortalityin bolesnika s kliničkim znacima sistemske sepse. NEngl J Med 1987- 317: 659-65.
6..Dhainaut J-F.A, Tenaillon A., Tulzo Y.Le et al.Platelet-aktivirajući faktor receptora BN 52021in liječenje teške sepse: randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontrolom, multicentrično clinicaltrial. Crit Care Med 1994- 22: 1720-28.
7. Fisher Č.J., Dhainaut J-F.A., S.M.Opal et al.Recombinant ljudskih interleukin 1 receptora inthe liječenje pacijenata sa sepsom sindromom -Results od randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontroliranoj studiji. J Am Med prof 1994- 271: 1836-43.
8. Fisher Č.J., OpalS.M., Lowry S.F. et al. Uloga interleukina-1 i thetherapeutic potencijal interleukin-1 receptorantagonist u sepse. Circ Shock 1994- 44: 1-8.
9. Abrehem E., Winderink E., Silverman H. et al. Efikasnost i sigurnost monoclonalantibody ljudskih faktora tumorske nekroze alfa bolničkih pacijenata sa sepsom sindrom - randomizirana, pod kontrolom, dvostruko slijepa, multicentrično kliničko ispitivanje. Jam Med Accoc 1995- 273: 934-41.
10. Sibbald W.J., Vincent J-L. Roundtableconference o kliničkim ispitivanjima za ofsepsis tretman. Grudi 1995- 107: 522-7.
11. Baumgartner W.J-D., Glauser gradska policija, McCutchanJ.A. et al. Prevencija Gram-negativnih šok i deathin kirurških pacijenata antitela endotoksina coreglicolipid. Lancet 1985- II: 5963.
12. Ziegler E.J., McCutchan J.A., Fierer J. et al.Treatment gram-negativnih bakterijemiju i šok withhuman antiserum na mutant Escherichia coli. N Engl JMed 1982- 307: 1225-30.
13.Calandra T., Baumgartner J.D. Anti-endotoksina terapija. U: Sibbald WJ, Vincent J-L, ur. Klinička ispitivanja za thetreatment sepse (Update na intenzivnoj njezi andEmergency Medicine 19). Berlin Heideiberg Springer, 1995: 237-50.
14. Ziegler E.J., Fisher Č.J., Suspenzija Č.L. et al. Tretman ofGram negativne bakterijemiju i septički šok sa HA-1Ahuman monoklonskih antitijela protiv endotoksina - arandomized, dvostruko slijepa, placebo kontroliranoj studiji. NEngl J Med N Engl J Med 1991- 324: 429-36.
15. Greenman P.L., Scheun R.M.N., Martin profesionalan umjetnik et al. Kontrolirana klinička suđenje E5murine monoklonskih IgM antitijela na endotoksina u thetreatment gram-negativne sepse. J Am Med Accoc 1991-266: 1097-102.
16. Cafiero F., Gipponi M., Bonalumi U. et al. Profilaksa infectionwith intravenske imunoglobulina plus antibiotik forpatients rizik sepse na operaciji forcolorectal rak: rezultati randomiziranih, multicenterclinical suđenje. Operacije 1992- 112: 24-31.
17. Miletić veneričke bolesti, Hester C.G., Frank M.M .. Regulacija dopuna djelatnosti byimmunoglobulin. I. Utjecaj imunoglobulina ISOTYPE onC4 uzimanja na antitijela-osjetljivi na ovce eritrocita andsolid fazi imuni kompleksi. J.Immunol 1996 156: 749-57.
18. Rieben R., Roos A., Muizert Y. et al. Imunoglobulin M - Enrichedhuman intravenski imunoglobulin sprečava complementactivation in vitro i in vivo u štakora model acuteinflammation. Krv 1999- 93 (3): 942-51.
19. Jenson H.B., Pollock B.H.Meta-analiza djelotvornosti intravenske immuneglobulin za prevenciju i liječenje neonatalsepsis. Pediatrics- 1997- 99 (2): e2.
20. Alejandria M.M., Lansang profesionalan umjetnik, Dans L.F., Mantaring J.B.V .. intravenski imunoglobulin fortreating sepsa i septički šok. Cochrane LibraryDocument. E-mail: [email protected]
21. intravenski imunoglobulin CollaborativeStudy Group. Profilaktička intravenske primjene ofstandard imunoglobulin u odnosu withcore-lipopolisaharidom imunoglobulin kod pacijenata pri punom svjetlu rizik od postoperativne infekcije. N Engi J Med 1992-327: 234-40.
22. Schedel I., Dreickhausen U., Nentwig B. et al. Tretman ofGram negativne septički šok sa immunoglobulinpreparation. Potencijalni, randomiziranih kliničkih trial.Crit Care Med 1991 1004-1013.
23.Glinz W., Grob P.J., Nydegger U.E. et al. Polyvalentimmunoglobulins za profilaksu bakterijskih pacijenata infectionsin nakon višestrukih trauma - randomiziranoj, placebo-kontrolisana studija. Intenzivna njega Med 1985- 11: 288-94.
24. Samo H-M., MetzgerM., Vogel W., Pelka R.B. Einfluss einer Adju vantenImmunglobulintherapie auf Infektionen bei Patienteneiner operativen Intensiv-Therapie-Station - Ergebnisseeiner randomisierten kontrollierten Studie. KlinWochenschr 1985- 64: 245-56.
25.Jesdinsky H.J., G.Tempel, Castrup J.H., Seifert J.Cooperative grupa dodatnih imunoglobulina therapyin teških bakterijskih infekcija: rezultati multicenterrandomized kontrolisana studija u slučajevima diffusefibrinpurulent peritonitisa. Klin Wochenschr 1987- 65: 1132-8.
26. De Simone C., DeloguG, Corbetta G. intravenski imuno-globulini inassociation antibioticima :. Terapijski suđenje inseptic pacijenata intenzivne njege. Crit Care Med 1988- 16: S23-6.
27. Vogel G. Bewertungder intravenosen IgM-Therapie bei Schweren nosokomialenInfektionen (Rezultati einer kontrolliertenrandomisierten Studie). U: Deicher H, Schoeppe W, eds.Klinisch primijenjenu Immunologie - Sepsistherapie mitIgM-angereicher-tem Immunglobulin. Berlin: Springer, 1988: 30-41.
28. SpannbruckerN., Miinch H.G., Kunze R., Vogel F .. Auswirkungen vonImmunglobulinsubstitution bei Sepsa. Intensivmed 1987-1924: 314.
29. Stuttmann R., Hartert M., Coleman J.E. el u. Prophylaxe mit einemPseudomonas-Immunglobulin bei Brandverletzten.Intensivmed 1989- 26 (Suppl.l): 130-7.
30. Mao P., Enrichens F., Olivero G. el u. Earlyadministration intravenske imunoglobulina u theprevention hirurških i post-traumatski sepse: adouble slijepa randomizirana klinička studija. Surg Res Comm1989- 5: 93-8.
31. klase I., Schorer R. adjuvante Therapie mitPseudomonas-Immun-globulin bei beatmeten Patienten eineroperativen Intensivstation. Anasth IntensivtherNotlallmed 1989- 24: 167-71.
32.Lehmkuhl P., Jeck-Thole S., Pichlmayr I. gol-Systemezur Kontrolle einer fruhzeitigen Immunglobulintherapiebei Intensivpatienten. Intensivmed 1991- 28: 256-61.
33. Intravenska ImmunoglobulinCollaborative Study Group. Profilaktička intravenousadministration standardnih imunoglobulina kao comparedwith core-lipopolisaharidom imunoglobulin u patientsat visok rizik od postoperativne infekcije. N Engi J Med1992- 327: 234-40.
34. DominioniL., Dionigi R., Zanello M. el al. Efekti visoke doseIgG na preživljavanje kirurških pacijenata sa sepsom scoresof 20 ili veći. Arch Surg 1991- 126: 236-40.
35. Schedel I., Dreickhausen U., Nentwig B. et al. Tretman Gram-negativnih septicshock sa pripremom imunoglobulina. Potencijalni, randomiziranih kliničkih suđenja. Crit Care Med 1991- 19: 1104-13.
V.B.Beloborodov, I.M.Vetvitskaya
Ruski medicinske akademije u Postdiplomski studij, Moskva
uvod
Uprkos pojava novih metodovdiagnostiki i tretman, korištenje droga noveyshihantibakterialnyh, sepsa i septički shokostayutsya glavnih uzroka smrti pacijenata otdeleniyreanimatsii i intenzivnu njegu. U Njemačkoj, sepsa ezhegodnogibnet od oko 70 000 pacijenata, -Više od US $ 100 000 [1, 2]. Moderne ideje opatogeneze ovih država ukazuju oneobhodimosti primjenu terapijskih metoda napravlennyhna smanjenja mikrobiološke toksina i mediatorovgeneralizovannogo upale. Stoga primeneniepreparatov sposoban za uklanjanje ili neytralizovatmikrobnye toksina i upalnih medijatora pathogenetically osnovanu i usmjeren je na uluchshenierezultatov tretman.
Značaj takvih stvaranja podhodovpodtverzhdaetsya i klinička ispitivanja novyhpreparatov. Logično primjena takvih preparata iskhoditiz moderne ideje o mehanizmima razvitiyageneralizovannoy upalna reakcija organizma i roliv specifičnih metabolita. Međutim, kontrolisane studije mnogotsentrovyeklinicheskie Pokazali smo da je upotreba u sepsisakortikosteroidov tretman [3-5] aktivatsiitrombotsitov faktor antagonist (PAF) BN 52021 [6] antagonistainterleykina receptor-1 [7-8], antitijela na faktor nekroze tumora (TNF) -alpha [9] nije to je dovelo do smanjenja letalnosti.Schitaetsya da je klinička efikasnost ukazannyhpreparatov danas nije dokazano i ne treba da sleduetprimenyat u svakodnevnoj praksi za liječenje sepse [10].
Imeetsyaznachitelny iskustvo kliničke praktikepreparatov imunoglobulina. Odvija preko 15 letnazad kliničkih studija hiperimunog plazme koja sadrži visok titar antitijela na endotoksinugramotritsatelnyh bakterija pokazala dostovernoesnizhenie smrtnosti kod pacijenata sa gramotritsatelnoybakteriemiey i septički šok [11-12]. implementacija Odnakodlya konkretne akcije antitelneobhodimo utvrditi etiologiju vozbuditelya.Empiricheskoe upotreba ovih lijekova može okazatsyaneeffektivnym.
U početku 90-ih godina bilo pokušaja da se ispolzovaniyadrugogo priprema - hiperimunog plazma sadrži visoke-titar antitijela perekrestnosvyazyvayuschie antigenske determinante u centralnom chastiendotoksina, koji je zajednički za vsehgramotritsatelnyh bakterija. Pretpostavljalo se da etiantitela su u mogućnosti da se vežu endotoksina razlichnyhgramotritsatelnyh bakterija. Klinička ispitivanja byliprovedeny su dobijeni sa poliklonalnim IgG (od donatora plazma) imonoklonalnymi IgG i IgM (genetski inženjering) antitelami.V tokom testa konfliktne rezultate ne pozvolivshierekomendovat na njihovu široku kliničku upotrebu [13-15].
U New Otkazi novi imunološki preparati sposobstvovaliperesmotru izglede immunozamestitelnoy terapija uz pomoć prirodnog imunološkog droge -immunoglobulinov glavne klase dizajniran dlyavnutrivennogo administracije. Uglavnom etosvyazano viši tehnološki urovnemizgotovleniya pripreme i pouzdanu zaštitu primaoca otopasnosti prijenos prvenstveno virusnoyinfektsii.
Procjenjuje se Trenutni mehanizmydeystviya polivalentne pripreme antitijela immunoglobulinovdlya intravenske primjene obično napravljen od pulaplazmy donatora. Kontaktirajte nas normalnih ljudi sa okruzhayuscheyfloroy češće nego što nije u pratnji razvitieminfektsionnyh bolest, ali dovodi do vyrabotkespetsificheskih antitijela. Zbog kontakta sa mnozhestvommikroorganizmov soboygeterogenny antitela imunoglobulina bazen. Ova antitela sposobnyprikreplyatsya na površinu mikroba ćelija (Opsonizacija), ili neutralizirati njihove komponente (antigena endotoksina).
Postavljanje na ćelije ili antigennymdeterminantam vrši pomoću Fab-fragmentaantitel. Vezivanje antigena i antitijela je karakteristika kovalentne i komplementarne, i.e. za schetprostranstvennoy vzaimodeystvuyuschihfragmentov homologije.
Naprotivopolozhnom Free FC-fragment vezivanje regija antitelraspolagayutsya dopunjuju ifagotsitov. Pri postavljanju Fab-fragment antitijela ćelija kpoverhnosti postaje dostupna oblastFc fragment nalazi regiji gdje obavezujuće aktivatsiikomplementa i fagocita. Tokom aktivatsiikomplementa se oslobađa u okolinu i C3a-C5a-dopuna komponente koje sposobnyprivlekat fagocita u ovoj oblasti gradientukontsentratsii. Dakle, proces aktivatsiisistemy dopunjuju sam po sebi je sistem navedeniyafagotsitov mikrobiološke ćelije i poboljšava aktiviranje fagotsitoz.Rezultatom dopuna u ćelijama se poverhnostimikrobnoy formirovaniemembranoatakuyuschego nadopunjuju kompleks, koji čine lijevak obliku pora sposobnuyupenetrirovat kroz sve slojeve nekotoryhmikroorganizmov ljuske. Na površini mikroba kletkimogut formirana desetine stotinama kompleksov.Pory formirana u vanjskoj membrani mikroba ćelija, može dovesti do oštećenja ljuske, i osmoticheskomunabuhaniyu ćelija lize.
cilj | priprema | Doza (g / kg) | mnoštvo | trajanje |
Prevencija infektsiiposle rad [21] | IgG | 0,4 | 1 put vnedelyu | Nema više 4ned |
Liječenju sepse [22] | IgG | 0.75-1 | 1 po danu | 2-4 dana |
Tabela 2. Književnost oprimenenii sprofilakticheskoy imunoglobulina različitih lijekova ili terapijske svrhe (kontrola -platsebo)
Gruppapatsientov | N | priprema | cilj | mortalitet | p | izvor | |
iskustvo (%) | kontrola (%) | ||||||
politraumi | 150 | IgG | P | 30 | 20 | ND | 23 |
Intensivnayaterapiya | 104 | IgGMA | L | 44 | 41 | ND | 24 |
Razlitoyperitonit | 288 | IgG, IgGMA | L | 46 | 41 | ND | 25 |
Tyazhelyysepsis | 24 | IgG | L | 58 | 75 | ND | 26 |
Tyazhelyysepsis | 50 | IgGMA | L | 24 | 44 | ND | 27.28 |
opekotine | 60 | IgG | P | 30 | 30 | 29 | |
Tešku traumu ilioperatsiya | 40 * | IgG | P | 13 | 24 | ND | 30 |
PnevmoniyaPs.aeruginosa | 45 | Ps.aeruginosa - IgG | L | 0 | 15 | ND | 31 |
Intensivnayaterapiya | 97 | IgG | P | 20 | 19 | ND | 32 |
Abdominalnayahirurgiya | 221 | IgG | P | 14 | 20 | ND | 33 |
hirurški sepsisSOFA > 20 | 62 | IgG | L | 38 | 67 | <0,05 | 34 |
pacijenata sendotoksemiey | 55 | IgGMA | L | 4 | 32 | <0,05 | 35 |
Napomena. N je broj patsientov- Cilj - tselprimeneniya droga (P-prevencija, L-tretman) - p - značajnosti razlika (razlika nije značajna ND-) - * - 8 patsientovisklyucheny iz studije zbog smrti prije tretmana 48h (eksperimentalna grupa - 5, kontrola - 3) - Ps.aeruginosa - IgG -antipsevdomonadnyyimmunoglobulin. | |||||||
Prema tome, u prilogu molekula antitijela na površinu kletkiaktiviruet dopunjuju kaskade, što dovodi do usileniyufagotsitoza i Citolitički aktivnost komplementa.
Zbog nalichiyuneytralizuyuschih i opsoniruyuschih antitijela preparatahimmunoglobulinov intravenski (TRS) povećava u serumu baktericidno aktivnost stimulirana fagocitozu, neutralizirani nekotoryebakterialnye toksina.
Spekuliše se osposobnosti imun;
globulini djelovati sinergistički sa beta-laktamnymiantibiotikami zbog činjenice da sadrže antitelak beta-laktamaza i povećati chuvstvitelnostgramotritsatelnyh bakterija rezultatedezorganizatsii oštećenja vanjske ovojnice ćelije [15]. Odnakotrudno zamisliti uzimajući vysokomolekulyarnoystruktury antitijela u periplasmic prostranstvomikrobnyh ćelije, koje su beta-laktamaze. U međuvremenu nemenee funkcija kršenje vneshneyobolochki ćelije pod uticajem antitela i srodnih poletjeti imunološkog odgovora je važna mehanizmomeradikatsii mikroba ćelija.
Obrazloženje profilakticheskogoprimeneniya IVVUroven glavnih klasa imunoglobulina zdorovyhlyudey na relativno konstantnu vrijednost. Prirazvitii zarazne bolesti ili komplikacija urovenimmunoglobulinov može značajno povećati, uz razvoj humoralne chtosvyazano immunologicheskoyreaktsii. Međutim, gubitak krvi, teške i povtornyhoperatsiyah, opsežne opekline, traume, alimentarnoydistrofii, kršenje gastrointestinalnog traktauroven imunoglobulina obično nivo snizhaetsya.Snizhenie imunoglobulina i limfocita vrezultate gubitak krvi zbog fizicheskoypoteri imunoglobulina dijelu narusheniyaprotsessa limfocita i proizvodnju antitijela. Neki lijekovi (kortikosteroidi, kloramfenikol) može kršiti protsessdifferentsirovki limfocita.
Nizak IgG nivo je faktoromriska postoperativnih infektivnih komplikacija [16]. Stoga je cilj preventivnih vnutrivennogovvedeniya imunoglobulina u bolesnika s urođenim hipogamaglobulinemija ilitranzitornoy je dostizhenienormalnogo ili blago povišen nivo u krvi vtechenie nekoliko dana. To se postiže imunoglobulina vvedeniemopredelennogo iznos tselyuprofilaktiki infektsionnogooslozhneniya ili liječenje.
Opravdanje je terapeutski primeneniyaIVV inayasituatsiya javlja prilikom pokušaja da koristite TRS upatsientov s teškom sepsom ili septički šok. Vosnove savremenim konceptima patogenezi sepse sindroma lezhitpredstavlenie opće upale (SIRS).
Massivnayabakteriemiya pratnji aktiviranje sistema pružanja antimikrobne rezistencije. Rast irazrushenie bakterije dovesti do brzog vozrastaniyuurovnya endotoksina u aktivaciji krvi makrofaga ivyrabotke veliki broj citokina. Vzaimodeystvietsitokinov sa različitim ćelijama tijela vodi kgeneralizovannoy upalni odgovor. Mnogi avtorysklonny objasniti razvoj iskhodovsepsisa nepovoljna sa aspekta razvoja nekontroliruemogogeneralizovannogo upale.
Međutim nekotoryeavtory ukazuju na to da je koncentracija svobodnogoendotoksina (LPS) je nezavisna prognosticheskimpriznakom nepovoljan ishod gramotritsatelnogosepticheskogo šok. Treba napomenuti da je vysokiyuroven krv LPS može biti samo kada egoobrazovanie značajno premašuje vezivanjaivyvedenie fiziološke akceptora (LPS svyazyvayuschiybelok, lipoproteina visoke gustoće, kletochnyeretseptory, antitijela).
Poznato je da vysokomolekulyarnyypolimer, što je LPS je sposoban nespetsificheskisvyazyvatsya vaskularnih endotelnih ćelija. U ovom slučaju, područje vezanosti za endotelne kletkamproiskhodit aktiviranje LPS komplementa od alternativnih put (bez učešća antitijela) sa razvojem upale endotela ipovrezhdeniya. To je ogromna povrezhdenieendoteliya sa formiranjem kršenja zida mikrotrombovyavlyaetsya osnovu transcapillary razmjene i stvaranja višestrukim zatajenjem organa kada tyazhelomsepsise. Vrlo slične Patogeneza razvitiyaorgannoy neuspjeh se događa u slučaju transplantiranih organa ili razvitiyaottorzheniya razvitiyaautoimmunogo bolest utiče endoteliysosudov.
Poetomuperspektivnym pristupa prevenciji i lecheniyupoliorgannoy neuspjeh u bolesnika sa sepsom yavlyaetsyapreduprezhdenie ili smanjenje endotela štete uzrokovane dopuna.
Upozorenje endotelialnyhpovrezhdeny vlastite dopuna u brojne studije su pokazale chtovnutrivennoe uvođenje IgG upozorava komplimentarnoepovrezhdenie endotel vezivanjem komplementa C3 IS4 komponenti. Međutim, stepen svyazyvaniyaimmunoglobulinov različite klase s različitim okazyvaetsyasuschestvenno C4. Tako je, u koncentracijama jednaku težinu imolyarnyh IgG, IgM, IgA svyazyvaniyas C4 stepenu je 1.0, 20.8, i 236.3 1.0 24,0,1382,9 odnosno [17]. Ova studija pozvoliloraspolozhit imunoglobulini prema stupnju svyazyvaniyaS4 komponente kako slijedi: IgA>IgM>IgG.Uchityvaya činjenicu da je stepen aktivatsiikaskadnoy sistem se odnosi na molarni kontsentratsieykomponenta, zatim, po svemu sudeći, aktivnostprofilakticheskogo imunoglobulin razlichnyhklassov će odgovarati stepenu obavezujuće skomponentami dopuna.
Nedavne eksperimentalnyeissledovaniya potvrdio sposobnost IgM i IgG ne tolkosvyazyvat C3 i C4 komponente komplementa, nosposobstvovat C3 depoziti eliminacije mezangialnyhkletkah u glomerula bubrega. Tako IgMokazyvalas aktivnost znatno veći IgG [18]. Svyazyvanieimmunoglobulinov sa komponentama komplementa ne privodilok smanjiti fagocitozu gram-negativnih bakterija. Etotfakt ukazuje na veći stepen svyazyvaniyaS3 komponenta imunoglobulina od tkanevymiretseptorami i potencijalnih reverzibilnost protsessapovrezhdeniya bubrega, a možda i drugihmikrososudov.
Korištenje imunoglobulina vklinicheskoy prakse za liječenje sepse
Vpediatricheskoy praksa sažeti rezultatyprimeneniya imunoglobulina u 4933 novorođenčadi uključeni u 12 najvećih istraživanja. To pokazanodostovernoe smanjenje incidencije sepse unovorozhdennyh niske porođajnu težinu provedeniiprofilakticheskogo aplikacija TRS. U liječenju neonatalne sepse 110sluchaev prikazan dostovernoesnizhenie smrtnost u grupi djece koja vvodiliIVV.
Kada primeneniivzroslym pacijenata sa sepsom i septičkom šoku (triissledovaniya) poliklonalna TRS dostovernoesnizhenie dokazano smrtnosti kod pacijenata sa septičkim shokom.Pri smrtnost studija pacijenata sa sepsom (8issledovany 369 bolesnika) otkrio dostovernoesnizhenie smrtnost pri primjeni poliklonalnogopreparata TRS.
Priotsenke komparativne efikasnost preparati koji sadrže samo IgGM ili IgG i A, pokazalo se da se smanji smrtnost chtonaibolshee dobiti gruppahpatsientov primanje TRS visoke IgM.Imenno ovaj preparat je imao najviše aktivnosti u odnosu vysokoyantibakterialnoy sostandartnym TRS sadrži samo IgG. To obyasnyaetsyaneytralizatsiey endotoksina u krvotoku, preduprezhdayuscheyopasnye komplikacije povezane s lipida komponentomendotoksina.
Metanaliz dozvoljeno takihprakticheskih potvrditi valjanost preporuke, kao uključivanje poliklonalnyhIVV u kompleksu terapiju pacijenata sa sepsom. Dozirovkipreparatov imunoglobulini za korištenje sprofilakticheskoy i razne terapijske svrhe (tabela 1).
proizvodnja Sovremennayatehnologiya imunoglobulin preparatovpozvolyaet dobiti koji sadrže imunoglobulina razlichnyeklassy: samo klase G, razred G, M IA, imunoglobulini klase G sa prevlast potklasa 7Sili 5S, IgG sa visokim titar antitijela na nekotorymmikroorganizmam (Ps.aeruginosa) ili toksini (stafilokokne toksin, endotoksina gramotritsatelnyhbaktery ) i drugi. studije provedene veliki kolichestvokontroliruemyh aplikacija razlichnyhpreparatov imunoglobulin za profilaksu i lecheniyarazlichnyh kategorije Paci ENTOV (vidi. Tabela. 1). Odnakoosobennosti tehnologiji proizvodnje i originalne syrekazhdogo ovih lekova ne dozvoljavaju ekstrapolirovatdannye dobiti u studiji izpreparatov jedan drugim. Tabela. 2 poklona studije rezultatyotdelnyh profilaktičke i lechebnogoprimeneniya immunoglobulinovyhpreparatov.
Zaključak Analiza međunarodnog iskustva primeneniyapreparatov IVV u kliničkoj praksi za prevenciju sepse ilecheniya pokazuje efikasnost etihpreparatov. Međutim, treba imati na umu da dlyaprofilaktiki neonatalne sepse u praksi szamestitelnoy svrhu mogu se koristiti lyubyepreparaty imunoglobulina za intravensku administraciju, omogućavajući da se normalizuje nivo IgG u krvi. Dlyalecheniya sepsa i septički šok prednost imeyutimmunoglobulinovye pripreme nosi u svojoj sostaveIgM, IgA i IgG. Efekat ovih lijekova u planeprofilaktiki i liječenju sepse i septičkih shokarealizuetsya složenije načine - svyazyvaniemendotoksina negativnih mikroorganizama i
pojedinih komponenti komplementa kotoryeosuschestvlyayut direktan Citolitički efekt votnoshenii vaskularni endotel. S obzirom na obshirnostporazheniya vaskularne krevet, doza dolzhnasootvetstvovat ono što je testiran u klinicheskihusloviyah. Odgovarajuću količinu i učestalost vvedeniyayavlyayutsya osnova za efikasnu primjenu preparatovimmunoglobulinov vnutrivennogovvedeniya.literatura
1.Werdan K., Pilz G. Dopunski imunološki globulinsin sepse: kritički appraisal. Clin Exp Immunol 1996- 104 (Suppl.1): 83-90.
2. KregerB.E., Craven D.E., W.R.McCabe. Gram-negativne bacteremiaIV. Re-evaluativnog kliničkih karakteristika i pacijenti liječenje in612. Am J Med, 1980- 68: 344-55.
3. Sprung Č.L., Caralis P.V., Marcial W.R. et al. Efekti visoke dosecorticosteroids kod pacijenata sa septički šok - aprospective, kontrolisana studija. N Engl J Med 1984- 311: 1137-43.
4. Bone R.C., FisherR.C., Clemmer R.C. et al. Kontrolirana klinička studija ofhigh doza metilprednizolonom u liječenju severesepsis i septičkog šoka. N Engl J Med 1987- 317: 653-8.
5. VeteransAdministration Sistemski Sepsa zadruga Studija Group.Effect od visokih doza glukokortikoida terapije na mortalityin bolesnika s kliničkim znacima sistemske sepse. NEngl J Med 1987- 317: 659-65.
6..Dhainaut J-F.A, Tenaillon A., Tulzo Y.Le et al.Platelet-aktivirajući faktor receptora BN 52021in liječenje teške sepse: randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontrolom, multicentrično clinicaltrial. Crit Care Med 1994- 22: 1720-28.
7. Fisher Č.J., Dhainaut J-F.A., S.M.Opal et al.Recombinant ljudskih interleukin 1 receptora inthe liječenje pacijenata sa sepsom sindromom -Results od randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontroliranoj studiji. J Am Med prof 1994- 271: 1836-43.
8. Fisher Č.J., OpalS.M., Lowry S.F. et al. Uloga interleukina-1 i thetherapeutic potencijal interleukin-1 receptorantagonist u sepse. Circ Shock 1994- 44: 1-8.
9. Abrehem E., Winderink E., Silverman H. et al. Efikasnost i sigurnost monoclonalantibody ljudskih faktora tumorske nekroze alfa bolničkih pacijenata sa sepsom sindrom - randomizirana, pod kontrolom, dvostruko slijepa, multicentrično kliničko ispitivanje. Jam Med Accoc 1995- 273: 934-41.
10. Sibbald W.J., Vincent J-L. Roundtableconference o kliničkim ispitivanjima za ofsepsis tretman. Grudi 1995- 107: 522-7.
11. Baumgartner W.J-D., Glauser gradska policija, McCutchanJ.A. et al. Prevencija Gram-negativnih šok i deathin kirurških pacijenata antitela endotoksina coreglicolipid. Lancet 1985- II: 5963.
12. Ziegler E.J., McCutchan J.A., Fierer J. et al.Treatment gram-negativnih bakterijemiju i šok withhuman antiserum na mutant Escherichia coli. N Engl JMed 1982- 307: 1225-30.
13.Calandra T., Baumgartner J.D. Anti-endotoksina terapija. U: Sibbald WJ, Vincent J-L, ur. Klinička ispitivanja za thetreatment sepse (Update na intenzivnoj njezi andEmergency Medicine 19). Berlin Heideiberg Springer, 1995: 237-50.
14. Ziegler E.J., Fisher Č.J., Suspenzija Č.L. et al. Tretman ofGram negativne bakterijemiju i septički šok sa HA-1Ahuman monoklonskih antitijela protiv endotoksina - arandomized, dvostruko slijepa, placebo kontroliranoj studiji. NEngl J Med N Engl J Med 1991- 324: 429-36.
15. Greenman P.L., Scheun R.M.N., Martin profesionalan umjetnik et al. Kontrolirana klinička suđenje E5murine monoklonskih IgM antitijela na en
Dijagnoza i prva pomoć za krvarenje. Krvarenje u kasnim nakon porođaja period
Septički šok. Uzroci i mehanizmi razvoja septičkog šoka
Tretman sinteze imunoglobulina. Terapija patologiju u limfocitimaSepsa dijagnozu, liječenje i prevenciju sepseIzgledi za razvoj kliničke farmakologije
Liječenje u Njemačkoj kardiologiju u Duisburg
Liječenje u Njemačkoj University Hospital BergmannsheilPrecijenjene ideje, presude koje rezultiraju od stvarnih okolnosti, u pratnji prekomjerne…Sepsa otogenny proizlazi iz infekcija gnojnim fokus u srednjem uhu kroz vene i sinusa temporalne…Stomatogennaya hronične infekcije (sepse stomatogenny, oralni sepsa) -ochag hronične upale u usnoj…Medicinski zakon: zakon, dokumenti, odgovornosti, pravila, akata.Reanimaciju i intenzivnu njeguZdravlje Enciklopedija, bolest, lijekove, doktor, ljekarna, infekcije, sažeci, seks, ginekologije,…Psihologije i psihijatrije
Surgery sepsa: moderan pristup problemuHirurgijaTerapijaTerapija, bolest probavnog sistema, probavu i apsorpciju poremećajaBakteriemija: simptomi, liječenje, uzroci, simptomi
Sepsa, simptomi, liječenje, uzroci, simptomi
Akutno zatajenje korteks nekroze
Tretman sinteze imunoglobulina. Terapija patologiju u limfocitima
Sepsa, simptomi, liječenje, uzroci, simptomi
Septički šok. Uzroci i mehanizmi razvoja septičkog šoka
Septički šok: tretman, hitne prve pomoći, uzroci, simptomi, dijagnoza