Onkologiya-

Masačusets Volkova

Ruski onkološki Naučni centar nazvan po NN RAMS, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

Hronične limfocitne leukemije (CLL) - najčešći tip zemalja leykozav u Europi i Sjevernoj Americi, tako da je klinička slika kartinai svojim tokom odavno dobro studirao. U isto vremyaotsutstvie neophodne metodološke pristupe za dugo ljeto omogućava pokušaja da odgonetne biološke suschnostzabolevaniya. Pojava moderne citogenetske, immunologicheskihi molekularne biologije tehnike je izazvalo eksploziju interesa za izucheniyuHLL, a sada ove bolesti je posvećen istraživanju naibolsheekolichestvo u području hematologije.

U posljednjih nekoliko godina, pristupi tretmanu CLL izmenilis.Eti radikalne promjene su uzrokovane ne samo pojavu novih, efikasniji od prethodnih, terapije, ali značajan napredak u ponimaniibiologii bolest koja je realizovana u raspodjeli novih prognosticheskihkriteriev uzeti u obzir u ovom trenutku u određivanju potrebne intenzitet terapija.

Prije svega, pokazano je da je ideja o CLL kao neobyknovennovariabelnom kliničke manifestacije i tok zabolevaniine potpuna neistina i izazvao nevozmozhnostyuvo mnogim slučajevima nema imunoloških istraživanja differentsirovathronichesky limfocitne leukemije i limfoma niskog stepena zlokachestvennostis leukemization. Prema modernim konceptima, nashedshimotrazhenie u posljednjih nekoliko klasifikacije (REAL, WHO), CLL otnositsyak bolesti perifernih organa imunog sistema. Morfologicheskimsubstratom CLL je klon CD5 + B limfocita (e imunofenotipomCD5 +, CD19 +, CD20 +, CD23 +, slaba ekspresija CD22 i poverhnostnyhimmunoglobulinov, FMC7-), slično kao normalan CD5 + B-limfotsitammantiynoy zone sekundarnih folikula limfnih čvorova uključeni u nezavisimomot T limfocita imunološkog odgovora (1 2). Utvrđeno da imeetsyadva oblik CLL: oko pola morfološke substratomzabolevaniya su B limfociti, nije sastao sa antigenome stoga nemaju znakove somatskih mutacija u genima variabelnoychasti imunoglobulina teškog lanca (VH gena), tzv"naivan" limfocita, u drugoj polovini slučajeva CLL limfociti imaju patološki znakovi VH mutacije gena, oni imaju vstrechaliss antigena, pod čijim uticajem u njihovu diferencijaciju proshlizarodyshevy centar sekundarnih folikula i limfnih čvorova prevratilisv "memorijskih ćelija". Brojni radovi su pokazali da CLL, koji su morfološke podlogu "naivan"limfocita, ima agresivniji naravno i treba boleeintensivnoy terapije, nego iz CLL "memorijskih ćelija"(3, 4).

Dugo vremena se mislilo da u CLL ne hromozomskih aberacija, i iz tog razloga neki autori bolest rastsenivaloskak benigni tumor. Pojava citogenetske metoda, tako da je moguće analizirati kariotip nondividing ćelija (FISH), otkrio promjene kariotip boleechem ćelija leukemije u 80% pacijenata, iako se još uvijek nije pronašao gen ili geni promjene koje su odgovorne za nastanak CLL. Naiboleechasto javljaju i prognostički značajan su deletsiyadlinnogo kraku kromosoma 13 (13q-), trisomija hromozoma 12, deletsiyadlinnogo kraku kromosoma 11 (11q-) i brisanje hromosomy17 kratkih ruku (17p-). Poređenje hromozomskih aberacija pronađena techeniembolezni i odgovora na terapiju u 325 pacijenata pokazala je da izmeneniyakariotipa su nezavisni prognostički faktor kada etom13q- kada je to anomalija je jedina država predveschaetstabilnoe ili usporiti tok bolesti i blagopriyatnyyotvet na terapiju (srednja - 133 mjeseci ., više chemv pacijenata sa normalan kariotip -. 111 mjeseci), dok je ostatak vremyakak aberacije, posebno 11q- i 17p- predveschayutbystroe progresiju i otpornost na . Terapija (.. Vyzhivaemostibolnyh medians sa trizomijom 12-114 mjeseci, 11q- 79mes, 17p- 32 mjeseci) Poređenje hromozomskih aberacija sa statusom mutacija IgVHgena pronađena jasna korelacija: 13q- statistički znachimochasche susreću kod bolesnika s mutacijama gena IgVH dok kak11q - 17p- i sa visokim stepenom pouzdanosti u više otsutstviitakih mutacija (5). Ranije radovi su pokazali chto11q- povezana sa teškim limfadenopatija, i lošu prognozu (6). Možda, 17p- je najnepovoljniji anomalija, jer brisanje kromosoma 17 uzbudljivih lokacija lokalizatsiigena p53 nadgleda stanje ćelije genomai iniciranje apoptoze ćelija sa izmenjenim genom. Kada nalichiimutatsii alelne gena, često sa CLL, ovog nedostatka vnositsvoy doprinose naravno neželjenih bolesti. Kada proučavanja chastotymutatsy p53 gena u 114 CLL bolesnika pokazano je da su ovi izmeneniyaimeyut mjesto u 14% slučajeva, a više od polovine sluchaevoni biallelic. Trajanje remisije nakon identichnogolecheniya i ukupno preživljavanje značajno su korocheu bolesnika s mutacijom u p53 gena (trajanje remisije - 4mes, očekivano trajanje života -. 29 mjeseci u grupi sa p53 izmeneniyamigena 27 mjeseci i 67 mjeseci, odnosno, u grupi, bez bilo kakve promjene ...). pacijenti sa p53 gena su otporni na promjene terapiialkiliruyuschimi agenata fludarabin i (7).

U posljednjih nekoliko godina, mnoge studije su pokazale ekspresiju CD38 na limfocitima neblagopriyatnayarol površini. Detaljna analizklinicheskoy obrazac i tok bolesti u 168 bolesnika s CLL pokazalo da je ekspresija CD38 sa većim značaja stepen korrelirovalas odmakloj fazi bolesti ili brzu tranziciju nachalnoystadii nepovoljniji zahtijevaju liječenje, loše otvetomna terapija (80% remisije u liječenju fludarabin grupa izraz bolnyhbez CD38 i 28,6% u prisustvu izražavanja) i znachitelnohudshey preživljavanje (8 godina živio 90,4% pacijenata u grupi CD38i samo 42,3% CD38 + grupa) (8).

Već od sredine 90-ih godina počeli da se pojavljuju na podacima neblagopriyatnoyroli visok nivo laktat dehidrogenaze (LDH), b2-mikroglobulinai topivih CD23 - imuni aktivator T-limfocita. By nastoyaschemuvremeni potvrđuje i velika (više od 400 ljudi) Grupa bolnyh.Pokazano da nivo LDH veći od normalnog 1.25, medijan preživljavanja bio je 4,4 godine u vremyakak na normalan nivo -. 12.6 godina - u koncentraciji od b2-mikroglobulinabolee 3 mg / l - 4,6 godina, manje od - 12.6 godina-rastvorimoyCD23 na nivou prelazi 10 puta je stopa preživljavanja je 6,4 godina, dok je niži nivo - oko 10 godina (9) .

Nedavne studije pokazuju nepovoljne prognosticheskayarol povišene razine timidin kinaze - ćelijskom enzim koji se aktivira u ćeliji prije njene podjele i osuschestvlyaetfosforilirovanie ne samo egzogeni nego i endogenih timidin, čime se ubrzanje procesa izgradnje DNK. Stoga, nivo timidin kinaze aktivnosti odražava proliferaciju ćelija (10). Issledovaniesoderzhaniya timidin kinaze u serumu bolesnika s CLL nachalnoystadii bolesti pokazala je da u grupi sa nivoom timidin kinazymenee 7 jedinica / l prosječno vrijeme bez dokaza progresije sostavilo49 mjeseci, dok je kod pacijenata sa većim urovnemfermenta - .. Samo 8 mjeseci. (11).

Jedan od najvažnijih pitanja CLL optimalnogosroka odnosu na početak terapije. Za razliku od akutne leukemije ili hronicheskogomieloleykoza u 15-20% bolesnika s CLL nije nablyudaetsyaprogressirovaniya bolest dugi niz godina. Od velike randomizirovannymiissledovaniyami pokazalo da rani početak terapije nije u CLL uvelichivaetprodolzhitelnost život, smatra se da je tretman mozhetbyt odgođen dok minimalni stabilni kartinapri manifestacije bolesti (faza A prema Binet, poRai 0-I) (12, 13). Indikacija za početak terapije je prisustvo "obschihsimptomov" (Slabost, znojenje, gubitak težine), podverzhennostpovtornym bakterijskih infekcija, anemije ili trombocitopenije rezultat infiltracije koštane srži patološki limfotsitamiili autoimuni proces, masivna limfadenopatija ili splenomegalija izrazio (80% ili više) infiltracija koštane srži patologicheskimilimfotsitami, naglog porasta broja krvnih limfocita (udvoeniemenee od 12 mjeseci.), i.e. tijekom faze B i C prema Binet, II-IVpo Rai. U posljednjih nekoliko godina, većina autori smatraju da lecheniesleduet početi u ranijim fazama odsustvo ili slaboyvyrazhennosti ove simptome, ali u prisustvu lošom prognozom znakova ukazannyhranee - kompleksnyehromosomnye aberacije ili otkrivanja 11q- ili 17p-, nemutirovavshegogena IgVH prisustvo, izraz CD38, visok nivo LDH , syvorotochnoytimidin kinaze, b2-mikroglobulin ili topivih CD23.

Već više od 40 godina, lijek izbora u CLL je hlorambucil (leykeran, hlorbutin). Hlorambucil kao jedan zastupnik ili c kombinaciji sa prednizon dozvoljeno u gotovo svih pacijenata dobitsyasnizheniya bijelih krvnih zrnaca, i da bi on prvi priznakahprogressirovaniya bolesti kod nekih pacijenata za nekoliko godina sderzhivaloeto napredovanje. S obzirom da je veliki broj pacijenata uz pomoć hlorambucil, njene kombinacije sa prednizon poyavivshihsyapozdney i drugim alkilirajućim agensima (ciklofosfamid, degranol, Dipin, fotrin) bili u mogućnosti da dobiju samo djelomično remisije (samo nekoliko studija mali kolichestvoneprodolzhitelnyh potpune remisije je dobijen) u 70-80s lecheniyaHLL su korišteni za program, razvijen na temelju alkiliruyuschihpreparatov i postati "zlatni standard" u terapiilimfom - COP, CHOP, CAP, i LVPP, M-2, preotimaju. Primeneniekombinirovannoy terapija, prema nekim izvještajima, nekoliko uvelichilochislo CR u CLL, međutim randomizovani issledovaniyane pokazala značajnu korist u trajanju bezretsidivnogoperioda i ukupno preživljavanje pomoću kombinirovannoyterapii u odnosu na tretman hlorambucil i prednizon: podaci ECOG, učestalost potpune remisije u liječenju visokog dozamihlorambutsila - 23 % s kombinacijom terapija - ukupni opstanak od 3,9 godina, 25% i4,8, prodolzhitelnostbezretsidivnogo period od 1,9 i 2 godine odnosno (14). To je dalo razlog da se vjeruje da himioterapiyane dovelo do povećanja očekivanog trajanja života bolesnika s CLL vtechenie tri decenije (60-90 godina), a neki od njegovih uvelichenieza ovom periodu zbog efikasnije liječenje infekcije su najčešći i teška komplikacija i glavni prichinoysmerti CLL.

U ranim 90-ih godina došlo je do događaja u terapiji CLL, pod nazivom"mirne revolucije" i znatno mijenja na raspolaganju rezultati: tamo purinskih analoga, što je omogućilo da napravi prvi korak vuvelichenii životni vijek bolesnika s CLL suschestvennomuuvelicheniyu zbog broja i trajanja potpune remisije. Iz ove serije trehpreparatov (fludarabin, Pentostatin i kladribin) naibolshuyueffektivnost pokazano u CLL fludarabin. By nastoyaschemuvremeni fludarabin smatra najefikasniji vterapii droga CLL, donosi do 80% remisije (30% - kompletna) u prethodno netretiranih pacijenata, isti iznos u prethodno tretirani alkiliruyuschimipreparatami i osjetljiva na njih i 35-40% nechuvstvitelnyhk alkilirajućim droge (15 , 16). Dvije velike randomizirovannyhissledovaniyah (CLGB, SWOG, ECOG, NCIC-CTG), koja je uključivala 544 pacijenata, pokazalo se visoko statistički značajna korist u odnosu na hlorambucil flyudarabinapo: 70% remisije, od kojih je 27% od ukupnog trajanja perioda bez recidiva od 32 mjeseci. u tretiranih fludarabin, 47%, 3%, i 18 mjeseci. odnosno, u grupi koja je primala hlorambucil (17). Slični rezultati su dobiveni u kooperativnoygruppoy francuskom studiji koja je uključivala 695 pacijenata sa sravneniieffektivnosti fludarabin, CHOP i CAP: 81%, 77% i 66% remissiysootvetstvenno, čija je ukupna 37%, 28% i 13% (p = 0,0001) (18 ) .Ovih studije su pokazale da je efikasnost sa fludarabin HLLprevoskhodit efikasnost ne samo odvojene formulacije, ali ivseh sheme polihemioterapije poznato, efekt flyudarabinau prethodno liječenih bolesnika je jednaka ili čak i veći od efekta drugih pacijenata primarne preparatovu pacijenata. Osim intravenski formaflyudarabina dostupan za gutanje. Trenutno održan sravnitelnyeissledovaniya da provjeri da li uvelichenieprodolzhitelnosti života u pacijenata liječenih fludarabin dobila, ali uzhepokazano da remisija nakon fludarabin dugotrajniji chemposle hlorambucil.

Želja da se poboljša postiže fludarabin rezultatyprivelo na kombinacije fludarabin s drugim lijekovima. Sovmestnoeprimenenie fludarabin i hlorambucil nisu pokazali veću efikasnost nego monoterapija s fludarabin i uzrocima produženo mielosupressiyu.Vysoko efikasna pokazala kombinaciju fludarabin sa mitoxantron (77% remisije, od kojih je 20% - kompletna) (19), epirubicin (92% remisije, 40% - ukupno ) (20) i ciklofosfamid (88-100% remisije, 35-50% -Kompletna) (21). Dodavanje kombinaciji fludarabin sa tsiklofosfanomG-CSF, što je omogućilo skraćivanjem perioda mielosupressiiisklyuchit stimulirana produljenje intervala između kurseva, dalovozmozhnost dobiti 100% remisije - 47% potpuna i 53% parcijalne (22).

Trenutno odlikuje se aktivno traženje biologicheskihpreparatov za liječenje CLL. Interferona intenzivno proučavao je pokazao samo slab i kratak efikasnost ne jačanje efekta i neudliniv fludarabin (23, 24).

U kasnim 80-ih - početkom 90-ih godina prvog izvještaja obispolzovanii monoklonskih antitijela u liječenju CLL. Da biste pronašli klinička primjena nastoyaschemuvremeni dva lijeka: rituksimaba (MabThera) i Campath-1H. Rituksimab - humanizovani monoklonalnyeantitela CD20 antigena, koja se izražava na poverhnostivseh ljudskim B-limfocita, uključujući patologicheskihV limfocita u limfoma i CLL. Rituksimab efikasnost u HLLokazalas znatno niži nego u limfoma koji će vjerovatno biti objašnjeno niže gustoće CD20 na limfocitima bolnyhHLL. Kada se koristi u limfomi obično efektivna doza 375mg / m2 samo 10-15% pacijenata s CLL je moguće dobiti parcijalne remissii.Odnako nakon 4 tjedna liječenja u dozi od 500-825 mg / efekt m2 dostigaetsyau 22% pacijenata, 1000-1500 mg / m2 - y 43%, 2250 mg / m2 - 75% (25).

Vrlo efikasan pokazala kombinacija anti-CD20 antitijela sa ciklofosfamid flyudarabinomi: remisija dobiti u 93% od prethodno netretiranih pacijenata, među kojima je 60% - kompletna (26). U prethodno netretiranih pacijenata, tomchisle otporan na alkilirajućim agentima i / ili fludarabin, effektdostignut u 70%, 14% pacijenata sa potpune remisije su dobijeni (27). Na malom, ali prvi u našoj zemlji iskustvo, možemo podtverditvysokuyu efikasnost ove kombinacije - učinak od 85% (57% polnyhi 28% parcijalne odgovora) kod pacijenata sa lošom prognozom priznakamilibo vatrostalnih na prethodnu terapiju. Visoka efikasnost je vjerovatno zbog sinergijskog djelovanja flyudarabinai rituksimaba: konačni efekt djelovanja rituksimaba je vkomplement zavisna lizu ćelija koje dopunjuju fludarabin potiskuje ekspressiyuingibitorov CD55 i CD46, čime se doprinosi boleeaktivnomu antitijela djelovanja (28). U posljednjih nekoliko studija byloobnaruzheno da interferon je u CLL povećava izraz mnogihantigenov na površini B-ćelija, uključujući i CD20. Etoobuslovlivaet veći antitelamik antigen vezivanje sa njim (29). Možda kombinacija rituksimaba sa interferonom okazhetsyaperspektivnym.

Campath-1H - humanizovano antitijela na antigen CD52, kotoryyekspressirovan u svim B i T limfocita, i zdrav i bolnyhHLL. Klinička ispitivanja su pokazala efikasnost lijeka, čak i kod pacijenata koji su vatrostalne na sve prethodne terapije, chislek fludarabin (33% parcijalne remisije prosjeka prodolzhitelnostyu12,4 mjeseca.) (30). Prvi rezultati o upotrebi kombinacije Campath-1Hi fludarabin za liječenje refraktarnom pokazala vysokuyueffektivnost: remisija dobiti u gotovo svih pacijenata, uključujući i puna (31). Nažalost, tretman sa monoklonskih antitelamisopryazheno sa nizom nuspojava su groznica, drhtavica, često otežano disanje i pad krvnog pritiska, kotoryechasto pratiti prve primjene lijekova, posebno u bolnyhs visokom leukocitoza, zbog oslobađanja citokina, posebno interleukina 6 (IL-6 ) i opuholialfa faktor nekroze (TNFA) u toku propadanje limfocita (32). Jednako ozbiljno yavlyaetsyarezkoe imunosupresije i razvoj ozbiljnih infekcija u svyazis efekat antitijela na normalan limfocita. Stoga, tretman sa antitijela, posebno Campath-1H, koji će biti u kombinaciji s antibakterijskim i protivovirusnoyterapiey.

Transplantacija koštane srži ili perifernih matičnih kletokpri CLL nije toliko raširena kao u drugihleykozah, zbog poodmakle dobi većine pacijenata nedostaje ichastym odgovara sestre. Međutim, da bi nastoyaschemuvremeni to je više od 400 transplantacija. Alogena transplantatsiyaschitaetsya pokazala pacijenti do 55 godina s gore navedenim karakteristikama neblagopriyatnymiprognosticheskimi, pacijenti do 65 godina sa priznakovplohogo prognoza pokazuje autologne transplantacije, i bolnymdo 75 godina - ne-Mijeloablativna transplantacije režima konditsionirovaniya.Polnye remisija postiže nakon transplantacije, imaju tendenciju da se PCR-negativan, i tako i ostati tokom mnogihlet (33).

Novi tretmani u kombinaciji sa uspehom antibiotika, i antifungalna antivirusnu terapiju dovelo do chtoesli u 80 godina 10 godina ili više živi samo 30% pacijenata s CLL, B90 je - 50%, sada taj procenat je povećan na 60 .

Dodatni terapeutski pravci nove traži prije svega spomenuti radioimunoterapiju - priprema Zevalin (IDEC-Y2B8), što je spoj od mišje anti-CD20 antitijela ittriem.Prodolzhaetsya pronaći najefikasnije kombinacije lijekova koje uključuju fludarabin, posebno za teško standartnoyterapii utjelovljenje CLL - i T-prolimfocitna ćelije. Pervyeobnadezhivayuschie rezultati postignuti su sa kombinacijom fludarabin sguanin-arabinozid (Ara-G, 506U78). Studija je započela effektivnostiingibitorov ciklin-zavisne protein kinaze (bryostatin, flavopiridol, UCN-01), farnezil transferaza, droga čiji je cilj podavlenieangiogeneza (talidomid, SU5416). U fazi laboratorijskih izucheniyanahodyatsya rad na stvaranju antiidiotipska vakcina protivHLL i vrlo zanimljiv rad na gensku terapiju - stimulacija immunnoyfunktsii zdrav T limfocita usmjerene protiv leykemicheskihV limfocita kroz jačanje sposobnosti antigen-predstavljanja-cell prenosa po ligand CD40 CD154 c adenovirusnymvektorom. Ove studije ukazuju na mogućnost rođenja blizhayshembuduschem patogenetskih terapiji CLL.

reference:

1. F. Caligaris-Cappio et al. Ka boljem understandingof biologiji B-hronične limfocitne leukemije. Šesti Meetingof Evropskog udruženja hematologa, Frankfurt, Njemačka, 21-24June 2001. Obrazovni knjiga, str. 102-106.

2. P. Youinou et al. CD5 izraz u ljudskim B-ćelija population.Immunol Today. 1999,20, 312-316.

3. T.J. Hamblin et al. Unmutated iGV (H) su geni associatedwith agresivniji oblik hronične limfocitne leukemije. Blood1999, 94, 1848-1854.

4. R. N. Damle et al. IGV status mutacije gena i CD38 expressionas roman prognostički pokazatelji u hronične limfocitne leukemia.Blood 1999. godine, 94, 1840-1847.

5. H. Dohner et al. Klasifikacija rizika kroničnih lymphocyticleukemia na osnovu genetike. Šesti sastanak Europske HematologyAssociation, Frankfurt, Njemačka, 21-24 juni 2001. godine, Educationalbook, str. 107-109.

6. H. Dohner et al. 11Q brisanja identifikuju novi podskup B-cellchronic limfocitne leukemije karakterizira opsežna nodalinvolvement i inferiorni prognozu. Krv 1997. godine, 89, 2516-2522.

7. A. Roeber et al. P53 aberacija u B-CLL predvidjeti survivaland su povezane sa in vivo otpornost na terapiju. Krv 2000,96, 175B, Abstr. 4463.

8. G. Del Poeta et al. CD38 izraz identifikuje dva distinctprognostic podskupa u B-hronične limfocitne leukemije, Blood 2000,96, 366a, Abstr. 1584.

9. B. Desablens et al. Prognostički faktori među 477 patientswith stage A B-CLL. Leukemija 2000 prema lijek, Program andabstract knjiga, str. 62, Abstr. P068.

10. A. B. Pardee. G1 događaja i regulacija ćelije proliferation.Science 1989 246,603-608.

11. M. Hallek et al. Povišene razine timidin kinaze u serumu identifya podgrupa pod visokim rizikom od progresije bolesti u ranoj, non-smoulderingchronic limfocitne leukemije. Krv 1999. godine, 93,1732-1737.

12. G. Digiero na al. Clorambucil u nehajna hroničnih lymphocyticleukemia. N Engl J Med 1998 338, 1506-1514.

13. hemoterapijskim opcije u indolentan hroničnih lymphocyticleukemia: meta-analiza randomiziranih studija. J Natl CancerInst 1999. godine, 91, 861-868.

14. B. Raphael na al. Poređenje hlorambucil i prednisoneversus ciklofosfamid, vinkristin i prednizon kao initialtreatment za hronične limfocitne leukemije: Dugotrajno praćenje UPOF istočni Cooperative Oncology Group randomiziranih kliničkih trial.J Clin Oncol 1991. godine, 9, 770-776.

15. M. Keating. Fludarabin fosfata u liječenju chroniclymphocytic leukemije. Semin Oncol 1990. godine, 17, 49-62.

16. M. Keating et al. Fludarabin: Novi agent označena cytoreductiveactivity u netretiranih hronične limfocitne leukemije. J Clin Oncol1991, 9,44-49.

17. K. Rai et al. Slučajna, poređenje fludarabin andchlorambucil za pacijenta s prethodno netretiranih hroničnim lymphocyticleukemia. Krv 1996. godine, 88, p141a, Abstr. 552.

18. M. Leporrier na al. Randomizovani poređenje fludarabin, CAP i CHOP u 695 prethodno nelečenih fazi B i C CLL. HematolCell Ther 1997. godine, 39, S58-59.

19. S. O`Brien, Klinički izazovi u hronične limfocitne leukemia.Semin Oncol 1998. godine, 35, Suppl. 3, 22-26.

20. M. Rummel na al. Fludarabin i epirubicin u treatmentof hronične limfocitne leukemije, njemački multicentrično Faza IIstudy. Ann Oncol 1999,10,183-188.

21. I. Flinn et al. Fludarabin i ciklofosfamid: A highlyactive i dobro podnosi režim za pacijente sa previouslyuntreated hronične limfocitne leukemije. Krv 1998. godine, 92, suppl.1, str. 104a, Abstr. 424.

22. I. Flinn et al. Fludarabin i ciklofosfamid sa filgrastimsupport u bolesnika s prethodno netretiranim indolent lymphoidmalignancies. Krv 2000, 96, 71-75.

23. M. O`Connel et al. Kliničko ispitivanje rekombinantnog leukocyteA interferon kao inicijalna terapija za hronične limfocitne leukemia.ECOG pilot studija. J Clin Oncol 1986,4,128-136.

24. S. O`Brien et al. Interferon terapija održavanja za patientswith hronične limfocitne leukemije u remisiji nakon fludarabine.Blood 1995. godine, 86, 1296-1300.

25. S. O`Brien. U nastajanju uloga monoklonskih antitijela inCLL. Leukemija 2000 prema lijek, programa i apstraktne knjiga, str. 28, Abstr. S31.

26. M. Keating et al. Kombinacija terapija u CLL. Leukemija 2000towards lijek, programa i apstraktne knjiga, str. 26, Abstr. S25.

27. G. Garcia-Manero et al. Kombinacija fludarabin, cyclophosphamideand rituksimaba za prethodno liječenih pacijenata sa hroničnim lymphocyticleukemia. Krv 2000, 96, str. 757a, Abstr. 3275.

28. Y.M. Xiao et al. Fludarabin sinergije s anti CD20 monoclonalantibody rituksimaba u dopuna posredovane ćeliji lize. U HematologyJournal 2000. godine, V1, Suppl 1, Sažeci za 5. Godišnji Meetingof Evropskog udruženja hematologa, Birmingham, Velika Britanija, 24-28June 2000, str. 63, Abstr. 240.

29. P. Venugopal et al. Interferon-alfa može povećati multipleantigens na površini limfoproliferativnim poremećaja thatcan biti usmjerena pomoću monoklonskih antitijela. Krv 2000. godine, 96, p.279a, Abstr. 1281.

30. K. Rai et al. Campath-1H je efikasna spašavanje therapyfor fludarabin zbog nedostatka pacijenata CLL. Rezultati II faze trial.Blood 2000. godine, 96, p.163a, Abstr. 703.

31. B. Kennedy et al. Campath-1H sa fludarabin: roman, highlyactive kombinacija u vatrostalnih CLL. Krv 2000, 96, str. 289b, Abstr. 4991.

32. U. Winkler et al. sindrom citokina otpuštanje pacijenata withB-cell hronične limfocitne leukemije i visoke limfocita countsafter tretman sa anti-CD20 monoklonskih antitijela. Krv 1999,94, 2217-2224.

33. M. Michallet et al. HLA-identične sestre koštane srži transplantationin mlađih pacijenata sa hronične limfocitne leukemije. EuropeanGroup za krvi i transplantaciju koštane srži i transplantaciju registra InternationalBone Marrow, Ann Intern Med 1996, 124, 311-315.