Patogenetskim ulogu bitnih fosfolipidi u terapiji alkogolnoybolezni jetre

Oksidacija etanola osuschestvlyaetsyaglavnym u jetri, metaboliziraju 75-98% alkohola uvodi u tijelo.
Bioremedijacija alkohol predstavlyaetsoboy složenih biohemijskih procesa koji su uključeni ćelija ciklusa osnovnyemetabolicheskie.

	Sl. 1. Etanola svega pozornici se pretvara u acetil-taldegid sa vysvobozhdeniemvodoroda. Ova reakcija se katalizira enzim alkohol dehidrogenaze (ADH), koji ko-enzim je NAD +. Degidrirovanieetanola dogodi, formirana acetaldehid i oporavio kofermentNADN. U drugoj fazi preko mitohondrialnogofermenta acetaldehid acetal degiddegidrogenazy (ALDG) kofermentomkotoroy služi i kao NAD + se pretvara u acetat. NAD + prietom kao u prethodnom periodu je smanjen za NADH. Do 85% etanola se oksidira pomoću ADH. Postoje tri izoenzima ADH: ADG1, ADH2, ADGZ. Sinteza uzrokovana višak ADH ne kolichestvomalkogolya. Genetski polimorfizam ADG2 definira razlichnuyustepen elimanatsii alkohol. Oko 15% etanola metaboliziruetsyapri pomoć mikrosomal-klorovodične sistem etanolokislyayuschey (MEOS), koja uključuje citokrom P450 2E1. Pod vozdeystviemizbytochnyh količine alkohola izazvane MEOS da povyshaetchuvstvitelnost droge, gepatotoksichnostkotoryh povezan sa formiranjem reaktivnih metabolita iusilivaet lipidne peroksidacije (LPO). Indukcija hroničnih MEOS alkogolizmeprivodit povećane proizvodnje acetil-taldegida hepatotoksičnost. Kada alkohol intoksikacije kontsentratsiyaatse-taldegida acetata i povećanja nekoliko puta, i promijenio odnos prerađen i okislennyhform CoA dehidrogenaze (NADH / NAD +) zbog nakopleniyaNADN. Povećana NADH / NAD + privoditk promjene u redoks omjerima gepatotsita.Etot fenomen igra ključnu ulogu u razvoju primarne stadiyalkogolnoy masne jetre.
	Sl. 2. Povećanje koncentracije NADNsoprovozhdaetsya povećati sintezu jetre triglitseridovi masnih kiselina i njihovo smanjenje (mitohondriyamigepatotsitov 3-oksidacije. Pod utjecajem alkohola su suspendovani drugieokislitelnye procese, uključujući i dekolte zhirnyhkislot. Brzina (b-okisleniyazhirnyh kiseline se smanjuje zbog smanjenja aktivnostikarnitin-palmityl-iltransferazy lokaliziran na vnutrenneymembrane mitohondrije. Povećana plazma masne hvatanje kislotiz povećanjem sinteze transportnogobelka obavezujuće. Narušen uključivanje niske gustoće lipoproteinovochen triglicerida, što dovodi do njihove akumulacije u jetri.
	Slika 3.Postoje sljedeće direktne i indirektne efekte na jetru vozdeystviyaetanola osnovne alkoholnih porazheniypecheni: • Kršenje sintezavazhneyshego strukturni element membrane - fosfolipidovi adaptivne promjene u sastavu lipida, što dovodi do njihove povyshennomuokisleniyu uzrokovati smanjenje u membrani fluidnost. • Oštećeni membrane nisu u stanju obespechitsvyazyvanie i uključivanje velikih liganada i transporta melkihligandov. Uz to fosfolipidi igraju aktivnu Rolv metaboličke procese, oni aktiviraju povezanih membranoyenzimy - adenilattsik-šaht, fosfatidiletanolaminovuyu metiltransferaza (ćelijske membrane) i citokrom oksidaze (mitohondrija-rialnayamembrana). Atsetaldsgid je otrovan i reaktivnymmetabolitom. To dovodi do pokretanja LPO, što uzrokuje razrusheniekletochnyh membrana, ona se vezuje za kanalića gospodin oštećenja mikrotrubochkitsitoskeleta. Povezivanje na druge proteine ​​i enzime, uzrokuje formiranje acetaldehida i neoantigenov istoscheniezapasov glutation - bazaantioksidans u jetri. Inga-Bir reparativne procese u jezgri doprinosi karcinogeneze. Drive mehanizam fibrozoobrazovaniya vpecheni alkoholnih oštećenja - aktiviranje Ito ćelija (lipocytes, stelatnih ćelija), koji su osnovnymistochnikom sintezu kolagena. Acetaldehid uzrokuje nekrotično-vospalitelnyeizmeneniya stimulirajući sintezu citokina, uključujući TGFB1 (pretvarajući faktor rasta beta!) - jedan od osnovnyhaktivatorov sintezu kolagena Ito ćelija. Mehanizmomfibrozoobrazovaniya Drugi je da se poveća rezultat ekspresije gena kollagenav početi acetaldehid LPO i kletokKupfera stimulaciju. U patogenezi alkoholne bolesti jetre (ALD) imuni mehanizmi su također uključeni.
	Sl. 4. Kršenje humoralni immunitetapri ABP se manifestuje povećan nivo u serumu imunoglobulina, IgA taloženje uz zid jetre sinusoida, obrazovaniemantitel da neoanti-gena alkoholnih hijalinu, antiyadernyhi antiglad-komyshechnyh antitijela. oštećenja jetre rezultat narusheniyakletochnogo imunitet povezan sa senzibilizaciju T kletokatsetaldegidom ili alkoholnih hijalina i povećane produktsieytsitotoksicheskih T limfocita. To dovodi do povećane mezhkletochnyhvzaimodeystvy između T-ćelija, monocita, endoteliyasinusoidov ćelije, KUPFFER ćelije (KZ) i vysvobozhdeniyubolshogo broj citokina, uključujući proinflamatorno usmjerena na hepatocita.
	Sl. 5. Moderni klassifikatsiyaABP na osnovu morfoloških kriterija. Izdvojiti 4 formyABP. Masna jetra harakterizuetsyadiffuznym patološki intra i ekstracelularnog otlozheniemzhirovyh kapljice. Alkoholnog hepatitisa - akutna ili degenerativnih i upalnih hronicheskoeprogressiruyuschee povrezhdeniepecheni alkoholnih pacijenata. Morfološki oblici proyavleniyamietoy ABP su: hepatocita balon degeneracija, nekroze sa infiltracijom neutrofila-philous, perivaskulyarnyyfibroz, steatoza, alkoholna hijalina taloženja u atsinarnoyzone III. U kasnoj fazi bolesti određuje mo-nonuklearnayainfiltratsiya parenhima i portal trakt se sastoji izCD4- i CDS-limfocita. U ciroza jetre razvije važno patogeneticheskimfaktorom uz upalnih-nekrotično izmeneniyamiyavlyaetsya pericellular i Paris-Sinusoidal fibroza.
	Slika 6. LechenieABP - dug i složen proces. To uključuje kao preduvjet potpune apstinencije priemaalkogolya, kompletan dijeta s dovoljno proteina (1 g na 1 kg tjelesne težine) i visokim sadržajem nenasyschennyhzhirnyh kiselina i elemenata u tragovima. U ranim fazama realizacije ovih ABP terapije usloviyi droga može dovesti do gotovo polnomuobratnomu razvoj patoloških promjena u jetri. Vtsentre terapija za sve oblike ABP nahodyatsyapreparaty "essetsial-ci" fosfolipida (EPL supstanca), koji su veoma pročišćeni ekstrakt od soje. Standard režimi uključuju intravensku primjenu EPL doza 500-1000 mg dnevno za prvih 10-14 dana idlitelny prijem - za 2-6 mjeseci u dnevnoj iznutra doze1800 mg (2 kapsule 3 puta dnevno). U teškim povrezhdeniipecheni u prvih nedelja terapije intravenskim preparatakombiniruetsya gutanja. glukokortikoidi se koriste samo u liječenju hepatitisa ostrogoalkogolnogo povezana sa razvojem pechenochnoynedostatochnosti.
	Slika 7. akcija mehanizam EPL na UPS - uticaj određenim fazama patogeneze. Jedan od glavnih patogenetske zvenevpovrezhdeniya jetre u ABP je kletochnyhmembran uništenje. EPL, kao glavna komponenta kletochnyhmembran vratiti njihov integritet. To dovodi knormalizatsii funkcija membrana i poboljšati svoju snagu, aktivatsiimembrannyh enzima i povećava sintezu endogenog fosfolipida. Povećanje detoksikaciju i ekskretornogopotentsiala hepatocita pod EPL smanjuje razrusheniemembran oksidaptnom pod stresom.
	Sl. 8. Slabljenje izražavanja oksidantnogostressa i antifibrotic efekt polienilfos-fatidilholina (TFC) prikazan je u eksperimentalni rad vodi C.Lieber. Istraživanje je provedeno u pavijana. Zhivotnyeezhednevno za duži vremenski period poluchalivysokie doze etanola, etanol odnovremennos jedna grupa upravlja TFC. Zapažanje osnovaniidannyh izvodi na biopsiju jetre. TFC označena zaštitni učinak: u životinja tretiranih samo etanol, fibroze razvijena ciroze, u grupi tretirana sa etanolom i TFC, razvitietsirroza i fibroze zabilježene. Antifibrotic mehanizam djelovanja priprimenenii EPL je povezana sa inhibicija transformacije kletokIto ćelija kolagena proizvode.
	Sl. 9. Produžena upotrebleniealkogolya dovodi do stimulacije oksidaciju alkohola u tsitohromeR450 2E1. To uzrokuje povećan atsetaldegidai formiranje slobodnih radikala i kao posljedica pokretanja povysheniegepatotoksichnosti LPO i određenih lijekova. Eksperimenti su pokazali pad aktivnostitsitohroma P450 2E1 i sprečavanju oksidativnog stressapri koristeći TFC. Primjena EPL dovodi do suprotnog distrofije razvitiyuzhirovoy jetre. U posljednjih nekoliko godina takzhepokazan zaštitni učinak od TFC u razvoju aterosklerozau alkoholičara, koji je povezan sa inhibicija gustoće oksidacije lipoproteidovnizkoy (LDL) pod uticajem etanola, odnosno EPL mogutnayti njegova primjena u kardiologiji, ne samo za lecheniyaporazheniya jetre u kongestivnog zatajenja srca, ali i kao antiaterogeni droge.
	Slika 10. Jedan od najvažnijih faza patogenezi ALD je vyrabotkaneparenhimatoznymi ćelije jetre proinflamatornih citokina, koji djeluju na hepatocita, što je dovelo do pokretanja i podderzhaniyuvospaleniya. U jednom nedavnom eksperimentalnyhissledovany pokazala da se smanji stimuliranom produktsiifaktora nekroze alfa (TNFa) I interleukina 1 priprimenenii EPL Iako je mehanizam ovog efekta se iskazuje okonchatelnone, po svemu sudeći, to može biti važno u lecheniiteh formira ABP, kada je bolest napreduje, nesmotryana odbacivanje alkohola. Dakle, akcija mehanizam EPL priABP povezan sa uticajem na osnovnim patogenezi: metabolicheskienarusheniya, lipidna peroksidacija, oštećenje membrane i FIB-rogenez immunnyenarusheniya.