Terapija-neurohormona i citokina u zatajenja srca: nova teorija starog bolest?

rezime
Stvarnoj praksi u liječenju bolesnika sa zatajenjem srca pokazuje da ingibitoryAPF umjesto očekivanih 100% može postići prosječno smanjenje rizik od smrti od samo 23%. Jedan od razloga "nizak" effektivnostiIAPF može biti činjenica da se pored neurohormona tsentralnuyurol u patogenezi bolesti igraju proinflamatornih citokina: TNF-a, IL-1 i IL-6. deystviyatsitokinov mehanizam u CHF razvija od negativnog delovanja inotropno, srčani preuređenje, poremećaji endotel zavisne pojačanje dilatatsiiarteriol i apoptoze kardiomiocitima. Istochnikomizbytka citokini u zatajenja srca mogu biti "prenapregnuti"kardiomiocita ćelije ili periferne muskulatury- estdannye ali da citokina izazivaju tijelo endotoksina prožimanje CHF pacijenta kroz zid creva edematozne. "citokina"model patogeneze uključuje upotrebu u bolnyhHSN lijekova koji blokiraju sintezu TNFa ili inhibiraju aktivnostFNO-a.Među potonje, najviše obećava je enterasept - droga, što je fragment topivih receptora za TNFa, prvo iskustvo CHF kotorogopri dala ohrabrujuće rezultate. Moguće je da je jedan izmehanizmov pozitivne akcije ACE inhibitora u bolesnika HSNtakzhe je njihova sposobnost da utiču na sintezu citokina.

Neurohormona i citokina u zatajenja srca: novi theoryfor stara bolest?

Belenkov Yu.N., Ageyev F.T., Mareyev V.Yu.rezime
Stvarne prakse upravljanja patientswith hronične zatajenja srca (CHF) pokazuje da ACE inhibitori providea znači smanjenje rizika za smrt samo 23% umjesto of100% očekuje. Jedan od razloga za takvu "nizak" efikasnost ACE inhibitorsmay biti činjenica da je uz neurohormona, proinflammatorycytokines, TNF-a, IL-1 i IL-6 igraju ključnu ulogu u patogenezi OfThe bolesti. Mehanizam citokina akcije u CHF involvesa negativno inotropno effect- srce remodeling- oštećenog endotela-dependentdilation od arterioles- i poboljšane apoptoze cardiomyocytes.The višak citokina mogu nastati iz "prenapregnuti" cardiomyocytesor periferne mišićne ćelije. Međutim, postoje dokazi da cytokineproduction može biti izazvan endotoksina prodire Intothe tijelo pacijenta sa CHF kroz edematozne crijevnih wall.The "citokina" patogenetskim model ukazuje na mogućnost treatingCHF pacijenata sa agentima koji blokiraju TNFasinteza ili inhibiraju TNFa activity.Of ovo drugo, enteracept topljiv TNFareceptora fragment je najviše obećava. Rano iskustvo ofwith droge u CHF je dao ohrabrujuće rezultate. inhibitori su capabilityof ACE za uticaj citokina sinteza je possibleone mehanizama u osnovi blagotvornih thesedrugs kod pacijenata sa CHF.

VvedenieNesmotrya cijeli kredibilitet teorije sovremennoyneyrogumoralnoy da je glavni razlog razvitiyasindroma hronične zatajenja srca (CHF) yavlyaetsyagiperaktivatsiya renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) i simpatoadrenalovoysistem, u posljednjih nekoliko godina sve je više kliničkih dokaza koji se ne može objasniti samo povećane aktivnosti neyrogormonov.Tak ako glavni razlog i pokretačka snaga CHF - izbytkaneyrogormonov tom smislu, blokada njihovih akcija (na primjer, pomoću inhibitorni svojstva iotenzinprevraschayuschego enzima (ACE) u teoriji trebalo privoditk 100% pozitivan klinički ishod. U stvarnom zhizniIAPF omogućiti da se smanji rizik od smrti kod pacijenata sa CHF srednemlish 23% [1]. Još jedan primjer. Kao što je poznato iz SOLVD rezultatovissledovaniya [2], stalno 4- štedi aplikacija enalaprilau bolesnika s disfunkcijom lijeve klijetke (LV) i klinički neuspjeh priznakamiserdechnoy rezultiralo smanjenjem rizika od smrti za 16% vsrednem. Međutim, kao što se vidi sa slike, značajan vliyaniepreparata manifestuje samo u prvih 18 mjeseci terapije, nakon 30 mjeseci chegoostavshiesya preživljavanje krive u pacijenata i placebo grupe bili su aktivnogolecheniya apsolutno paralelno. Ove činjenice - otsutstvie100% klinički učinak neurohormonalnih modulatora i postepennoeischeznovenie učinak ACE inhibitora nakon nekoliko mjeseci terapije - mogutimet nekoliko objašnjenja. Najpopularniji od njih obychnosvyazyvayut sljedeće [3]:
Prvo, nijedan od postojećih neurohormonalnihpolnogoblokiruyuschego modulatori nema uticaja na hormonalni sistem, vozniknoveniyui uključene u progresiju zatajenja srca;
Drugo, modulatori teryayutsvoy neurohumoralna efekt s više ili manje produžene upotrebe (Tzv bijeg fenomen sinteza aldosteronapri primjenu i razvoj -ACE "ovisnosti" primjenu beta-blokatora).
Ostali pravo objašnjenje ove činjenice mozhetyavitsya da uz centralnu ulogu neurohormona u patogenezezabolevaniya igri još neke druge (posebno, imunološki) mehanizmi čije je učešće u CHF i uzroci "nepolnuyukompetentnost" neurohormonalnih teorija.

Slika. Istraga SOLVD.
Smrtnost krive placebo vgruppe enalaprila.S i 18. mjesecu krivih tretmana "potez"paralelno.

Imuni sistem i imuni sistem HSNPrichastnost patogenezuHSN samo na prvi pogled može izgledati čudno: poznato je da imuni sistem organizma "požara" ne samo u infektsionnyhagressiyah, ali i reagira na bilo koji stres utjecaja, uključujući ishemije, hemodinamskih preopterećenja, intoksikatsiyui itd, odnosno, na one uticaji koji su uzrok budućih kretanja i zatajenja srca. Postoji nekoliko vzaimosvyazannyhkomponentov imuni sistem, što može biti patogenezi angažman CHF, a glavni one - proinflamatornih citokina, adhezija molekula, autoantitijela, azot-oksida i endotelina-1. Vsebolshee pažnju na imunološke studije u srcujoš uvijek nisu konačno definirane neuspjeh nedavno vremyaudelyaetsya hemokina (proteini vmiokarde navođenje monocita migracije), kao i druge molekularne lica (neopterin, šok proteina komponente oksidativnog stresa), proces formiranja ulogu kotoryhv CHF sindrom.
proinflamatornih citokina Oni su naiboleevazhnym i dobro studirao klasi biološki aktivnih supstanci koje imaju imuni i / ili dejstvo i da otnosheniek zatajenja srca. Detaljan opis i detalnoeopisanie funkcije ovih supstanci su zastupljeni u istraživanju, ovaj Vetom časopisa. Može se podsjetio samo da je glavni provospalitelnymtsitokinam uključuju faktora tumorske nekroze a (TNFa), Interleukina 1 (IL-1) i IL-6. većina "važan" razvitiyaHSN za citokina - faktora tumorske nekroze TNF-a To je otvoren u serumu bolnyhso malignih tumora već 1975. Karsvel isoavt. [4] kao niske molekularne težine proteinsko supstanca obuslovlivayuscheeraspad tumora. Deceniju kasnije je dokazano etogomediatora učestvuju u molekularne mehanizme kaheksije, uključujući i one sa bolesti srca. Međutim, direktna veza TNFasa sindromom zatajenja srca je osnovana prije samo 10 godina: u 1990. godini, Levine et al. [5] prvi pokazao chtouroven TNFa u serumu bolesnika sa tyazheloyserdechnoy insuficijencijom (III-IV funkcionalna klasa NYHA) je mnogo veća nego u zdravih osoba: 115 + 25 U / ml vs. 9 + 3 U / mlsootvetstvenno. Osim toga, povećava aktivnost TNFaTo je bio izraženiji (> 39 U / ml) kod pacijenata sa više tyazhelymiklinicheskimi manifestacijama dekompenzacije, veći stepen kaheksija (tjelesne težine 82% od idealne) i povećana aktivnost RAAS.V naknadne studije su u više navrata potvrdio blizu korrelyatsionnayasvyaz razine TNFa, IL-1b i IL-6 sa težinom klinicheskihproyavleny [6-8] i neurohumoralna pozadini bolnyhHSN aktivnost [9, 10].
Mehanizam realizacije hemodinamskih i klinicheskogovliyaniya proinflamatornih citokina u srcu nedostatochnostiyavlyaetsya predmet posebne istrage. U ovom trenutku denochevidno da ovaj efekat se sastoji od najmanje chetyrehklyuchevyh komponente [11]: 1) negativne inotropnih akcija-2) srčane remodelovanje (nepovratan dilatacija šupljina i gipertrofiyakardiomiotsitov (CMC) - 3) poremećaji endotel zavisne dilatatsiiarteriol- 4) pojačanje proces CMC apoptoze i mobilni perifericheskoymuskulatury.
Logično je pretpostaviti da su negativni inotropnoedeystvie citokini mogu biti u osnovi takvih karakteristika gemodinamicheskihpriznakov CHF kao niska minutnog volumena i visoke vnutriserdechnoedavlenie, au kombinaciji sa disregulacijí ton perifericheskiharteriol - biti uzrok hipotenzije, stadiyamserdechnoy karakteristika kasno neuspjeha. Gubitak važnih kompenzacijskih mehanizama kako je endotel zavisne opuštanje arteriola [12] vperifericheskoy muskulature, može izazvati pojavu simptoma CHF takihklinicheskih što je smanjenje tolerancije fizicheskimnagruzkam i smanjenje snage i izdržljivosti skeletnih muskulatury.No, možda najvažniji za formiranje sindroma zatajenja srca su"Long Term" efekti proinflamatornih citokina proyavlyayuschiesyapostepennym uništava ekstracelularnog kolagen matrica miokarda, ventrikularne dilatacije i hipertrofija CMC. Kao što je pokazano vjerojatno podaci istraživanja mijenja osnovni srčani fenomenaremodelirovaniya, nepovratan [13] i naryadus citokina izazvana unapređenje apoptoze kardiomiocitima sposobstvuyutvozniknoveniyu i progresiju zatajenja srca i pogoršanja etihbolnyh prognozu. Postoje dokazi da vysokayakontsentratsiya topiv oblik TNF receptoraa (pFNO-a-P) je najviše nezavisni prediktor neblagopriyatnogoprognoza pacijenata sa CHF, vrhunsku preciznost i spetsifichnostivse drugih prognostičkih markera, čak i oni prepoznali, kakfraktsiya oslobodi, funkcionalna klasa CHF i potrošnje kislorodana maksimalnog opterećenja (VO₂max) [14].

Srčana insuficijencija i immunnyyotvet: da je osnovno činjenica patogenetskim odnos serdechnoynedostatochnosti i povećane ekspresije citokina u nastoyascheevremya nemam nikoga u sumnje ?. Glavna rasprava vedetsyavokrug pitanje uzročne prirode ove veze.
Jačanje stagnacije i povećanje hipoksije miokarda i perifericheskihtkaney svojstvene zatajenja srca, može biti uzrok aktivacije imunog sistema na povećanje TNF-iprivodita i drugih pro-inflamatornih citokina. ovo "slijed"događaja indirektno potvrdio direktno proporcionalna zavisimostyuurovnya TNFa ozbiljnost zatajenja srca: što je veća funkcionalna klasa CHF tembolee izražen odgovor imunog sistema i viši nivo tsitokinov.I suprotno, smanjenje stepena hipoksije smanjuje immunnogootveta aktivnost [15].
Međutim, većina istraživača dodijeliti ekspressiiprovospalitelnyh citokina nije podređenu ulogu, i stavio ga vjerovatno uzrocima razvoja i progresije zatajenja srca. Indirektni podtverzhdeniemetoy teorije su prednosti korištenja droga, koja smanjuje sintezu citokina i na taj način poboljšati klinicheskoetechenie CHF. Direktnih dokaza o vodeću ulogu vpatogeneze CHF citokini proizvedeni u klasičnom eksperimentalne raboteBozkurt i dr., U kojima je kontinuirana infuzija TNFaTo dovodi ne samo do smanjenja kontraktilnost miokarda, ali i da neobratimoydilatatsii ventrikularne štakora [13]. Osim toga, postoje dokazi da je umjerena izraz TNFau miša i ljudski miokarda, u kombinaciji sa klasičnim morfoloških svojstava klinicheskimii dekompenzovanom kardiomiopatija (DCM), a slijede minimalno upalnih izmeneniyamiserdechnoy mišića [16, 17]. Zadnje naglašava nezavisne (od upale), uloga citokina u patogenezi zatajenja srca, ali je njihov izvor voprosob kod pacijenata sa cirkulacije neuspjeh.

Kako i zašto pacijenti sa CHF povyshaetsyauroven proinflamatornih citokina? Glavni uzrok imunološki aktivacije ubolnyh CHF u odsustvu upale ostaje nejasno. Suschestvuyuttri hipoteze da objasni mehanizam rasta i izaziva urovnyatsitokinov (i TNFakao vodeći jedan) u zatajenja srca.
Najpopularnija je hipoteza miokardialnoyproduktsii citokini. Poznato je da je zdravo srce nije "proizvodi"citokini. Međutim, eksperimentalne studije pokazuju chtoKMTs u stanju proizvesti TNFa, i broj "proizvodi"citokina direktno zavisi od stepena miokarda napryazheniyastenki ("dijastolički stres") I veći nivo chemvyshe dijastolički pritisak u levoj komori [18]. Ovo pravilo odnosi i na druge biološki aktivnyhveschestv kao što je faktor rasta ili šok proteina. Hipoteza miokardialnoyproduktsii citokini objašnjava terapijske efikasnosti lekova koji mogu smanjiti dijastolički pritisak na bolnyhHSN miokarda: srčani glikozidi, diuretici, vazodilatatori, IAPF.Odnako ova hipoteza ne objašnjava djelotvornost sredstava kotoryes uspješno primjenjuje u CHF, ali nemaju imovinu ustranyatdiastolichesky stresa, na primjer, beta adrenoblokatorov. Krometogo, teško je zamisliti da je broj na miru "infarkt"citokina će biti dovoljno da se promjene sistema u mišićima i perifericheskihtkanyah (gubitak težine, gubitak težine) karakterističan dlyapozdnih CHF faze. Stoga, prema drugom hipoteza vazhneyshiyistochnik proinflamatornih citokina u srcu nedostatochnosti- perifernih tkiva i skeletnim mišićima.
Ekstramiokardialnaya proizvodi tsitokinovstimuliruetsya tkiva hipoksija i višak slobodnih radikala koji je nastao nakon ozljede i infarkta pada serdechnogovybrosa [19, 20]. Višak citokina, pak, daje mehanizmendotely zavisne opuštanje perifernih brodova [11] i vesche u velikoj mjeri poboljšava hipoksije tkiva inarusheniyu oksidativnih procesa, tako se zatvara jednom "opasan"Zaokružite patogenezi zatajenja srca. Prema trećoj hipotezi uzrok povysheniyaurovnya citokina u bolesnika s kroničnim srčanoj su bakterijskih endotoksina,od čega u tijelo preko crijeva otechnuyustenku penetracije. Venskom stazom u crevima, miokarda i pripovrezhdenii neizbježan pad minutnog volumena, sposobstvuetpovysheniyu zid propusnost za bakterije i / ili njihovih toksina koji prodiru u krvotok i interakciju sa CD14-retseptoromimmunokompetentnyh ćelija aktiviraju sintezu TNFai drugih citokina [21, 22]. Ovaj originalni hipoteza vpervyevyskazannaya Anker et al. [21], ima mnogo dobrih dokazatelstv.Tak primjer, pokazalo se da je monocita u bolesnika s CHF (!) Kakpravilo, izložba poboljšanu osjetljivost na lipopolisaharid, koji je dio ćelijske membrane bakterija [23]. Na bolnyhHSN koncentracije endotoksina u plazmi je veći više vyrazhenotek zid creva [22], i upotreba diuretika snizhaeturoven i endotoksina i TNFa [22]. "kolona" porijekla endotoksina pacijenata HSNpodtverzhdaetsya činjenicu da je njegova koncentracija u jetre venahdostoverno veći nego u levoj komori ili plućne vene [24] Svakako, u okviru ove hipoteze se ne endotoksina ukladyvaetsyatot činjenicu da je povećan nivo citokina bolnyhHSN uočene u ranim fazama bolest kada stagnira yavleniyana periferiji (u crevima) nisu još izražena u [7]. Povyshenieurovnya proinflamatornih citokina praktično nema u bolnyhs zatajenja srca, plućne hipertenzije razvijen na tlu, konstriktivni perikarditis, ili dijastolički disfunkcije [25].
Dakle, nijedna od hipoteza je otvechaetpolnostyu o svim pitanjima koja se odnose na uzrok i mehanizam povysheniyaurovnya citokina u zatajenja srca. Vjerovatno chtopovrezhdenie miokarda sa kasnijim dilatacije srca šupljina i rostomnapryazheniya zidovi u kombinaciji s hipoksijom perifericheskihtkaney neizbježne, a time i stagnacija creva dovesti do glavnih izvora citokina aktivatsiivseh - CMC skeletnih muskulaturyi imunokompetentna ćelija. Rezultat je kriticheskoepovyshenie razinu cirkulirajućih citokina, negativan srčane sosudistyeeffekty koji doprinose daljeg oštećenja zatvara patološki miokarda.Tak "citokina" krug patogenezi serdechnoynedostatochnosti.

terapija"citokina" model patogeneze CHF predusmatrivaetvozmozhnost efikasan utjecaj na bolesti uz pomoć nove klase lijekova - inhibitora sintezaFNO-a(Vesnarinon, Pentoksifilin) ​​ili inhibitora TNF aktivnosta (Enterasept), prvi klinicheskieispytaniya koji je dala ohrabrujuće rezultate. Djelomično obzoretih istraživanja predstavljena je u članku objavljenom u časopisu etomnomere.
Ipak, važno je naglasiti da klassicheskiesredstva i tretman CHF, što prije svega uključuje ACE inhibitora, njihov uspjeh je u velikoj mjeri sposobnostipolozhitelno može biti potrebno da djeluje na imuni sistem. Do chestinashego institucija, treba napomenuti da je njegovo osoblje M.Yu.Samsonov, E.L.Nasonov su među prvima u svijetu, koji je 1993. nakulture monocita ćelija pokazala IAPFkaptoprila Imunomodulatorno efekt [26]. Ovo je fundamentalno važan zaključak da pozvolyaetutverzhdat da ACE inhibitori mogu smanjiti razinu TNFa ne samo zbog hemodinamskih istovara miokardai smanjenje dijastoličkog stresa, ali i zbog podavleniyapreparatom sintezu proinflamatornih citokina u CMC, isti drugdje. Potvrda je dobijen u ryadeklinicheskih istraživanja. Dakle, Liu et al. otkrila razine dostovernoesnizhenie TNF-a u CHF pacijenata na pozadini terapiichetyrmya različite ACE inhibitori - perindoprila, benasepril, enalaprilomi fosinopril [27]. Slični podaci su dobijeni sa drugim ACE inhibitora [28], što ukazuje da je akcija sistem haraktereantitsitokinovogo ove klase lijekova. Antitsitokinovyyeffekt -ACE vjerojatno posredovana smanjena sinteza JJI - neurohormone podsticanje proizvodnje TNFa [29]. Tako vysokayaeffektivnost ACE inhibitora u bolesnika s CHF može biti uzrokovana ne tolkomoduliruyuschim neurohumoralna ali djelomično protivovospalitelnymvliyaniem.
Mogućnost indirektan uticaj na immunnuyusistemu kroz efekte na neurohumoralna mehanizme angiotenzinII i, posebno, uz podršku rezultati studije preparatamiklassa blokatori AT1 receptora. U Tsutamoto i soavt.primenenie candesartanom kod pacijenata s kroničnim zatajenjem srca dovelo do dostovernomusnizheniyu razine citokina TNFa, IL-6 i rastvorljiva molekuladgezii ICAM-1 i VCAM-1 [30]. Među mogućim mehanizmima etogoeffekta razgovarali ne samo blokade AT1 receptora, ali kompensatornayastimulyatsiya CMC AT2 receptora, što može biti otvetstvennyza citokina izraz.
Jasnu vezu sa neurohormona mediatoramivospaleniya također pratiti na primjeru kateholamina: suschestvuetdokazatelstvo pojačanje TNF izrazapovećanjem noradrenalina razine [29]. Ova činjenica mozhetsluzhit drugo objašnjenje za efikasno korištenje beta-adrenoblokatorovv liječenje bolesnika s kroničnim zatajenjem srca: eliminacija viška simpatičkog vliyaniyai suzbijanje negativnih djelovanja citokina.
Treba dodati da će biti djelomično prisutan i na anticytokine effekthotya srčane glikozide [31], diuretici [22] antagonistovCa²⁺ [32], pa čak i neki antiaritmici, posebno u amiodaron [33], i.e. svu imovinu CHF terapije.

ZaklyuchenieTakim način "citokina" Model patogenezane suprotno neurohormonalnih teorija i dopunjuje naše mehanizme predstavleniyao CHF. Učešće upalnih medijatora u skhemezabolevaniya širi "terapijske intervencije okvir" iotkryvaet nove perspektive za pacijente efikasnost lecheniyadekompensirovannyh. Čak i sada ozbiljno razgovarali putivozdeystviya na citokina link zatajenja srca otsterilizatsii crijeva pomoću antibiotika u blokadi sintezatsitokinov ili receptora za TNFa. A moguće je da će droga vskoreantitsitokinovye isti konvencionalni način lecheniyabolnyh CHF kao srčane glikozide ili ACE inhibitora.

reference:
1. Carg R., Yusuf S. Pregled randomizedtrials angiotenzin-inhibitora na mortalityand morbiditeta u bolesnika sa zatajenjem srca. JAMA 1995- 273: 1450-6.
2. SOLVD Istražitelji. Utjecaj enalaprilon preživljavanje pacijenata sa smanjenim ejectionfraction lijeve klijetke i kongestivnog zatajenja srca. N Engl J Med 1991- 325: 293-302.
3. A.A.Skvortsov, S.M.Chelmakina, N.I.Pozharskaya, V.Yu.Mareev. Modulacija aktivnosti neyrogumoralnoyregulyatsii sistema u hronične zatajenja srca. Eng. med.zhurn. 2000- 8 (2): 87-93.
4. Karsvel E.A., Old L.J., Kassel R.Ł. et al.An endotoksina-indused faktor serum koji uzrokuje nekrozu tumor.Proc Natl Acad Sci USA 1975- 72: 3666-70.
5. Levine B., Kalman J., Mayer L. et al. Elevatedcirculating nivoa faktor tumorske nekroze u teškim neuspjeh chronicheart. N Engl J Med 1990- 323: 236-41.
6. Teasta M., Yeh M., Lee P. et al. Circulatinglevels citokina i njihovih endogenih modulatora u patientswith blage do teške kongestivnog zatajenja srca zbog koronarne arterydisease ili hipertenzije. J Am Coll Cardiol 1996- 28: 964-71.
7. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedikt C.et al. Proinflamatorni razine citokina u bolesnika s depressedleft leve komore frakcija: izvještaj od od SOLVD. Jam Coll Cardiol 1996- 27: 1201-6.
8. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. etal. Faktor tumorske nekroze topiv receptora u bolesnika s variousdegrees od kongestivnog zatajenja srca. Tiraž 1995- 92: 1479-86.
9. MacGowan G., Mann D.L., Kormos R.Ł. et al.Circulating interleukin-6 u teškim srčane failure.Am J Cardiol 1997- 79: 1128-31.
10. Rauchhaus M., Koloczek V., Florea V.et al. Odnos između faktora nekroze tumora-a i natriureticpeptides kod pacijenata s kroničnim zatajenjem srca. Eur J Heart Failure1999- 1 (Suppl): 203.
11. E.L.Nasonov, M.Yu.Samsonov, Yu.N.Belenkov, D.Fuks. Immunopathology od kongestivnog zatajenja srca: roltsitokinov. Kardiologije 1999- 3: 66-73.
12. Vanderheyden M., Kersschot E., Paulus W.Pro-upalnih citokina i endotel zavisne vasodilatationin podlaktice. Eur Heart J 1998- 19: 747-52.
13. Bozkurt B., Kribbs Š.B.,Clubb F.J. et al. Patofiziološki relevantnih concentrationsof faktora nekroze tumora-a promovirati progresivan lijevo ventriculardysfunction i preuređenja u štakora. Tiraž 1998- 97: 1382-91.
14. Rauchhaus M., Dohner W., Koloczek V. etal. Sistemski mjeriti citokini su nezavisno predictivefor povećana smrtnost u bolesnika s kroničnim srca failure.J Am Coll Cardiol 2000- 35 (Suppl A.): 1183.
15. Hasper D., Hummel L., Kleber F.X. et al.Systemic upale u bolesnika sa zatajenjem srca. Eur HeartJ 1998- 19: 761-5.
16. Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J.et al. Faktor tumorske nekroze i induciranai azot-oksida synthasein proširene kardiomiopatija. Lancet 1996- 347: 1151-5.
17. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al.Expression i funkcionalnog značaja nekroze tumora factorreceptors u ljudskom miokarda. Tiraž 1995- 92: 1487-93.
18. Kapadia S.R., Oralni H., Lee J. et al. Hemodynamicregulation od faktora nekroze tumora-gena i proteina expressionin odraslih mačaka miokarda. Circ Res 1997- 81: 187-95.
19. Adams V., Jiang H., Yu J. et al. Apoptosisin skeletni miocita bolesnika s kroničnim zatajenjem srca isassociated sa vježbe netolerancije. J Am Coll Cardiol 1999-1933: 959-65.
20. Keith M., Geranmayegan A., Sole M. i al.Increased oksidativnog stresa kod pacijenata sa srčane failure.J Am Coll Cardiol 1998- 31: 1352-6.
21. Anker Š.D., Egerer K., Volk H-D. et al.Elevated topiv CD 14 receptora i mijenjati citokina u neuspjeh chronicheart. Am J Cardiol 1997- 79: 1426-30.
22. Neibauer J., Volk H-D., Kemp M. et al. Endotoxinand imunološki aktiviranje u zatajenja srca: potencijalnog kohorta study.Lancet 1999- 353: 1838-42.
23. Moore K., O`Garra A. de Wall Malefyt R.et al. Interleukin-10. Ann Rev Immunol 1993- 11: 165-71.
24. Peschel T., Anker Š.D., Ziegenbalg K. etal. Endotoxemia u kongestivnog zatajenja srca: najviši nivo inhepatic vene sugestivan crijevne bakterijske i / ili endotoxintranslocation. Eur J Srčana insuficijencija 2000- 2 (Suppl 2.): P22 / 10452.
25. Gurlek A., Kilikcap M., Dandachi R. et al.Tumor faktor nekroze-alfa u dijastoličkog zatajivanja srca. Eur JHeart neuspjeh 2000- 2 (Suppl 2.): P28 / 10381.
26. Samsonov M., Nassonov E. Werner-FelmayerG. et al. Kaptopril i efekat interferona gama na monocytes.Arch Intern Med 1993- 153: 1138-42.
27. Liu L., Zhao S-P. Promjene circulatingtumor nivoa nekroze faktor u bolesnika s kongestivnim heartfailure pod utjecajem terapije. Pripravnik J Cardiol 1999- 69: 77-82.
28. Fukuzawa M., Satoh J., Sagara M. i al.Angiotensin inhibitori suzbijaju proizvodnju oftumor faktor nekroze-alfa in vitro i in vivo. Immunopharmacology1997- 36 (1): 49-66.
29. Koller-Strametz J., Pacher R., Fery B. etal. U cirkulaciji tumorske nekroze nivoa faktor kod hroničnih heartfailure: odnosu na svoju topivih receptor II, interleukin-6 andneurohumoral varijabli. J srce i pluća presađivanje 1998- 17: 356-62.
30. Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. et al. AngiotensinII tip receptora smanjuje razine u plazmi tumora necrosisfactor alfa, interleukin-6, i rastvorljiva prianjanje molekula bolničkih pacijenata s kroničnim zatajenjem srca. J Am Coll Cardiol 2000- 35: 714-21.
31. Matsumori A., Ono K., Nishio R. et al. Modulationof proizvodnju citokina i zaštitu od smrtonosne endotoxemiaby srčanog glikozida oubaine. Tiraž 1997- 96: 1501-6.
32. Mohler E.R., Sorensen L.Č., Ghall J.K. etal. Uloga citokina u mehanizam djelovanja amlodipina: pohvale srce suđenje neuspjeh. J Am Coll Cardiol 1997- 30: 35-41.
33. Matsumori A., Ono K., Nishio R. et al. Amiodaroneinhibits proizvodnja faktor tumorske nekroze alfa ljudskim mononuclearcells. Tiraž 1997- 96: 1386-9.