Razvoj farmakologije tahifilakse u pacijenata koji su primali HMG-CoA reduktaze

Elagin RI

Primenenieingibitorov 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktaze (statini) za lecheniyagiperholesterinemii značajno utjecati naprogressirovanie koronarne bolesti srca (KBS) .Terapiya statina smanjuje količinu sereznyhserdechno-vaskularnih događaja, a smrtnost od srčanih obscheysmertnosti bolesti . Klinicheskihispytany traju rezultati sugeriraju da dostignutoesnizhenie LDL kolesterola (HSLPNP) je dovoljno stabilna i čuva vtechenie više od 5 godina uzimanja ovih lijekova. Međutim vklinicheskoy praksa kod pacijenata koji primaju jedan i istu dozu statina, s vremenom često otmechaetsyapostepennoe povećati LDL kolesterol. Takva nablyudeniyapytalis objasniti kršenje pacijenta režimu lecheniya.Drugoe moguće objašnjenje - tahifilaksije (smanjen terapijski učinak sa ponovljenim vvedeniyahlekarstvennogo znači). Cilj ovog rada yavilosizuchenie LDL dinamika kod pacijenata poluchayuschihstatiny (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin ili simvastatin), vozmozhnostitahifilaksii za evaluaciju.
Metode. U retrospektivi byliproanalizirovany rezultati lipidnymspektrom opservacija od 254 pacijenata koji su imali dokaze klipid snižavanje terapii- dobila monoterapija statinamiv konstantna doza od 300 dana ili više, ili ne perenosilisereznyh kardiovaskularnih komplikacija techenieperioda nablyudeniya- nije dobio inzulin, hipoglikemije droge, gormonalnoyzamestitelnoy terapija, glukokortikoidi i diuretici - u, koji je imao priliku da ocene LDL kolesterola.
Za kazhdogoiz pacijenata koji koriste linearne regresije nagib linije izračunava analizabyl &ldquo-LDL -time&rdquo-, nakon čega su izračunati sredniepokazateli nagib (mg / dl / WK.) za svaku od dozkazhdogo statina. Pozitivne liniiregressii nagib smatrati tahifilaksije kpreparatu.
Rezultate. Najveće smanjenje kolesterola LPNPnablyudalos na svim ispitivanim dozama 6-8 nedlecheniya. Kada tahifilaksije bylavyyavlena dalje terapije u pacijenata liječenih dozama 10ili atorvastatina 20 mg (povećanje holesterola LDL bila statistički značajna u odnosu na ekvivalentne doze simvastatina). Ako, međutim, doze su pregledane rezultatomuvelicheniya prethodno primili doze atorvastatina tahifilaksije u odnosu na ekvipotencijalne dozamisimvastatina ne poštuju. Preostali vsehotsenennyh statina u dozama nije izazvao tahifilaksije.
Takzheprovedeno je modeliranje kinetike tahifilaksije. KinetikaHS LDL kod prijema atorvastatin dvuhfaznyyharakter: nakon početnog smanjenja LDL kolesterola (fazaI) primjetio je da se hiperbolni (faza II) povysheniedo postizanje faza platoa (+ 15% u odnosu na razine postignute egonaimenshim) priblizitelno220 kasnije dana od najveće smanjenje.
Uchityvayaprirodu HMG-CoA reduktaze i LDL hiperbolični harakteruvelicheniya razvijen je jedan enzim ADEAS egokineticheskaya model koji tochnostyupozvolyaet predvidjeti sa nivoom holesterola LDL na priemeatorvastatina.
Diskusiju. Različite stupnjeve kolesterola snižavanje liječenja atorvastatinom LPNPpri ovisno o trajanju recepcije poštovati ranije. Na primjer, u jednom izissledovany atorvastatina 80 mg 8 nedelja lecheniyavyzyval pad 55% LDL kolesterola u drugoj studiji priprimenenii isti lijek u istoj dozi 18 mesterapii smanjenje je 46%.
rezultati ovoj studiji takzheukazyvayut da atorvastatin - eliminacije droga poluživot sdlitelnym - vyzyvaettahifilaksiyu dok gruppystatinov drugim lijekovima koji imaju kratak poluživot, takimsvoystvom ne posjeduju. Moguće objašnjenje ove faktazaklyuchaetsya vnutrikletochnogoholesterinovogo homeostazu u mogućnosti, koji je podržan račun dva procesa: sinteza kolesterola unutar ćelije iretseptor zavisni endocitoze LDL syvorotki.Dokazano da inhibicije sinteze kolesterola ključnih fermentakletochnogo - HMG-CoA reduktazy- dovodi do aktivacije LDL receptora. U usloviyahpriema dugo drži telo atorvastatinaproiskhodit produžen inaktivacije HMG-CoA reduktaze chtovedet brzo povećanje ekspresije LDL-receptora, endocitoze povećanje LDL kolesterola, a kao posljedica - ksnizheniyu LDL u serumu. Ako ne endocitoze pozvolyaetpodderzhat ćelijski nivo holesterola homeostazu, razvivaetsyagiperproduktsiya HMG-CoA reduktaze i holesterola sintezu aktivnostvnutrikletochnogo oporavio, potreba za receptore koji se vezuju LDL kolesterola se smanjuje i sadržaj LDL u serumu holesterola vnovuvelichivaetsya. Isti model može objasniti i slabuyutahifilaksiyu (ili nedostatak iste) na postepennomnaraschivanii (titracija) doza atorvastatina.
Formulacije ZhES mali poluraspada vyzyvayutkratkovremennoe inhibicija HMG-CoA reduktaze, ne blokiruyapolnostyu holesterol sinteze u ćeliji. Stoga odnazhdydostignuty izraz LDL-retseptorovprakticheski neće promijeniti. Ovaj kontseptsiyupodtverzhdaet i kinetički model koristi studija vdannom.
Zaključci ove studije se temelje naretrospektivnom analize podataka i trebalo bi da bude dovoljno snažna bytpodtverzhdeny prospektivnymiissledovaniyami.

Literatura: Cromwell W.C., Ziajka P.E. Developmentof tahifilaksije među pacijenata koji su uzimali HMG CoA reductaseinhibitors. / Am J 2000- Cardiol 86: 1123-1127.

Elagin RI

Primenenieingibitorov 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktaze (statini) za lecheniyagiperholesterinemii značajno utjecati naprogressirovanie koronarne bolesti srca (KBS) .Terapiya statina smanjuje količinu sereznyhserdechno-vaskularnih događaja, a smrtnost od srčanih obscheysmertnosti bolesti . Klinicheskihispytany traju rezultati sugeriraju da dostignutoesnizhenie LDL kolesterola (HSLPNP) je dovoljno stabilna i čuva vtechenie više od 5 godina uzimanja ovih lijekova. Međutim vklinicheskoy praksa kod pacijenata koji primaju jedan i istu dozu statina, s vremenom često otmechaetsyapostepennoe povećati LDL kolesterol. Takva nablyudeniyapytalis objasniti kršenje pacijenta režimu lecheniya.Drugoe moguće objašnjenje - tahifilaksije (smanjen terapijski učinak sa ponovljenim vvedeniyahlekarstvennogo znači). Cilj ovog rada yavilosizuchenie LDL dinamika kod pacijenata poluchayuschihstatiny (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin ili simvastatin), vozmozhnostitahifilaksii za evaluaciju.
Metode. U retrospektivi byliproanalizirovany rezultati lipidnymspektrom opservacija od 254 pacijenata koji su imali dokaze klipid snižavanje terapii- dobila monoterapija statinamiv konstantna doza od 300 dana ili više, ili ne perenosilisereznyh kardiovaskularnih komplikacija techenieperioda nablyudeniya- nije dobio inzulin, hipoglikemije droge, gormonalnoyzamestitelnoy terapija, glukokortikoidi i diuretici - u, koji je imao priliku da ocene LDL kolesterola.
Za kazhdogoiz pacijenata koji koriste linearne regresije nagib linije izračunava analizabyl &ldquo-LDL -time&rdquo-, nakon čega su izračunati sredniepokazateli nagib (mg / dl / WK.) za svaku od dozkazhdogo statina. Pozitivne liniiregressii nagib smatrati tahifilaksije kpreparatu.
Rezultate. Najveće smanjenje kolesterola LPNPnablyudalos na svim ispitivanim dozama 6-8 nedlecheniya. Kada tahifilaksije bylavyyavlena dalje terapije u pacijenata liječenih dozama 10ili atorvastatina 20 mg (povećanje holesterola LDL bila statistički značajna u odnosu na ekvivalentne doze simvastatina). Ako, međutim, doze su pregledane rezultatomuvelicheniya prethodno primili doze atorvastatina tahifilaksije u odnosu na ekvipotencijalne dozamisimvastatina ne poštuju. Preostali vsehotsenennyh statina u dozama nije izazvao tahifilaksije.
Takzheprovedeno je modeliranje kinetike tahifilaksije. KinetikaHS LDL kod prijema atorvastatin dvuhfaznyyharakter: nakon početnog smanjenja LDL kolesterola (fazaI) primjetio je da se hiperbolni (faza II) povysheniedo postizanje faza platoa (+ 15% u odnosu na razine postignute egonaimenshim) priblizitelno220 kasnije dana od najveće smanjenje.
Uchityvayaprirodu HMG-CoA reduktaze i LDL hiperbolični harakteruvelicheniya razvijen je jedan enzim ADEAS egokineticheskaya model koji tochnostyupozvolyaet predvidjeti sa nivoom holesterola LDL na priemeatorvastatina.
Diskusiju. Različite stupnjeve kolesterola snižavanje liječenja atorvastatinom LPNPpri ovisno o trajanju recepcije poštovati ranije. Na primjer, u jednom izissledovany atorvastatina 80 mg 8 nedelja lecheniyavyzyval pad 55% LDL kolesterola u drugoj studiji priprimenenii isti lijek u istoj dozi 18 mesterapii smanjenje je 46%.
rezultati ovoj studiji takzheukazyvayut da atorvastatin - eliminacije droga poluživot sdlitelnym - vyzyvaettahifilaksiyu dok gruppystatinov drugim lijekovima koji imaju kratak poluživot, takimsvoystvom ne posjeduju. Moguće objašnjenje ove faktazaklyuchaetsya vnutrikletochnogoholesterinovogo homeostazu u mogućnosti, koji je podržan račun dva procesa: sinteza kolesterola unutar ćelije iretseptor zavisni endocitoze LDL syvorotki.Dokazano da inhibicije sinteze kolesterola ključnih fermentakletochnogo - HMG-CoA reduktazy- dovodi do aktivacije LDL receptora. U usloviyahpriema dugo drži telo atorvastatinaproiskhodit produžen inaktivacije HMG-CoA reduktaze chtovedet brzo povećanje ekspresije LDL-receptora, endocitoze povećanje LDL kolesterola, a kao posljedica - ksnizheniyu LDL u serumu. Ako ne endocitoze pozvolyaetpodderzhat ćelijski nivo holesterola homeostazu, razvivaetsyagiperproduktsiya HMG-CoA reduktaze i holesterola sintezu aktivnostvnutrikletochnogo oporavio, potreba za receptore koji se vezuju LDL kolesterola se smanjuje i sadržaj LDL u serumu holesterola vnovuvelichivaetsya. Isti model može objasniti i slabuyutahifilaksiyu (ili nedostatak iste) na postepennomnaraschivanii (titracija) doza atorvastatina.
Formulacije ZhES mali poluraspada vyzyvayutkratkovremennoe inhibicija HMG-CoA reduktaze, ne blokiruyapolnostyu holesterol sinteze u ćeliji. Stoga odnazhdydostignuty izraz LDL-retseptorovprakticheski neće promijeniti. Ovaj kontseptsiyupodtverzhdaet i kinetički model koristi studija vdannom.
Zaključci ove studije se temelje naretrospektivnom analize podataka i trebalo bi da bude dovoljno snažna bytpodtverzhdeny prospektivnymiissledovaniyami.

Literatura: Cromwell W.C., Ziajka P.E. Developmentof tahifilaksije među pacijenata koji su uzimali HMG CoA reductaseinhibitors. / Am J 2000- Cardiol 86: 1123-1127.