Terapija lijekovima u metabolizmu lipida: statina

Terapija Dislipidemija uključuje metode ne-droga i odredište lijekova za snižavanje lipida za prevenciju ateroskleroze komplikacija istih. Glavni cilj terapije - za postizanje optimalne performanse lipida i lipoproteina.

terapija lijekovima u metabolizmu lipida ima za cilj smanjenje sinteze kolesterola, smanjujući njegovu apsorpciju iz intestinalnog lumena, povećavajući proces lipolize i sintezu HDL. Putem normalizacije metabolizma lipida, uključuju: inhibitori 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A reduktaze (statini), inhibitori apsorpcije holesterola u crevima (ezetimib), žučne kiseline Inaktivatori, nikotinska kiselina (niacin), u fibrati.

statini - osnovne lijekova u liječenju hiperlipidemije. U ovom trenutku, Rusija registriranih lovastatin, simvastatin, pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin.

Statiny- inhibitori enzima 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A reduktaze. Zbog smanjenja intracelularne holesterola jetre ćelija povećava količinu LDL receptora na svojoj površini koji prepoznaju, vezuju i ukloniti LDL kolesterol iz krvotoka. Statini su dodijeljeni visokim dozama (40-80 mg dnevno), inhibiraju sintezu VLDL u ćeliji jetre. Potonji, kao što znamo, su prekursori LDL. Osim toga, statini imaju plejotropnog svojstva utječu na broj procesa, a ne u vezi sa njihovim hypolipidemic aktivnost, posebno u visokim dozama, smanjuju nivo C-reaktivnog proteina, inhibira agregaciju trombocita i proliferativni aktivnost glatkih mišićnih ćelija vaskularnog zida. Smatra se da su ovi efekti posredovani zbog parcijalne suzbijanje sinteze farnezil pirofosfat i geranil-geranil pirofosfat - supstance koje su uključene u aktivaciju kaskadu upale u vaskularnog zida. Statini su dodijeljena početkom 70-tih godina (A. Endo) od čorbe kulture gljivičnih mikroorganizma Penicillium citrinum, Penicillium brevecompactum, Aspergillus terrens. To je zbog kulttsry posljednja dva su identificirani strukturne analoge prve prirodne statina - lovastatin, simvastatin i pravastatin. Fluvastatin - prvi priprema sintetiziran hemijskim sredstvima, atorvastatin i rosuvastatin, također sintetiziran. U kliničkoj praksi, prvi lijek odobren za upotrebu kod pacijenata u 1987. godine, bio je lovastatin. Statini su istaknuti na farmakokinetičkih svojstava: lipofilnost, apsorpcija, proteine ​​plazme, interakciju sa citokrom, izlučivanje i način polu-života i drugih farmakokinetičkih parametara. Dakle, lovastatin i simvastatin - prolek toga, a tek nakon prvog prolaska kroz jetru, stiču svojstva aktivne dozu obliku, dok su svi ostali statini početku hranili u obliku aktivnog droge.

Važan imovina statina smatra lipofilnost (sposobnost da se raspusti u masti okruženju). Najniža lipofilnost imaju pravastatin i rosuvastatin. To znači da djeluju uglavnom na nivou jetre ćelija i ne prodiru ćelijskih membrana, koje se sastoje od dvostrukog sloja lipida, i drugih organa i tkiva. Ovo ima pozitivan aspekt, koji se sastoji u manjoj verovatnoća štetu drugim stanične membrane, naprmer mišićnog tkiva koja je svojstvena u drugim više lipofilne statine. Dokaz ove situacije je činjenica da je najmanji broj rabdomiolize iskazani u pacijenata koji su uzimali pravastatin.

Što se tiče osnovnih enzim put statina, onda lovastatin, simvastatin i atorvastatin se metabolizira citohromom SYRZA4, fluvastatin - kroz SYR2S9, rosuvastatin - P450- za pravastatin put metabolizmu nije definirano (dijelom se dogodi kroz enzimskog sistema, u dijelu, bez učešća).

Poluživot statina kreće se od 1.5 do 3 sata, osim poslednje generacije statina - atorvastatina i rosuvastatina, njihovi polu-život je 15 sati i 20 respektivno. Statini su izvedeni uglavnom putem jetre i mnogo manji udio upotrebe (od 2 na 20%) - putem bubrega.

Generalno, statini se davati samo jednom, za vrijeme večere kao što se dešava sintezu holesterola najintenzivnije tokom noći. Doziranje statina i očekivane efekte na lipidni profil su prikazani u tabeli. 1.

Predstavljen u pripremama sto su registrovani i odobreni za upotrebu u Rusko i socijalni razvoj Ruske Federacije. U zagradama su trgovačka imena originalnog statina. (Tabela preuzeta iz ruskog preporuke "Dijagnoza i korekcija poremećaja metabolizma lipida u prevenciji i liječenju ateroskleroze").

priprema	doze mg	Maksimalno sedmicu akcije	Mean% promjene
			LDL	HDL	TG
Atorvastatin (Lipitor) Lovastatin (Mezakor) Pravastatin (Lipostat) Simvastatin (Zocor) Fluvastatin (Lescol) Rosuvastatina (Crestor)	Januar 10 puta dnevno 20. Jan puta dnevno 1 i 40 puta na dan 1-80 puta na dan 10 po noćenju 20 po noćenju 40 po noćenju 20 Hour 2 40 Hour 2 10 po noćenju 20 po noćenju 40 po noćenju 5 noći 10 po noćenju 20 po noćenju 40 po noćenju 80 po noćenju 20 po noćenju 40 po noćenju 40 Hour 2 80 po noćenju 10 mg 1 put dnevno 20 mg 1 put dan 40 mg 1 put dnevno	6 6 6 6 6 6 6 6 12 8 8 8 6 6 6 18-24 18-24 9 4 4-8 4 4 4 4	-39 -43 -50 -60 -21 -27 -31 -32 -40 -22 -32 -34 -26 -30 -38 -41 -47 -22 -24 -35 -36 -46 -52 -55	+6 +9 +6 +5 +5 +6 +5 +2 +10 +7 +2 +12 +10 +12 +8 +9 +8 umjeren povećati +21 +7.7 +9.5 +9.6	-19 -26 -29 -37 -10 -9 -8 -6 -19 -15 -11 -24 -12 -15 -15 -18 -24 umjeren smanjiti -25 -19 -23 -26

Tretman preporučiti počevši sa minimalnom dozom neke od statina, titracijom postepeno optimalne, čime se postigao ciljni nivo LDL holesterola. Postavljanjem Maksimalna dnevna doza statina obično pribjegavaju u KBS pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i prisustvo drugih kardiovaskularnih faktora rizika. Prilikom dodjeljivanja maksimalne doze statina treba redovno da pratite aktivnost enzima ALT, AST i kreatin fosfokinaze (CPK) iz velika vjerovatnoća nuspojava se javlja poremećaj funkcije jetre, miopatija, rabdomioliza rijetko.

Terapije statinima smanjuje LDL holesterola za 20-60%, trigliceridi od 8-15% i povećati HDL holesterola za 5-15%. Produžena upotreba statina (najmanje 5 godina) smanjuje smrtnost od ishemijske bolesti srca i drugih kardiovaskularnih 25-40%. To je uvjerljivo pokazano u multicentrično, međunarodno, randomiziranih kliničkih studija, kao što su 4S, WOSCOPS, CARE, lipida AF / Tex CAPS, HPS.

Nedavna studija HPS (Studija Heart Protection) je poznat kao studija Cambridge simvastatina i antioksidativne vitamine 20,536 bolesnika sa koronarnom bolesti srca ili visok rizik za njegov razvoj. Ovo je vjerojatno najveći suđenje statina u posljednjih nekoliko godina, pokazuju da korištenje simvastatina 40mg smanjuje učestalost koronarne bolesti je 24%, bez obzira na početne razine LDL kolesterola, dob, spol bolesnika, prisustvo ili odsustvo hipertenzije, dijabetesa. Također smanjuje smrtnost od svih drugih uzroka za 13% (tu činjenicu negirao postojala predrasuda da statini mogu povećati učestalost smrtnih slučajeva od drugih uzroka, posebno rak). U isto vrijeme prima antioksidativni vitamini u HPS studiji imala nikakvog efekta na razvoj novih epizoda kardiovaskularnih komplikacija. Bilo je to nakon što je studija HPS pojavio veliki interes za proučavanje plejotropnog svojstva statina, budući da rezultati ne mogu se objasniti samo njihov učinak za sniženje lipida. Ali glavni rezultat ove i prethodne studije bilo je formiranje koncepta statina odredišta apsolutno sve pacijente koji pate od srčanih bolesti, bez obzira na početni nivo LDL holesterola. Kasnije je organizovana randomiziranih međunarodne studije na agresivne (intenzivne) za sniženje lipida terapija, čija je svrha bila da potvrdi ili opovrgne hipotezu, prema kojoj navodno - to je niži nivo LDL holesterola, niži učestalost kardiovaskularnih komplikacija će pridržavajte se ovih pacijenata. Trenutno smo završili i detaljnu analizu takve studije u tom pravcu, kao preokret, dokazati-TIMI 22, TNT, od A do Z, IDEALNO. Njihova suština se sastoji u tome da je najveća doza (80 mg), najmoćniji atorvastatina za sniženje lipida Droga je u odnosu ili s nekom drugom drogom, obično sa statinima, imenovan je u uobičajenom terapijske doze (20-40 mg) ili atorvastatina u malim dozama - 10 mg ( TNT). U studiji od A do Z su u odnosu na doza simvastatina od 80 mg i 40 i u IIDEAL studija - 80 mg atorvastatina simvastatin 40 mg. Ove studije jasno pokazali da intenzivna terapija dugo prati uz izraženije smanjenje LDL holesterola (do 1.7-2.0 mmol / L) na frekvenciji od ponovljenih događaja u vezi sa koronarne bolesti ili drugih vaskularnih bolesti. smanjenje procenta u rasponu od 11 do 24 godine, bila je statistički značajna, što je omogućilo američki stručnjaci iz Nacionalnog programa obrazovanja (NCEP) za promjenu ciljne LDL kolesterola u bolesnika s vrlo visokim rizikom od koronarnih i vaskularnih komplikacija, odnosno da se smanji LDL-C na 1,7 -2.0 mmol / l. Međutim, takve preporuke su napravljeni u odnosu na druge kategorije rizika, i ciljane razine LDL-C za sve ostale kategorije bolesnika ostao nepromijenjen. U Evropi, kao iu Rusiji, nove ciljeve i novi korak gradacija bolesnika s vrlo visokim rizikom još nije ušla. Vjerojatno, to je stvar u bliskoj budućnosti. Uprava za visoke doze statina u širokom spektru ljudi i ometa faktore kao što su veću učestalost štetnih događaja i, na kraju, ali ne i najmanje važno, visoki troškovi intenzivne njege. Međutim, istraživanje na jedinici intenzivne njege su pokazale prednosti visokih doza statina u bolesnika visokog rizika. Konkretno, prilikom prijave Reversal studija atorvastatina pokazala mogućnost regresije ateroma u koronarnim brod prema IVUS. Interesantno je i činjenica da je visoko na pozadini terapije atorvastatinom značajno smanjuje nivo visoko specifična C-reaktivnog proteina, veliki marker upale. Potonji okolnost opravdava uprave visokih doza atorvastatina u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom, pri čemu je primetio pogoršanje upale u koronarnim arterijama.

Statini čak i pri visokim dozama se dobro podnosi, međutim, njihova tehnika može rovozhdatsya bol u trbuhu, nadutost, zatvor, bol i slabost u mišićima. U 0,5-1,5% pacijenata može povećati aktivnost enzima jetre. Ako je nivo barem jedan od navedenih enzima na dva uzastopna merenja prelazi 3 gornje granice normalnih vrijednosti, poništio droge. A umjereniji porast aktivnosti enzima je dovoljno da ograniči smanjenje doze. Tipično, za kratko vrijeme aktivnost enzima se vraća na normalne vrijednosti, a isti tretman se nastavlja u dozi od droge u bilo koje druge, "meke "statina (pravastatin, fluvastatin). U 0,1-0,5% bolesnika s mogućim znacima miopatije (bol i slabost u mišićima, povećanje razine CK u više od 5 puta od gornje granice laboratorije normalno). Najopasnija komplikacija - blokiranje bubrega tubulima rabdomiolize ili mišića, što je praćeno povećanjem razine CPK više od 10 puta, i taman urin zbog mioglobinuriju. Ako miopatije i rabdomiolize terapije statinima treba odmah prekinuti. U slučaju bubrežne insuficijencije i primijeniti ekstrakorporalnom metode pročišćavanja krvi - plazmafereze i / ili hemodijalize. Rabdomiolize se češće javlja kada se statina u kombinaciji s drugim lijekovima metaboliše citokrom P sistema450 i njegove izoforme. Ovi lijekovi uključuju fibrati prije svega, citostatici, antibiotici (makrolidi). Ako je potrebno za obavljanje kombinaciji terapija (npr nakon srčanog ili transplantacije bubrega), pacijente treba redovno prati kardiologa i praćenje navedenih enzima najmanje 1 put mjesečno.

Međutim, bez obzira na imenovanje statina, čak iu visokim dozama, u 60-65% pacijenata razvije kardiovaskularnih komplikacija. Ova činjenica je postavio pitanje pronalaženja drugih pristupa koji će omogućiti još veći stepen da smanje rizik.

Kukharchuk VV

lijekova za sniženje lipida

Udio u društvenim mrežama: