Obstetrics and ginekologiya- nove mogućnosti terapijskog djelovanja u kombinaciji oralnog kontratseptivovklinicheskaya predavanje

Predstavleniyaob kombinovanim oralnih kontraceptiva (KOK) s ciljem ne kontraceptivnih kroz značajne evolucije i WSS sadašnjem obliku pojavila u zadnjih 5-10 let.Shiroko se trenutno raspravlja o pitanjima od tretmana seboreje osip iugrevoy moderne KOK-e. Ovo je zasnovano na totfakt da:
1) imaju istu efikasnost u ustraneniikamedonov, papule i pustule, kao i antibiotici, KOC harakternyhdlya antibiotici imaju neželjene efekte;
2) vrlo efikasan u prevenciji COC nezaplanirovannoyberemennosti;
3) imaju pozitivan nekontratseptivnoedeystvie KOK u odnosu ginekoloških bolesti, uključujući ginekologicheskiyrak, benigne bolesti dojke, poboljšati techenieanemii itd
Pojava seboreje i akni kod žena svyazanos promjenu u odnosima između androgena i estrogena. Chaschevsego otkrivena hiperandrogenizma (jajnika ili nadpochechnikovogoproiskhozhdeniya) u kombinaciji sa hypoestrogenism. Važnu ulogu vpatogeneze seboreje i akni hormonalni faktori ukazuju na sljedeće:

• početak između polovogosozrevaniya-
• vezi sa menstruatsiey-
• vezi sa povredama menstrualnogotsikla-
• razvoj akni i seboreje posleberemennosti, abortus.

Sl. 1. Testosteron metabolizam

Sl. 2. selektivnostirazlichnyh progestagena Index (H.Kloosterboer et al., 1988)

Sl. 3. Dinamika GSPGna uzimajući u kombinaciji oralnih kontraceptiva (D.Mangoi et al., 1996)

Sl. 4. Indeks androgennostina pozadini COC (Mango D. et al .., 1996)

Seboreya- bolno stanje kože povezano sa sebum žlijezde giperproduktsieysalnymi izmijenjena kemijskih sostava.Acne vulgaris je multifaktorijalno bolest karakterizira kršenje uvećavanje procesa u ustima volosyanogofollikula i štiti površinu kože biološkog sistema sperifollikulyarnoy upalnih reakcija. Glavni značaj pridaje vrazvitii akni disfunkcije gonada sa hiperandrogenizma (jajnika i / ili nadbubrežne porijekla), povećati kolichestvagormonalnyh receptore u koži, povećava osjetljivost na androgen salnyhzhelez stimulanse. To dovodi do prekida funktsiisalnyh žlijezde hipersekrecije i promjene u fizikalno-himicheskihsvoystv sebuma akumulacija slobodnih masnih kiselina obladayuschihrazdrazhayuschimi svojstva i doprinose formiranju komedonov.Klyuchevuyu ulogu u upalnih fazi bolesti igrati Propionibacteriumacnes, proizvodeći hemotaksicheskiefaktory i imaju hidrolitičke enzime koji uništavaju follikulyarnyyepitely.
Tabela 1. Klasifikacija akni (Smjernice brige za acnevulgaris. Odbor za smjernice od njega. American Academy ofDermatology, 1990)

Tabela 2. Affinity razlichnyhsteroidov vezivanja globulin (R.K. Siiteri, F. Febres, 1979)

Tabela 3. Istisnina testosteronaiz zbog globulin,

prevozi seks steroidi (A.Phillips, D.Hahn, J.McGuire, 1990)

Tabela 4. antiandrogeni indeksysovremennyh KOK racschitannye dati biološki dostupnostivhodyaschih progestogenic komponente

Kosa salnyyfollikul uključuje folikularne jedinice i loj zhelezu.Follikulyarny aparat se sastoji od štapa uključeni u volosyanoykanal. Folikule imaju lojnih žlijezda lobulama kotoroyvpadayut u kanalu kosu. Vrijednost lojnih žlijezda, njihova kolichestvoi dubina varira. Najveći žlijezda imeyutsyau osoba iz 17 do 25 godina. Max žlijezda (400-1000 po cm²) Naschityvaetsyana kože lica, gornjoj polovini tijela i vlasišta, u ušima, srednje linije grudnog koša i interskapularni oblastispiny. Takva anatomske lokaciju lojnih žlijezda opredelyaetlokalizatsiyu akne. Sebuma formirana posredstvompolnoy smrt dio žlijezde ćelija (sebocytes). U razvoju aknenemalovazhnoe značaja je veličine lojnih žlijezda na licu onobratno proporcionalan veličini kose. Izvor akni yavlyayutsyafollikuly lojnih žlijezda.
Lojne žlijezde proizvode masti, masti neobhodimyydlya kože. Sebuma se sastoji od sebotsitovi lojnih lipida. Glavni faktori koji utječu na kolichestvoproizvodimogo sebuma su: dob, spol, temperaturaokruzhayuschey okruženju. Od početka androgene aktivnosti, oko NA8 godine života, lučenje lojnih žlijezda povećava. Osnovnymgormonom uključeni u regulaciju aktivnosti lojnih žlijezda, je testosteron. Najvjerojatnije, to utiče na lojne žlijezde proliferativnuyuaktivnost i lipogenesis. Kao i drugi hormoni, testosteron cirkuliše u krvi vezan za proteine ​​neaktivnomsostoyanii. U slobodnoj državi, i koji pruža biologicheskiyeffekt je oko 2-4% proizvedenih genitalnog steroidov.Ostalnye 96-98% vezan za proteine, uključujući i obavezujuće globulina spolnih hormona (SHBG). Glavni put je metabolizmatestosterona njegovo pretvaranje enzim 5a-reduktaze u dihidrotestosteron (Sl. 1). Dokazano je da žene imaju posebno aktivnoeobrazovanie dihidrotestosteron javlja u koži i njegovih dodataka.
lojnih žlijezda ćelije vysokochuvstvitelnyek testosterona receptore. Djelovanje testosterona i njegovih metabolitovna reproduktivnog sistema i razvoja sekundarnih seksualnih priznakovrassmatrivayut i androgenih i uticaj na anabolički somatskih tkiva nalik.
Poznato je da seboreje i akni - bolest tipična tinejdžera. U 85% slučajeva proyavlyayutsyaot 12 do 25 godina i dostići vrhunac u 13-16 godina. To obyasnyaetsyadeterminizmom puberteta promjene kada izuzetnog značaja za razvoj tijela pripada androgen utvrđivanja pikrosta, sazrijevanje dugih kostiju zatvaranja diaphyseal-epifizarnyhhryaschey, pojava dlačica na ženskog tipa. Androgena u etotperiod su glavni izvor estrogena. U nastavku, uz smanjene osjetljivosti na efekte hipotalamusa estrogena, tu je postepeno povećanje nivoa gormonovs gonadotropin oslobađajući povećanog lučenja LH i follikulostimuliruyuschegogormona, hormonalne formiranje homeostat. U dobi od 25-35godina od akni se javlja u 11% osoba u dobi od 40 - lishv 5% slučajeva.
Klinička slika akni vulgaris (akne vulgaris) je polimorfna: postoje komedona, papula, pustula površinu iglubokie sa formiranjem apscesa i fuzija u čvrstom infiltrirovannyeochagi lezija, ponekad sa fistule, ciste i formiranje ožiljka (Tabela 1.). Uglavnom utječe na lice i drugi tako nazyvaemyeseboreynye mjesto.
Čak i blagi slučajevi akni i seboreje boleznivyzyvayut značajan emocionalni stres, i strože tinejdžera. Rezultati nedavnih vremyarabot dopustiti zaključak o alternativnim ispolzovaniyanizkodozirovannyh KOK u liječenju akni i seboreje.
Sastav uključuje COC estrogenyi sintetički progestagena, čija je struktura je u neposrednoj blizini prirodnih i aktivnostznachitelno iznad. Glavna komponenta estrogena COC yavlyaetsyaetinilestradiol. U skladu s preporukama za planiranje Mezhdunarodnoyfederatsii semisoderzhanie ne dolzhnoprevyshat etinil estradiola 35 ug, koja je povezana suvelicheniem venske rizik tromboze u HOO soderzhaniemetinilestradiola sa 50 mikrograma ili više (IMAP Izjava o steroidni oralcontraception, 1998). Od dolaznih komponentuKOK progesteron priprema se dijele na:

• prva generacija s SIRS sastav norethynodrel, noretinodrona acetat etinodioladiatsetat-
• drugi sadrži kachestveprogestagena norgestrela, noretisteron i levonorgestrel
• treće generacije soderzhaschiegestoden, dezogestrel i norgestimat.

Mnogieissledovateli ne uključuju grupu treće generacije KOK preparatys norgestimat (W.Spitzer et al., 1996- M.Lewis et al., 1999. O.Lidegaard et al., 1998). Međunarodna federacija smatra svojim modernim planirovaniyasemi samo zato prakticheskiodnovremennogo izgled sa dezogestrel- i gestodensoderzhaschimiKOK. Glavna razlika je u tome što moderni progestagena vysokayaselektivnost i niske androgenim aktivnost, koja je u sovokupnostipozvolili minimizira utjecaj na metaboličke HOO pokazateli.Meroy selektivnost progesteron je sootnosheniyaego maksimalno koncentracije na kojoj je progestagen nachinaetproyavlyat svoje androgenim svojstvima, minimalna količina potrebna za progestagenic odgovor. Drugim riječima, iznos progestagena chemmenshe su potrebni za razvoj egoprogestagennyh svojstva i veću količinu kada nachinaetproyavlyat svoje androgenim svojstvima, to je veća selektivnost progestagena.Chem veća selektivnost progestagen, manje androgennostyupreparata povezana sa nuspojava. . Studija H.Kloosterboer et al (1988), relativni afinitet vezanja na receptore na progesteronudlya je 350% gestoden, 3-keto-desogestrel (aktivna metabolitadezogestrela) - 260% levonorgestrela - 135%. Chuvstvitelnostk testosterona receptori za 3-keto-desogestrel - 6,5%, 13,4% i gestodena- za levonorgestrel - 15,3%, tako da je studirao droga na androgennoyaktivnosti postavljen u sljedećim redoslijedom:
levonorgestrel >gestoden >3-keto-desogestrel.
Indeks selektivnosti, predstavljen kao sootnosheniekontsentratsii progesteron potrebno izmjestiti na ligandaiz receptora progesteron i testosteron sostavildlya 3-keto-desogestrel 40, gestoden - 25, levonorgestrel - 8.8 (slika 2.). Većina progestagena koje su dio moderne KOK-a, 80-100% ostaje aktivnostposle kroz jetru.
Etinilestradiol, natopljenom u gornjem creva chastitonkoy podvrgnut konjugata s sulfata i cherezportalnuyu venu ulazi u jetru, gdje je već glavni svyazannoyformoy su glukuronidnih. Inaktivisana vodorastvorimyyetinilestradiol stoga nije u mogućnosti da se vežu za transport Byelkamit izlučuje u žuči u creva, gdeproiskhodit njegova deconjugation obavezuju anaerobne bakterije (uglavnom klostridijei Bacteroides vrste,laktozofermentiruyuschimi koliformnih bakterija i nekih stafilokoke) I aktivni hormon ponovno apsorbira. Krv estrogenyi progestagena vezuju za globulini, prenoseći steroidi: estrogena - sa testosteronsvyazyvayuschim proteina ili globulin svyazyvayuschimpolovye hormona, progestagena - sa kortizola proteina (DRG) .Polovye steroidi imaju različite stepene afiniteta za svyazyvayuschimglobulinam (Tabela 2.).
Metabolizam klirens genitalnih steroidovnahoditsya obrnuto se odnose na njihove afinitet za gormonsvyazyvayuschemubelku. Nejednakih afinitet za estradiol i testosteron (DHT), utiče na iznos od SHBG iandrogenov estrogena interakciju sa tkivima ciljeve.
razine SHBG povećava pod uticajem KOK estrogenov.Eto akcije dovoljno izražena i smatra antiandrogennoe.Uvelichenie sadržaj izazvane estrogena vezivanja belkovprivodit smanjiti slobodan androgena i progestagena, imeyuschihopredelennoe važnosti u patogenezi akne, iako je mehanizam ove vliyaniyado i dalje nejasno. Brojne studije su pokazale da uzimanje 20-30 mcg etinil estradiol dovodi do barem dva do trostruko povećanje nivoa SHBG. Prijem dezogestrelsoderzhaschihpreparatov praćena smanjenjem u serumu androgena.
Imajte na umu da je 3-keto-dezogestrelobladaet najnižu afinitet za SHBG, pa čak i na visokim kontsentratsiyahne istiskuje vezi sa androgena (tabela. 3). Dakle, kombinacija etinil estradiola i dezogestrel ne isključuje indutsirovannomuetinilestradiolom povećanje SHBG nivoa, koji je povezan sa seruma snizheniemkontsentratsii aktivnim androgena.
Sposobnost dezogestrelsoderzhaschih COC povyshaturoven smanji SHBG i slobodnog testosterona obyasnyaetih terapeutski učinak protiv bolesti kože giperandrogennogoharaktera. Estrogena i smanjiti stvaranje androgena vyaichnikah direktnim suzbijanje gonadotropina sekrecije. Progestagenyokazyvayut inhibitorni efekat na 5a-reduktaze i na taj način antiandrogeni učinak. Efekti sintetičke estrogena i progestagenovv u vezi akni može biti predstavljena na sljedeći način:

estrogeni
Stimulacija sintezu proteina u jetri (SHBG) i pripadajuće smanjenje svobodnyhandrogenov

progestagena

Posredovane suzbijanje sekretsiigonadotropinov nivoa smanjenje androgena
Smanjena aktivnost 5-a-reduktaze
U principu, koristite sljedeći matematicheskoymodeli antiandrogeni djelovanja u kombinaciji oralnu bioraspoloživost kontratseptivovc obzirom progestagen komponentaKOK čini prikladno:

U stvari, ako bioraspoloživost dezogestrel tokom početnog prolaz cherezpechen je 62-81%, bilo bi netačno posjeta antiandrogennyyindeks COC, na osnovu 150 .mu.g od dezogestrel, od kojih je samo okolo93-122 ug dostiže sistemsku cirkulaciju (tab. 4).
Nema sumnje da dezogestrelsoderzhaschieKOK, i još tri faze, usporedite povoljno s onima u vozmozhnostyahlecheniya seboreje i akni na druge moderne KOK-e. To je zbog:

• s najnižim androgenih aktivnostyui veći indeks selektivnosti dezogestrel comparisonwith drugih modernih (treća generacija) progestagenami-
• sa najnižim afinitet za globulin koji veže seks gormony-
• uz optimalnu kombinaciju dezogestrelas etinilestradiol, što omogućava da se meša indutsirovannomuetinilestradiolom povećanje razine SHBG povezan sa seruma snizheniemkontsentratsii aktivnim androgena.

Terapijske deystviedezogestrelsoderzhaschih u kombinaciji za kontracepciju preparatovbylo potvrdio klinički. U studijama M.Levrier et al. (1988), M.Erkkola et al. (1989), C.Charoenvisal et al. (1996) Učinkovitost kombinacije dezogestrel i etinilestradiol sa vysokodozirovannymi (50 g etinil estradiola) tsiproteronatsetatsoderzhaschimi preparatamipri liječenje akni nisu pokazali značajne razlike. D.Mangoi coavt. (1996) pokazali su visok sadržaj SHBG u kombinaciji fonepriema 30 .mu.g etinil estradiola i 150 .mu.g dezogestrelapo u odnosu na 30 .mu.g etinilestradiola i 75 .mu.g od gestoden. Statisticheskidostovernoe rast bio je nakon 3 mjeseca uzimanja droge, a na 9 mjeseci bila je značajna samo u grupi žena, prinimayuschihdezogestrelsoderzhaschy COC (Sl. 3).
Došlo je do značajnog smanjenja androgennogoindeksa predložio S.Z.A.Babawy (1982) (Sl. 4).
Dakle, danas nizkodozirovannyytrehfazny KOK-e "Tri-Mercy"Sadrže progesteron novi pokoleniyadezogestrel, to je lijek prvog izbora za tinejdžere mlade žene koje pate od akni i seboreje.

reference:
1. WK Noble Mikrobiologija ljudske kože: Per.s angl.-M., medicinu 1986. godine.
2. Adlercreutz H., Pulkkinen M.O., HamalainenE.K., Korpela J.T. Studije o ulozi crijevnih bacteriain metabolizma sintetičke i prirodne steroidnih hormona // J SteroidBiochem 1984-1920: 217-29.
3. American smjernice. Smjernice zaštite foracne vulgaris. Odbor za Smjernicama njega. Američka Academyof Dermatology // Jaad 1990- 22: 676-80.
4. Azziz R., Gay F. tretman hyperandrogenismwith oralnih kontraceptiva // Semin Reprod Endocrinol 1989- 7: 246-54.
5. Povratak D.J., Bates M., Breckenridge prije podne etal. In vivo metabolizma etinilestradiol, mestranol andlevonorgestrel ljudskim jejunalne sluznice // Br J Clin Pharmacol 1981-1911: 275-8.
6. Back D.J., Breckenridge prije podne, Crawford F.E.et al. Efekat oralni kontraceptiv steroida i enzima inducingdruds na seks hormon binding kapaciteta globulin u žena // Br JClin PharmacolTher 1980- 9: 115.
7. Badawy S.Z.A., Cittadino R., Marshall L.Testosterone: testosteron-estradiol odnos vezujući globulin inevaluating dlakav žena // pripravnik J Fertil 1982- 27: 166.
8. Coenen C.M.H., Thomas C.M.G., Borm C.F. etal. Promjene u androgena tokom terapije sa četiri male doze kontraceptiva // Contraception1996- 53: 171-6.
9. Kulberg G. Utjecaj niske doze dezogestrel-ethinylestradiolcombination na hirzutizam, androgena i seks hormon binding globulinin žena sa sindromom policističnih jajnika // Acta Obstet. Gynecol.Scand 1985- 63: 195-202.
10. Dewis P., Petsos P., Newman M. et al. Thetreatment od hirzutizam uz kombinaciju dezogestrel i etinilestradiol // ClinEndocrinol 1985- 22: 29-36.
11. Dibbelt L., Knuppen R., Kuhnz W., JuttingG. Farmakokinetika i proteina pozadina od gestoden pod treatmentwith niskom dozom kombinacije oralni kontraceptiv za tri mjeseca // ArzneimForsch 1992- 42: 1146-52.
12. Erkkola R., Hirvonen E., Luikko J. et al.Ovulation inhibitori sadrže ciproteron acetat ili desogestrelin liječenje hyperandrogenic simptoma // Acta Obstet GynecolScand 1991- 69: 61-5.
13. Goldzieher J.W. Efekti na koži // Pharmacologyof kontracepcijske steroidi / Ur. Goldzieher J.W., Fotherby K.-NewYork: Raven Press, 1994- 271-6.
14. Griffin J.P. interakcije lijekova occuringduring apsorpciju iz gastrointestinalnog trakta // Pharmacol.Ther 1981- 15: 79-88.
15. guillebaud J. Kontracepcija svoj questionsanswered.-3. ed.-Edinburg: Churchill Livingstone, 1999. godine.
16. Hammond G.L., Langley M.S., Robinson P.A.et al. Serum steroida vezivanje koncentracija proteina, distributionof progestagena, i biovailability testosterona tokom treatmentwith kontraceptiva koji sadrže desogestrel ili levonorgestrel // FertilSteril 1984- 42: 44-51.
17. Helton E.D., Williams član savjeta, Goldzieher J.W.Human urinarnog i jetri konjugira od 17a-etinilestradiol // Steroids1976- 27: 851-67.
18. IMAP Izjava o steroidni oralnih kontraceptiva // IPPFMedical Bilten 1998- 32: 1-5.
19. Kloosterboer H.J., Vonk-Noordegraaf C.A., Turpijn E.W. Selektivnost u progesterona i androgena receptorbinding od progesteron koristi u oralnih kontraceptiva // Contraception1988- 39: 325-32.
20. Lemay A., Dodin Dewailly S., Grenier R., Huard J. Slabljenje blagog hyperandrogenic aktivnost u postpubertalacne strane Triphasic oralni kontraceptiv koji sadrži niske doze ofethinylestradiol i D, L-norgestral // J Clin Endocrinol Metab 1990-1971 : 8-14.
21. Poluga L., Marks R. Trenutni poglede na theaetiology, patogenezi i liječenju akni vulgaris // Drugs1990- 39: 681-92.
22. Lewis profesionalan umjetnik, MacRae K.D., Kuhl-Habich etal. Diferencijalni rizik oralnih kontraceptiva: uticaj offull povijest izloženosti // Hum Reprod 1999- 14: 1493-9.
23. Lidegaard O., Edstrom B., Kreiner S. Oralcontraceptives i venske tromboembolije, studija slučaja kontrola // Contraception1998-57: 291-301.
24. MacDonald P.C., Edman č.d., Kerber I.J., Siiteri P.K. Plazma prekursora estrogena. III. Konverzija ofplasma dehydroisoandrosterone u estrogen kod mladih nonpregnantwomen // Gynecol Invest 1976- 165-75.
25. Mango D., Ricci S., Manna P. et al. Clinicaland hormonski efekti etinilestradiol u kombinaciji sa gestodeneand dezogestrel kod mladih žena s aknama // Contraception1996- 53: 163-70.
26. McGuire J.L., Phillips A., Hahn D.W. etal. Farmakološkim i farmakokinetičke karakteristike norgestimateand njegovih metabolita // Am J Gynecol 1990- 163: 2127-31.
27. Nappi C., Farace M.J., Leone M. et al. Effectof kombinacija etinilestradiola i dezogestrel u adolescentswith oligomenorrea i jajnika hiperandrogenizma // Eur J ObstetGynecol Reprod Biol 1987- 25: 290-19.
28. Olsen T.G. Terapija akni // Med Clin Northam 1982- 66: 851-71.
29. Orme M., Back D.J., Ward S., Zelena S. Thepharmacokinetics od ethynylestradiol u prisustvu i absenceof gestoden i dezogestrel // Kontracepcija 1991- 43: 305-16.
30. Phillips A., Demarest K., Hahn D.W. et al.Progestational i androgenih receptora afinitetima Andin vivo aktivnosti norgestimat i drugih progestina // Contraception1990- 41: 399-410.
31. Phillips A., Hahn D.W., McGuire J.L. Relativebinding afinitet norgestimat i drugih progestina za humansex hormon binding globulin // Steroidi 1990- 55: 373-5.
32. Sahlberg B.L., Axelson M., Collins D.J., Sjövall J. Analiza izomernih etinilestradiol glucuronidesin urina // J Chromatogr 1981- 217: 453-61.
33. Selmanoff M.K., Brodkin L.D., Weiner R.I., Siiteri P.K. Aromatizaciju i 5alpha smanjenje androgena indiskretna hipotalamusa i limbičkog područja muškog i femalerat // endokrinologiju 1977- 101: 841-8.
34. Siiteri P.K. Endogenih estrogena productionin mladih // Pediatrics 1978- 62: 1134-7.
35. Siiteri R.K., Febres F. jajnika hormonesyntesis, cirkulaciju i mehanizmi djelovanja // endokrinologiju / Ed.De Croot L.J.- New York: Grune & Stratton 1979- 3: 1401-1417.
36. Spitzer W.O., Lewis profesionalan umjetnik, Heinemann L.A.J.et al. Treća generacija oralnih kontraceptiva i rizik od venousthromboembolic disoardes: međunarodni case-control studija // BrMed J 1996- 312: 83-8.