Eksperimentalni pristupi produži život. Vezivanje molekula proteina

Korištenje supstance sprečavaju umrežavanje proteinskih molekula

rasti starenje "Pessimal strukturiranje" molekula proteina i nukleinskih kiselina, kao jedan od vodećih faktora ontogeneze na molekularnom nivou organizacije života odveo u teoriji nestaje samoobnavljanja protoplazme Mountain (1940), Nikitin (1940, 1954), Bulankin i Parin (1962).

Posebno u odnosu na poprečni "crosslinkable" kao protein molekula vodeći faktor ontogeneze ovoj teoriji razvio Borksten et al. (Bjorksten, 1958, 1971- Bjorksten et al., 1962), Oeriu et al. (Oeriu, 1962 Oeriu, Oeriu, 1968), Sayneks (Sinex, 1965), La Bella i predsjednik gospodin Pual G (La Bella, Paul, 1965) - Leonov i Dubin (1966, 1971).

Borksten (Bjorksten, 1958) u eksperimentima modela su utvrdili da je broj inherentne metabolita tijela i neorganske supstance mogu izazvati vezivanje molekula proteina (uključujući i želatina).

To uključuje acetaldehid, methylguanidine, a-ketoglutaric kiselina, pyruvic, limunska, fumarne, sukcinska i Malonic kiselina, sr. E. Ubrzanje komponente (tricarboxylic) Krebs ciklusa, bakra, željeza, magnezija, cinka, aluminija i olova.

Već listing ovih supstanci pokazuje da su oni - uvijek svojstvene metabolizam i sastav komponente krvi, koncentracija koja varira malo s godinama. Time se smanjuje vjerojatnost da je oni imaju vodeću ulogu u pravilnom starosti pessimal udruženje proteinskih molekula.

Da bi se to treba dodati da je veoma presudnu ulogu u udruženju nije spontani proces koji ovisi samo o svojstvima proteinskih molekula, a iznad svega enzimatski prešao proces (Nikitin et al., 1977). Oeriu (Oereu, 1962) u kombinaciji između glavnih proteina molekule smatra disulfidne mostove i tako preporučuje da se produži korištenje život metionina i cisteina.

Konačno, Lyavonau i Dubin (1966, 1971) je smatran veoma važan faktor umrežavanje proteina tranzicije iona metala. Stoga njihove preporuke (Dubin, Razumovich 1975) koriste kelatori kao geroterapii faktora.

Primjena latirogenov

Posebno mjesto u teoriji "povezivanje" daje referencu na dominantan protein vezivnog tkiva - kolagena (Bohomolec, 1940- Sobel, Marmorston, 1956- Bjorksten, 1958). Za to je pouzdano utvrđen porast starosne međuveze (La Bella, Paul, 1965- Piez, 1968- Nikitin et al., 1977).

Nekoliko istraživača su se prijavili da biste uklonili višak umrežavanja kolagena molekula poznata u medicini latirogeny (supstance kidanje međumolekularne kolagena obveznice). Cohn i Lish (Kohn, Leach, 1967) je korišten za ovu svrhu u-aminoproprioni-. Utvrđeno je da je apliciranih doza lijeka nije povećao opstanak štakora i u prvoj godini života nepovratno inhibira rast životinja. Dok se ne dobije pozitivan rezultat s drugim latirogenom - dobro penicilamin (Comfort et al, 1971.).

Utvrđeno je samo da penicilamin se daje za 2 tjedna u hrani pacova u iznosu od 0,25% po masi, znatno povećava udio topivih kolagena u koži i potkožnom granuloma ove životinje, koji je smatran od strane autora kao pokazatelj njegove neispravnosti. Glavno ograničenje u korištenju latirogenov geroprotektorov treba uzeti u obzir kao univerzalnost i bezličnosti njihovih efekata na sve vrste kolagena tijela.

U međuvremenu, nisu sve strukturne formiranje u organizmu, koja učestvuje kolagena treba svoju bezličnu popuštanje i topljenja i. To je razlog zašto latirizam - izuzetno nepoželjan poremećaj u strukturi vezivnog tkiva, manifestacija patologije, nego fiziologiju.

Upotreba kelatori (helacioni agenata)

Korištenje helaciju agenata, vezivanje prelazni metali osnovi pessimal u starosti strukturiranju proteina i kompleksi nukleinskih kiselina je prvi put predložio klub i Lyavonau (Dubin, Leon, Dubin 1968-, 1971- Lyavonau, Dubin, 1971). Međutim, ranije čak Borksten (Bjorksten, 1958) i Lansing (Lansing, 1951) su uzeli broj iona metala (ili kalcij) faktori za vezivanje molekula proteina.

U unakrsnom povezuje uz učešće tranzicije metala može formirati protein kompleksa sa fosfolipidi (Fullington, Hendrichson, 1966), kao i trojni kompleksi glicina vezivanja za serumski albumin sredstvima cinka (Gurd, Wilcox, 1956). Lansing (Lansing, 1942) pokušao je da ublaži efekte na kalcij umrežavanje protoplazma proteina studirao očekivano trajanje života (RV) rotifers, povremeno stavlja u slabom citrata rješenje.

U svojim studijama, to je dovelo do nekih produžiti svoj život. Vrlo široko u velikom broju rigorozne studije ispitao učinak ethylenediaminetetraacetic kiseline (EDTA) životni vijek štakora Dubin (1970, 1975). U svim ovim eksperimentima, uz rijetke izuzetke, on nije dobio ohrabrujuće rezultate. Nismo dali povoljan rezultat i eksperimenata Dubina (1975) uz korištenje drugih helacioni agenata - unitiola (natrij 2,3-dimerkaptopropansulfonata) i penicilamin (dimetiltsisteina).

Korištenje faktora koji smanjuju vezivanje proteina molekula disulfid mostova

Preporuke koriste supstance koje sadrže sulfhidril grupe (cistein metyonina i dr.) Kao sredstvo razbijanja disulfid mostova u molekuli proteina hyperstructured starenja gurnuo Constantin Ion Parhon et al. (Parhon et al., 1961), a posebno Oeriu (Oeriu, 1962 Oeriu et al., 1968). U ovim studijama za određeni broj laboratorijskih životinja tkiva je pokazano da se poveća sa godinama, neki disulfid mostova u proteinima.

Na osnovu toga, Oeriu preporučiti obogatiti ishranu starijih metionina tsisteinomi folna kiselina (vitamin B grupe). On je predložio složen droga zove folupetainom. U kasnijem radu Nikitin et al. (1977) su utvrdili da je povećanje starosne disulfidnih mostova nije inherentna svim grupama proteina tkiva i za sva tkiva.

Predlaže se da se povećava sa godinama i udruživanja pessimal strukturiranje proteinskih molekula mogu obavljati ne samo od strane disulfid Crosslink. Međutim, u tim proteinima, gdje su te umrežavanje, na osnovu strukture molekula moguće (hemoglobin, serumski albumin, i keratin), može se pokazati povećanje dobi od umrežavanja disulfid mostova.

Putevi izlaganja na gena i proteina sintezu aparata ćelije

Na zadatke u ovoj oblasti je, bez sumnje, u budućnosti bi bio najplodnijih i na molekularnom nivou organizacije protoplazme osnovi riješiti problem eksperimentalnog produžetak života i sveukupno upravljanje razvojem organizma povezanih sa starenjem.

Zadaci koji se mogu staviti ovdje eksperimentalni gerontologije, mogu se grupisati na sljedeći način:

a) pokušava zaštite (zaštita) ćelija genoma su iskrivili i štetnih procesa nukleotida proteosinteza faktora i uticaja (fizičke i hemijske) oko intracelularne i ekstracelularne okruženju;
b) stimulacija procesa i enzimskih sistema repariiruyuschih štetu nastalu starosti i "snabdijevanje" do ćelija i tkiva od polaznih materijala za sintezu i popravku DNA;
c) zaštita genoma mogu nastati tokom njegovog rada (RNA transkripcije) "nosi" fenomena;
d) aktivne intervencije u genom strukturu svoje makromolekularne strukture i ugradnju u DNK molekula (gen set) novih gena i njihovih kompleksa s ciljem da se na "doba razvojnog programa" organizam novi Jačanje "zadržavaju svoju snagu" i produžavajući karakteristike život organizma i znaci grupe. Takva izloženost može izvršiti genetskim inženjeringom i genske terapije.

Prvi način utiče na genom ćelije - njegovu zaštitu od štetnih utjecaja. Jedan od najvažnijih destruktivnih strukturu genoma (kromosomske DNA) faktori Vilenchik (1976) smatra da je termalna kretanje molekula vode. Na žalost, s velikom pažnjom Vilenchik predložio (1976) da se produži život smanjenja tjelesne temperature od 2-3 °, što bi, prema njegovim proračunima, produžiti život homeothermic životinja za 20-25%, iz razumljivih razloga, malo je vjerovatno da se to baš aplikacija.

U odnosu na poikilotherms pada temperature u nekim slučajevima dovelo do produženje života (Vilenchik, 1970, 1976), ali za sada nije jasno koje su njegove mehanizam.

Drugi način utiče na genom ćelije - stimulacija procesa popravka i procese sinteze nukleinskih kiselina i proteina dodavanjem specifične enzime i regulatora i za sintezu polaznih supstanci genoma DNA i proteina počinje intenzivno razvijao.

Za niži organizmi (bakterije) naydeyo više od 10 gena koji određuju aktivnost popravka enzima (Zasukhina, 1973). Reparacije su široko rasprostranjeni u eukariota, iako, po svemu sudeći, njihova efikasnost je nešto manje izražen nego u prokariota.

Po prvi put koncept značajnu ulogu u kršenju reparativnih sposobnosti ćelija i organizama u cjelini kako bi se smanjila svoj život razvio Alexander (Alexander, 1967). By Cutler (Cutler, 1972) i Vilenchik (1972), vrsta ćelija pankreasa je određen odnos brzine povrede i popravku genoma DNA.

Za broj dugoročnih i kratkotrajna vrsta sisara i Setlou Hart (Hart, Satlaw, 1974) su pokazali taj odnos eksperimentalno. U procesu popravka DNK genoma ćelije igraju ključnu ulogu vršenja svojih enzima. To uključuje grupe specifične endo- i exonucleases, polinukleotidligazy, RNK i DNK polimeraze, i tako dalje. D.

Brojne studije su pokušali da stimuliše proizvodnju ovih enzima ili njihovo uvođenje u ćeliju. Neke vrste DNK-ase koji se odnose na repariiruyuschim enzimi su u stanju da prodre u sisavaca. Brojne studije su pokazale da su niske doze ultraljubičastog i jonizujućeg zračenja mogu imati stimulativni učinak na sintezu DNK i enzima repariiruyuschih to.

Je postavljena stimulacija sinteze DNA u mišićnim ćelijama su diferencirane kičmenjacima. Navodno, zbog povećane sinteze genomske DNK i njegove sanacije je produžio živote nekih nižih životinja pomoću malih doza ionizirajućeg zračenja (vidi sažetak :. Vanyushin, Berdyshev, 1977).

U bakterijske ćelije ultraljubičasto zračenje se formiraju (mobilizacija - VN) poseban, tzv hitne slučajeve (SOS) enzimskom sistemu popravka DNK. Funkcije ovog sistema - dok eliminisanje podjele akumulirane u genom "greške" metoda rekombinacije. U životinjskim ćelijama, ovi mehanizmi rade uglavnom tokom mejoze, a to otvara nove mogućnosti ultraljubičasto stimulacija "ispravno" genetskog programa starenja ćelija tkiva (vidi sažetak :. Vilenchik, 1976).

Pokušaji da se stimulišu ukupnu aktivnost starenja genoma ćelije još nisu dali značajne rezultate. Jedan od načina takvog izlaganja je koliba u tkivu kulturi srednje ili hrane holistički životinjskih organizama egzogene DNK ili RNK, i njihove pojedine komponente.

Što se tiče kulture tkiva Berdyshev (1968) dodavanjem heterologne RNK pronaći čak oštećenja ćelija u kulturama tkiva viših kičmenjaka, i dodao da je ukupan jetre RNK riba embrion fibroblaste bez promjena uočena u njihovom razvoju. Bilo je dobila određeno povećanje održivosti nukleinske kiseline kada se primjenjuje u miševa, štakora i kunića.

Međutim, nije ispitivan životni vijek eksperimentalnih životinja u isto vrijeme. Neki beskičmenjaka (Drosophila melanogaster) DNK pripremama izgleda da doprinese povećanju RV (Berdyshev et al., 1965, 1976- Berdyshev, Karpenchuk, 1977). Nedavno je pokazano (Szabuniewicz, 1977) da je slobodno fragmenti DNK se unose u organizam životinja (Drosophila melanogaster), relativno lako ugraditi u genom ćelije.

Ovi podaci, u određenoj mjeri vjerovatnim direktne akcije "fragmenti" DNK molekula u pankreasa organizma. Interesa "podmlađivanja" efekte na CNS tsentrofenoksina - supstanca slična u molekularnoj strukturi posaditi auksina i na određene neurohormona.

Utvrđeno je da tsentrofenoksin smanjuje sadržaj u neurona zamoraca lipofuscin ( "starenje pigmenta") i ima podmlađujući efekat na laboratorijskim životinjama i ljudski nervni sistem (Nandi, 1968). Moguće je da je ova akcija je uglavnom ograničena na aktiviranje neurona u genomu.

Kontrola ćelije genom aktivnost kao sredstvo za održavanje pune renoviranje protoplazme svih uzrasta, naravno, izuzetno je važno. U tom pravcu, može predstavljati veliki broj dovoljno jakih eksperimentalnog pristupa. U posljednjih nekoliko godina, važno aktiviranje procesa reprodukcije i prevođenje u hromatina ćelijama pridati posebnu protein faktor destabilizacije sekundarne strukture DNK, drugim riječima, "Otkriva" dvostruke spirale strukture DNK hromatina (Lee, Dahmus, 1973- Dymshits, Fet, 1977).

Blizu da akcija ima na jetru viši kičmenjaka DNK Sinteza hormona rasta (GH) (Galavina, 1977). Čini se vrlo obećavajuće za korištenje tih faktora u pojedinim periodima ontogeneze za geroterapii. Čini se sigurno da ćelije (posebno njegove citoplazma) ima mnogo veći skup specifičnih faktora (enzimi, mobilni komponente sintezu sistema proteina, specifičnih proteina i gena aktiviranjem r. D.), koncentracija koja je umanjen sa godinama.

U tom smislu, proučavali smo Bielka et al. (Bielka, Junghan, 1974 Bielka et al., 1976) prema starosti pad aktiviranjem proteina prevod na ribozomima u citosolu tokom starenja. Ćelije i jednostavnije faktora molekularnu strukturu regulišu ćelije genoma i proteina sintezu aparata aktivnost.

Jedan sistem može biti poliamini (Caderera et al., 1976). Imajući negativnog naboja, oni mogu biti efikasni derepressorami povezivanje histona pozitivan optužbama - ne samo strukturne, ali i potiskuje genom faktora (za pregled vidi: Elgin, Weintraub, 1975.). Kleynsmit i Stein (Kleinsmith, Stein, 1976) je otkrio posebnu aktiviranje učinak na transkripciju gena histona kromosomske fosfolipidi.

To je - i dalje jedan od pravaca u potrazi regulatornih faktora ćelije genom aktivnost. ćelije Carion ima drugi aktivni kontrolu staze i prirode genoma rada, mijenja sa godinama.

To je slučaj da se pojavi ontogeneze promjene ne samo u makromolekularna odnos sastav hromatina DNK u njemu i razne frakcije histona i ne-histona proteina, a posebno fosfolipidi (Martinenko et al., 1972 i Nikitin i dr., 1976b- Berdyshev, Zhelyabovsky, Klimenko 1972- 1974 , 1975- Klimenko et al., 1975, 1976), ali u metilacije, fosforilacije i acetilacija različitih frakcija hromatina proteina.

Kao što je promjena u makromolekula sastava genoma ili vezujući protein frakcija (i DNK) hromatina acetil, po metil i fosfata grupe mogu imati i nesumnjivo imaju specifičan učinak na procese sinteze nukleinske kiseline (Georgiev 1973) i proteina u ćeliji (Elgin, Weintraub , 1975- Rubin, Rosen, 1975- Romberg, 1977- Vanyushin, Berdyshev, 1977).

Konkretno, represivni učinak pretpostavlja histona i niz frakcija derepressiruyuschee utjecaja fosfolipida u hromatina složen genom. Do sada, postoji samo vrlo malo studija sa pokušajima da se utiče na genom ćelije selektivno učinak izoliranih frakcija hromatina proteina i stimulacija procesa metilacije i acetilacija i DNK genom ćelije proteina (vidi sažetak :. Elgin, Weintraub, 1975- Klimenko, 1975- Nikitin, 1975- Vanyushin , Berdyshev, 1977).

Skoro da ne postoji pokušaj eksperimentalnog efekte na gena hromatina ćelije fosfolipidi i "služiti" genom ćelije enzimskih sistema. Konačno, praktično se vrlo malo zna o faktorima koji mogu konkretno utjecati na makromolekularna promjena u sastavu genoma i razmenljivosti i aktiviranje njegovih komponenti u doba aspekta.

Treći način utjecaja na genom ćelije - je kako bi ga zaštitili od mogućih uništenja viška ( "nositi") na nukleotida i proteosinteza procesa. Ovaj pristup je primijenjen Frolkis (1976) koristi za ubrizgavanje olivomycin geroprotector kako u laboratorijskim životinjama (bela štakora).

Olivomycins je intraperitonealno daje u dozi od 50 mg / kg tjelesne težine u 2 ml fiziološke otopine dnevno za 1,5 godina, u roku od 10 dana, u intervalima od 1 mjesec. Ispostavilo se da olivomycin ubrizgavanje povećao životni vijek grupe test životinja za 15,4% (prosječan životni vijek u kontrolnoj grupi - 30.85 mjeseci u eksperimentalnoj - 35.62 mjeseci). inhibitori protein biosinteze sprečava razvoj eksperimentalnih ateroskleroze kod starijih kunića (Frolkis, 1976).

Genetski inženjering stara

Potencijal primjene genetičkog inženjerstva u geroterapii izuzetno velikim i obećavajuće. Čini se vrlo primamljivo za zamjenu u starenje nosi "pečat doba" mjesto ćelije genom primarne strukture DNK distorzije, što je dovelo do prekida procesa i proteosinteza nukleotida u ćeliji a time i pessimizatsii organizma.

Tako je od samog početka treba imati na umu da je zadatak genetskog inženjeringa ne može biti primitivni uklanjanje singl "odgovorni za starenje" gen ćelija. Ovaj jedan gen odgovoran za razvoj procesa starenja, nemoguće je zamisliti u genomu ćeliji.

Izuzetak je hipoteza Koshland (Koshland, 1964) na hormon smrti i gena, odnosno Pokrenut krajem ontogeneze proizvodnju ovog hormona, koji je našao nikakvu podršku u modernim gerontologije. Kao što je davno rekao Mountain (1940) starenja u genomu ćelija razvijaju više promjene u manjoj ili većoj meri pokrivaju sve manifestacije života.

To je ovaj ekstremni kompleksnost i sveobuhvatnost života ćelije genoma promjene određuje izuzetne teškoće skladnom strogo adekvatna, kompleks efekt, potrebno obnoviti strukturnih i funkcionalnih korisnost starenje ćelija genoma. Naravno, to ne isključuje mogućnost pokušaja selektivno uvođenje gena grupe, popraviti oštećeni geni u starosti periodu.

Genetski inženjering iz gerontologije ima pred drugi zadatak. starenja uključuju ne samo "pogoršanje" genoma ćelije, već i komplikovane adaptivnim promjenama (Frolkis, 1970, 1975, 1976). Stoga je moguće zamisliti takav pretres i radnje na genom ćelije, što bi uključivalo i "realizaciju" u svom novom, posebna "adaptivni" kompenzacijski cistrons.

Na kraju, moguće je spriječiti potragu za načinima sinteze i uvođenje u takav starenja ljudskog genoma, ranije nije imao gene koji će se povećati, a posebno u periodu od starosti, "sigurnost funkcionalna snaga" organizma.

Udio u društvenim mrežama:

Povezani