Perspektive farmakoterapija reumatskih bolesti

Video: Racionalno Farmakoterapija u Pediatrics Part 1

Unatoč značajnom napretku u liječenju reumatskih bolesti, liječenje droga ovih bolesti i dalje biti jedan od najtežih sekcije kliničke medicine. To je bio snažan poticaj za razvoj novih lijekova sa protuupalno i imunomodulatorni aktivnosti i više optimalno liječenje ovih bolesti (W. P. Arend, J.M. Dayer, 1995- J. R. Kalden, i B. Manger, 1995- C. Richardson i P. Emery, 1995).

Najvažniji grupu antireumatski lijekovi su nesumnjivo NSAIL univerzalni mehanizam djelovanja koja je sinteza COX blokade - bifunkcionalnim ključni enzim koji su uključeni u regulaciju PG sinteze (poglavlje 2). Ovaj enzim se sastoji od tri nezavisna podjedinica domenu koja je slična epidermalnog faktora rasta, vezan za membranu i tijelo dio enzimskih domena.

Od posebnog interesa je otkriće nekoliko izoformi COX, koji igraju različite uloge u regulaciji PG sinteze. COX-1 je strukturni enzim koji su uključeni u sintezu PG regulišu normalnih fizioloških procesa, dok je COX-2 izražavanja, pojačavajući pod utjecajem pro-upalni podražaja, određuje PG sinteze, iniciranje razvoja upalne reakcije.

Nedavne studije su pokazale da trenutno na raspolaganju NSAID u velikoj mjeri inhibira COX-1 aktivnost od COX-2, koji pomaže da se objasni prirodu glavnih nuspojave ovih lijekova (ulcerozni gastrointestinalnih oštećenja, zatajenje bubrega, i dr.). Sve to zajedno stvorili teorijska osnova za razvoj nove klase farmakološki aktivnih tvari koje imaju sposobnost da selektivno inhibiraju COX-2, koji su pokazali svoju efikasnost u različitim modelima upale i niskog ulcerogenic aktivnost.

Zanimljivo je da, za razliku od brojnih NSAID koji su derivati karboksilne kiseline, većina selektivne COX-2 sadrži molekulu na sulfonamide grupe. Jedan od tih lijekova meloksikama (Boehringer Ingelheim, Austrija) već dovršava faze III kliničkih ispitivanja i dokazao se kao vrlo učinkovit i niske toksične protuupalno droge.

Konačno, rezultati farmakoloških aktivnosti acetaminofen, koji ima izražen analgetik i antipiretik, ali minimalno protuupalno aktivnost, što ukazuje na postojanje još izoforme ciklooksigenaze, COX-3, koji regulira sintezu PG u mozgu. Razvoj selektivnih inhibitora COX-3 će stvoriti pretpostavke za stvaranje novih efikasne antipiretik i analgetik droge.

A veliko dostignuće u proučavanju molekularnih mehanizama djelovanja NSAID je transkript trodimenzionalne prostorne strukture COX-1. (D. Picot et al., 1994). Utvrđeno je da regija molekula s ciklooksigenaze aktivnost je dug uzak hidrofobnim kanal, na vrhu molekula koja sadrži tirozin na položaju 385 i serin na poziciji 530. Takođe je utvrđeno da su neki NSAID (npr flurbiprofena) inhibira COX-1 potiskivanjem arachidonate od vrha kanala.

Tako flurbiprofena zbog karboksilna grupa, reagira sa argininom na poziciji 120, čime postavljanje drugi fenil prsten u Van der Waals kontakte tirozin na položaju 358. nepovratan inhibicije COX-1 se izabere aspirin acetilacija serin na poziciji 530. Pretpostavlja se da da u ovom uskom kanalu, postoje i drugi obavezujući web stranice koje mogu da komuniciraju sa raznim NSAIL.

Očigledno, dešifrovanje molekularni mehanizmi interakcije između NSAIL i enzima arahidonske kaskade je od suštinskog značaja za razvoj aktivnosti novih kemikalija antiprostaglandinovoy. Važan dodatni mehanizam određivanja protivupalno aktivnost NSAID je povezana sa efektima na NFkB transkripcije faktor koji regulira ekspresiju gena proinflamatornih citokina.

Određene prednosti u odnosu na druge NSAIL je Nabumeton (SmithKline Beecham, Velika Britanija), što je manje vjerojatno da će izazvati razvoj nuspojava. Nabumeton nije kiselina, ona se apsorbuje u tankom crijevu i na maternjem obliku ne utječe na aktivnost COX. Prilikom ulaska u krvotok lijek metabolizira u jetri za formiranje aktivne supstance metoksinaftilatsetilovoy kiseline.

Nabumeton pozitivna osobina je nedostatak žučnih izlučivanje i jetre recirkulaciju, eliminirajući mogućnost žučnih refluksa aktivne supstance u želucu. Osim toga, u kiselom želudačnog sadržaja Nabumeton ostaje u jonizovanim obliku koji sprečava difuziju i akumulacija u želuca epitelnim ćelijama. Takođe se pretpostavlja da Nabumeton u velikoj mjeri inhibira sintezu COX-2 od COX-1, to ne utječe na sposobnost trombocita aggregatsionnuyu ne kažnjavaju bubrežne funkcije.

Drugi pristup smanjenju ozbiljnosti nuspojava NSAID, a možda i da povećaju svoje anti-upalni aktivnost povezana sa razvojem kombinovanih preparati koji sadrže prostaglandin E1 (misoprostolom) koja ima tsitoprotektinoy aktivnost. Trenutno, klinički testirani su droge, koji uključuju misoprostolom u kombinaciji s diklofenak (Atrotek, Searle, SAD) (VA Nasonova et al., 1995) i misoprostolom u kombinaciji sa naprosyn.

Efikasan metod pomoćnih uticaja na upalni proces je lokalna terapija pomoću masti, kreme i gelovi koji sadrže NSAID. Posebno dokazao kremu "Dolgit" (PRO. MED. CS, Češka), pripremljen na osnovu ibuprofena (VA Nasonova et al., 1995).

Novi imunomodulatorni droge akcije na osnovu kojih je inhibicija sinteze pro-upalni i imunoregulatorni citokina, razne oligopeptida supstance dobijene genetskim inženjeringom tehnike i monoklonskih antitijela usmjerena protiv membrane antigena imunih ćelija i upalnih citokina se sve više koriste u reumatologiji U posljednjih nekoliko godina, studira moguće genske terapije.

ciklosporin A (Sandimmun, Sandoz Pharma, Švajcarska) je najviše intenzivno proučavao među droge koji se primjenjuje za liječenje RA, SLE, SSC, Behčetov bolest, PM / DM, pa čak i Wegener granulomatoza (Poglavlje 10). Takođe se pretpostavlja da ciklosporin A može biti važna komponenta kombinacija terapije RA i drugih reumatskih bolesti (str Tugwell et al., 1994). Izgovorene imuni aktivnost ima LEFLUNOMIDE (Behringer Ingelheim, Austrija), od kojih se akcija povezana sa inhibicije sinteze citokina.

Studije u fazi III kliničkih ispitivanja su pokazala pozitivan učinkovitost i nisku toksičnost lijeka. Obećavajući lijek je tenidap (Pfizer, SAD) - nove klase kemikalija - oxindoles (EL Nasonov i dr., 1994). Uz antitsiklooksigenaznoy aktivnost tenidap inhibira sintezu IL-1, IL-6 i TNF-a, smanjuje nivo proteina akutne faze, inhibira proizvodnju metaloproteinaze po hondrosita.

Postoje dokazi da je u nekim slučajevima, tenidap mogu se koristiti samo umjesto standardnog RA tretman, koji uključuje korištenje kombinacije NSAID i kakogolibo "osnovni" antireumatski lijek. S obzirom na jedinstveni mehanizam djelovanja tenidap sugerisano je da tretman ovim lekom može biti prototip "osnovni" osteoartritis terapije. Takođe je utvrđeno da je suzbijanje sinteze proinflamatornih citokina osnovi farmakološke aktivnosti soli zlata, MT, a možda i sulfasalazin.

U nastavku sumira neke nove pristupe u eksperimentalnoj terapiji reumatskih bolesti prolaze pretkliničkim ili eksperimentalna istraživanja (GW Duff, 1994- JR Kalden i B. Manger, 1995- WP Arend i JM Dayer, 1995- MP Vincenti et al., 1994- C . Evans i PD Robbins, 1994).

1. "Anti-upalni" citokini

IF-y
TGF-b
IL-4
IL-10
IL-13

Video: X Konferencija aktuelnim pitanjima urologiju i ginekologiju, Part 2

2. Topiva citokina receptore

IL-1
TNF
IL-8

Video: Novikov PV Nove perspektive za liječenje nasljednih bolesti

3. citokina receptora

prirodni antagonist IL-1
mutant rekombinantne citokini, receptori blokiruyushie sootvetstvuyushaya intokinovye

4. Monoklonalna antitijela na citokine
5. autoantigen peptidi koji izazivaju toleranciju (kolagen tipa II)
6. Ostali inhibitorni mehanizmi

inhibitor interleukina-1 konvertirajućeg enzima
inhibitor oslobađanje citokina
inhibitor transkripciju citokina gena
inhibitori post-receptora
Antisens oligonukleotidi komplementarna mRNA proinflamatornih citokina
induktori apoptoze
angiogeneze inhibitori
selektivni inhibitori metaloproteinaza
inhibitori azot oksid sintetaze
drugi inhibitori niske molekularne težine

Video: Izgledi: Evidence-Based Medicine

Trenutno, metode se aktivno razvijaju specifične suzbijanje upalne reakcije u vezi sa upotrebom lijekova koji selektivno inhibiraju sintezu citokina ili njihovih vezivanja za ćeliju receptore. Na primjer, nedavno je pokazano da IL-1 b je sintetiziran u citoplazmi u obliku biološki neaktivan veliki prethodnik koji je pretvoren u aktivni oblik pod utjecajem ekstracelularnog specifičnih enzima, poznata kao interleukin-1 konvertaza b.

Stvorio kemijski spoj (atsiloksimetilketon) inhibira aktivnost ovog enzima i pokazala svoju efikasnost u eksperimentalnom modelu artritisa. Metode genske terapije artritisa (C. Evans, i P. D. Robbins, 1994), u kojoj je uveden komplementarne DNA antagonist IL-1 receptora u zeca zgloba koljena preko adenovirusnog vektor. Obećavajuće rezultate su dobijeni u liječenju RA pacijenata sa monoklonskih antitijela na TNF-a.

Novi aspekt liječenja RA je povezan sa formiranjem oralnoindutsirovannoy tolerancije na samo-antigena potencijalno komponente zglobne matrice. Utvrđeno je da je eksperimentalni autoimuni artritis se može spriječiti kada se primjenjuje na životinje peptid fragment kolagena tipa II (G. Ku et al., 1993) i ovaj efekat je posredovana aktivnu periferne imunosupresija (H. S. G. Thompson et al., 1993). Rezultati preliminarnih kliničkih ispitivanja ukazuju na to da oralne kolagen tipa II RA kod nekih pacijenata je razvoj potpune remisije u odsustvu značajnih neželjenih efekata (D. E. Trentham et al., 1993).

Uz razvoj novih lijekova, a ne manje važno područje je da se obezbijedi racionalno sheme liječenja sa poznatim antireumatike i posebno agresivno ponašanje kombinirane terapije "osnovni" droge u ranim fazama bolesti (P. Emery, 1995).

Tako je, na kraju 20. stoljeća u liječenju reumatskih bolesti postignut vidan napredak, kao i mogućnost farmakoterapije je stalno širi. To daje razloga da se nadamo da je početkom 21. stoljeća bit će u znaku odlučujući napredak u liječenju ovih zajedničkih teških hroničnih upalnih bolesti kod ljudi.

EL Nasonov

Udio u društvenim mrežama:

Povezani