Farmakologije podnošljivosti i sigurnosti antimikrobnih lijekova grupe ftorhinolonov- rijetke i vrlo rijetke neželjenih događaja

E.N.Padeyskaya, MD, PhD

Moskva

Fluorohinoloni (PC) - grupa bolshayasamostoyatelnaya antibiotika vpredelah hinolone klase [1-4].
FH su dobro poznati kliničara i za20 godina primjene u medicinskoj praksi zasluzhennozanyali važno mjesto među vysokoeffektivnyhhimioterapevticheskih pripreme neophodne za lecheniyashirokogo niz zaraznih bolesti. Ihrassmatrivayut kao drugi najvažniji gruppuantibakterialnyh znači nakon beta-laktamski i karbapenem -tsefalosporinov [5]. 20 godina - etosrok kada ne možete objektivno odrediti ne tolkoterapevticheskuyu efikasnost grupa droge, ujedinjeni zajednički mehanizam antimikrobnog djelovanja, ali i (i jednako važno) za procjenu podnošljivost, sigurnost, učestalost i ozbiljnost nezhelatelnyhreaktsy, uključujući i moguće rijetke i vrlo redkihpobochnyh efekte. Veliki broj spojeva u seriji sintezirovannyhaktivnyh PC i dizajniran da ihosnove droge omogućava takzherassmatrivat pitanja odnosa između himicheskimstroeniem i toksikološka svojstva isootvetstvenno predvidjeti pretraživanje razrabotkunaibolee i sigurno droge.
Sl. 1. Field primeneniyaFH

Širok primenenieFH, njihova klinička efikasnost, u chislepri usmeno infekcija različite etiologije lokalizacije, potreba za korištenje dugotrajnih tretmana za tešku formahzabolevany, nevsegda opravdano imenovanje ovih lijekova u legkihformah infekcija, a često i doktor položaja pervuyuochered primjenjuju najviše nove vysokoeffektivnyypreparat širok antimikrobni spektra yavlyayutsyasereznym osnovu za komparativnu otsenkipreparatov, uključujući i sa stanovišta ihperenosimosti i B pojaseva. Ovo je posebno važno jer je PC, s jedne strane, smatraju kao droga sa dobru podnošljivost i niske toksičnosti dovoljno, i iz tog razloga mnogo [1-4, 6-8]. S druge strane, uputstvo za upotrebu PC soderzhatbolshoy popis mogućih neželjenih reakcija ipredosterezheny i sekcija -Više kontraindikacije i dobi ograničenja za djecu i podrostkov.Poslednee znatno ograničava primeneniyaFH, i, naravno, postavlja pitanje ihbezopasnosti stepena.
Tabela 1. Najvažnija svojstva PC, koji određuju njihove visoke terapijske efikasnosti iznachenie za kliničku praksu

parametar

Osnovnayaharakteristika

Antimikrobnayaaktivnost

Shirokiyantibakterialny spektra, visoke bakteritsidnayaaktivnost akcija sojeva nalekarstvenno otporan i namikroorganizmy sa vnutrikletochnoylokalizatsiey

Farmakokineticheskiesvoystva

Visoka: bioraspoloživost, tkiva i intracelularne koncentracije spore eliminacije izorganizma

Toksikologicheskayaharakteristika

Dobra perenosimostvzroslymi bolestan, ne ototoksičnost i obično nefro- igepatotoksichnosti

Primjena vklinike

Dovoljno dokaza kprimeneniyu, visoku efikasnost u primeneniivnutr mogućnost sekvencijalne terapije prityazhelyh infekcija, dobra kompatibilnost sa drugim antimikrobnymipreparatami

Sigurnost evaluacija tolerancije od strane pacijenata ili grupe proizvoda droga određene klase himicheskihveschestv komplicira činjenica da eksperimentalnyetoksikologicheskie studije u studijama na životinjama nevsegda može dati potpunu sliku vozmozhnyhnezhelatelnyh reakcija droga u klinici, absolyutnotochno identificirati kontraindikacije za njegovu upotrebu iliprognozirovat sve moguće nuspojava. Primnogotsentrovyh kliničkim ispitivanjima i vsegdamozhno identificirati rijetke neželjene reakcije, posebno ochenredkie povezana sa pojedinac netolerancije iliosobennostyami patologije u određenog pacijenta. Tolkoshirokoe primjenu u medicinskoj praksi (inogdadostatochno dugog vremenskog perioda) čini punu mereobektivno procijeniti podnošljivost i sigurnost gruppylekarstvennyh fondova i individualnih droge. Opytklinicheskogo aplikacija FC vazhnoeznachenie dobro ilustruje faktor vremena, rezultati shirokogoprimeneniya droge i proučavati mehanizmovtoksikologicheskih efekte za procjenu sigurnosti, podnošljivosti, rijetke neželjene reakcije, pitanje striktne kontraindikacije obobosnovannosti primeneniyuetih lijekova u pedijatriji.
Tabela 2. Glavni preparatygruppy FH *

FH većina shirokoprimenyayuschiesya u klinici u posljednjih 20 godina (uključujući i pogrešno na ruskom)

FH predložio dlyaprimeneniya od 1990. podrobnoizuchayutsya

1.Norfloksatsin

6.Sparfloksatsin

2.Pefloksatsin

7.Moksifloksatsin

3.Tsiprofloksatsin

8.Levofloksatsin

4.Ofloksatsin

9.Gatifloksatsin

5.Lomefloksatsin

10.Klinafloksatsin

11.Trovafloksatsin

12. Grepafloksatsin etal.

* N0 1-8 dozvoljeno dlyaprimeneniya turnira

Sl. 2. Kemijski stroenienovyh PC

Oblastklinicheskogo aplikacija FC predstavljeni u opštem obliku NARIS. 1 i Tabela. 1 prikazuje osnovne vazhneyshiesvoystva formulacije koje određuju njihova vrijednost u liječenju raznih vysokuyueffektivnost bakterialnyhinfektsy i široke indikacije. Do početka 2000. godine. razvio više od 30 lijekova u PC grupi oko 10 do dovoljno široko koristi u klinicheskoypraktike. U Rusiji, registrovani su i uspješno su primijeniti dlitelnoevremya pet lijekova: norfloksacin (prvi od preporučene PC), ciprofloksacin, ofloksacinom pefloxacin i lomefloksatsin.Krome toga, u posljednjih nekoliko godina, ozbiljan vnimanieklinitsistov privukao nove PC koji harakterizuyutsyabolee visoku aktivnost protiv pneumokoka inekotoryh drugih streptokoka , klamidije, mikoplazme, mikobakterija i anaerobi [1, 2, 6-8]. Ove preparatamotnosyatsya levofloksacin, sparfloksacin, moksifloksacin, klinafloksatsin, gatifloksacina, trovafloxacin inekotorye drugi (tab. 2, sl. 2).
Međutim, rezultati shirokogoprimeneniya u kliničkoj praksi dva PC sa efikasnošću vysokoyklinicheskoy (!) - temafloxacin igrepafloksatsin - su zabranjeni za upotrebu naosnovanii otkrio nuspojave kotoryerastsenivalis kao opasne po život pacijenta, atrovafloksatsin strogo ograničena za korištenje zbog riskanekotoryh ozbiljnih neželjenih reakcija, uprkos naochevidnye važno antimikrobno i farmakokineticheskiesvoystva i visoko postavljenim klinicheskuyueffektivnost.
Istovremeno akumuliranog kliničko iskustvo i izuchenievozmozhnogo mehanizam hondrotoksichnosti PC, obnaruzhennoytolko eksperiment ozbiljno postavlja pitanje operesmotre stroge kontraindikacije za primeneniyuetih lijekova u pedijatriji.
Tabela 3. Hondrotoksichnost6-CNF i nesupstituisani 6- FC [1-3,10, 13, 14, 17-20, 27,29]

Faze studija parametara

Osnovnyerezultaty

Pervoesoobschenie

1977. godine, CNF, eksperiment, beagle štenci

Harakterporazheny

Hrskavice opornyhsustavov: erozija, pukotine, plikovi, narusheniestruktury hondrosita, hromost

Eksperimentalnyezhivotnye, stepenchuvstvitelnosti

Samo nezreo pasa > pacov > drugih glodara >majmuni (ne primati)

pripreme

Sve 6-fluor-U6 nesupstituisani hinolone dozozavisimyyeffekt

Primjena PC u vzroslyhbolnyh

Artropatija i artralgii0,5-2% u pacijenata sa cističnom fibrozom, a 10% je neodobrene hondrotoksichnost

Koristiti kod djece (uključujući i pogrešno do 3 mjeseca) i adolescenata

Do 2000. G. - više od 10 000bolnyh, artropatija i artralgija u predelah0,4-1,3% (1,3% u cistične fibroze) je neodobrene hondrotoksichnost

Rezultati za 2000. godinu.

Ograničenja za korištenje iliprotivopokazaniya pediatrii.Obsuzhdaetsya i potkrijepljene mogućnost snyatiyaetih ograničenja iprotivopokazany

Tabela 4. Hondrotoksichnost vzavisimosti strukture hinolona- eksperimenata nanepolovozrelyh štakora [21]

priprema

Doza, mg / kg sutkivnutr

Trajanje, dani

status tkanihryascha

Ciprofloksacin -6-PC

800

30

Tyazhelyeporazheniya

6 nitroanalogtsiprofloksatsina

800

30

Otsutstvieporazheny

Oksolinievaya kiselina, CNF

400

14

Tyazhelyeporazheniya

Sve korake osobennostibiologicheskogo FC (kao i kod svih lijekova drugihlekarstvennyh) himicheskimstroeniem određuje njihova fizička i kemijska svojstva.
Ovisnost struktura mezhduhimicheskim i antimikrobna aktivnost FHpodrobno razgovarali u nekoliko pregleda i monografija [1-3, 6, 9, 10] i nije predmet dannoypublikatsii. Od ključne važnosti za formiranje vysokoyantimikrobnoy aktivnost proizvodnyh4-hinolonskim-3-karboksilne kiseline je administriranje ftoraimenno poziciju 6. hinolonskim ciklusa (ilianaloga), tako da je većina precizno određivanje dannoygruppy droge - 6-fluorohinolona (slično C5-nitrofurana ili 5-Nitroimidazoli). Vazhnopodcherknut da je uvođenje fluora u ciklusu 6., identifikaciju visoke antimikrobnu aktivnost bez okazalovliyaniya povećati toksičnost spojeva [1, 6.9].
Slika 3. Osnovna struktura FC-6 i FC efekte vozmozhnyhpobochnyh ovisnost o prirodi supstituenata R1, R5, R7 i R8

C zreniyazavisimosti tačka između kemijske strukture i biologicheskimisvoystvami 20 godina studija toksikološke svoystvFH primljene podatke o efektima fluorida u ovom polozheniitsikla povećanja toksičnosti spojeva ilizavisimosti nikakve toksikološke harakteristikot uvođenje fluora u položaju 6 [1, 6, 9]. Fluoro vstrukture hinolonskim čvrsto vezani u molekulu i nevysvobozhdaetsya u organizmu tokom metabolizma ilikakih bilo kemijske transformacije, međutim nelzyaprovodit paralelu između tih lijekova i fluorida (npr natrij fluorid) koja može vysvobozhdatsvobodny fluor i shodno tome pokazuju harakternyedlya ion fluora i pozitivne i otritsatelnyesvoystva. Svi metaboliti su 6-fluoro FC sadrže hinolonskim polozhenii6 th ciklusa i kao roditelj droge, su 6-fluoro derivati ​​4-hinolonskim-3-karbonovoykisloty (ili analogni).
Tabela 5. Većina veroyatnyepobochnye reakcije karakteristične za FC [1-3
11-13, 23-29]

Organa, sistema

karakter pobochnyhreaktsy

GI

Mučnina (najčešće), ukus, bol u epigastrijumu trbuhu, poremećaj apetita, proljev, povraćanje

jetra

Povećanje (prolazna) transaminaza

Iperifericheskaya centralnog nervnog sistema

Glavobolje, vrtoglavice, uznemirenost, nesanica, obschayaslabost, promjene raspoloženja

koža

Kože i allergicheskiereaktsii (osip, svrab) .Fotodermatoz

Mišićno-myshechnayasistema

Artralgija, artropatije, mijalgija

Krovetvornayasistema

Blaga (prolazno): anemija, leukopenija ilileykotsitoz, eozinofilija, trobotsitopeniya, povyshenieSOE

Osobennostitoksikologii FC povezani sa strukturom pyridone, a skarboksilnoy grupa na poziciji 3 i harakteromzamestiteley na pozicijama 1, 5, 7 i 8 u molekulehinolona. Po COOH grupa na poziciji 3, može proiskhoditobrazovanie tzv kelata kompleksa (vezivanja) sa di- i trovalentni kationa metallov.Eto smanjuje antimikrobnu aktivnost PC i priprimenenii pripreme unutra - ihvsasyvanie usporava, što smanjuje njihovu terapevticheskuyueffektivnost. Formiranje helata kompleksa sa pervuyuochered katjonima magnezijuma su, navodno, izaziva odnoyiz hondrotoksicheskogo efekt nonfluorinated (CNF) i fluorovanih hinolone (PC), jer imaju opće idrugie supstituenata u položaju 3. Utjecaj toksikološke karakteristike zamestiteleypo klauzule 1, 5 7 i 8 u opštem obliku predstavlja NARIS. 3. Ovisno o prirodi supstituenata i u određenim položajima ihmesta ciklus može usileniefoto-, genotipova, hepatotoksičan, neurotoksični i nekotoryhdrugih klinička reakcija je nepoželjno posebno, uvođenje halogenih (fluor ili klor) u 8-položaju gotsikla je (za razliku od administracija u položaju 6) suschestvennousilivaet fotosenzitirajuću svojstva FC [1, 2, 6, 9,11-13].
Tabela 6. Frekvencija (klasa,%) na glavnoj pobochnyhreaktsy PC [11-13, 25-29 vmodifikatsii]

Pobochnyereaktsii

Široko primjenjuje prvi FH

Novi PC preparaty1990-1999 godina.

sa storonyZhKT

2 - >6

0,8 - >8 (neki do 16)

sa storonyTsNS

0,4 - >5

0,9-11 (dlyanekotoryh do 27-32)

osip, svrbež

0,1 - >3

1,2 - >2

fotodermatoze

0.04 -2.4

0-14

samo

3-10

4.4 - bolee20

Tablica 7. Učestalost (%) pobochnyhreaktsy na FC III i IV u kliničkim fazama studija (broj pacijenata) [24]

Pobochnyereaktsii

ciprofloksacin

ofloksacin

PefloksatsinIII (1181)

III (9473)

IV (12464)

III (13717)

IV (22889)

GI

4.2

4.7

1.9

5.2

5.6

CNS

1.4

1.4

0,7

2.9

0,9

koža

1.1

0,8

0,4

1.0

2.2

kardiovaskularnih

0,2

0,4

0,1

0,2

razne

1.6

2.9

;

0,3

;

Tablica 8. Učestalost (%) pobochnyhreaktsy PC u zavisnosti od načina primjene preparatana primjer ciprofloxacin [11]

Pobochnyereaktsii

I-III faza primjene:

Faza IV, široke upotrebe:

unutra

intravenozno

unutra

intravenozno

GI

3.6

3.0

3.1

2.3

CNS

0,9

1.0

1.3

0,6

koža

0,8

1.9

0,5

0,8

fotodermatoze

0,1

n / a *

0.01

n / a *

mišićno-koštanog

0,2

<0,01

0.06

0,1

samo

6.2

8

5.5

4.6

* Netdannyh.

Tabela 9. Broj pobochnyhreaktsy na FC široku primjenu u milion pacijenata droga vmeditsinskoy prakse [11]

Pobochnyereaktsii

ciprofloksacin

ofloksacin

norfloksacin

GI

88

128

80

CNS

62

88

49

koža

205

140

102

fotodermatoze

15

9

2

Artropatije, artralgija

16

15

1

Tabela 10. Mogući retka (uključujući tešku vtom) toksične reakcije na FC [11-13,25-29, 32, 33, 35]

Harakterdeystviya

U eksperimentu INvivo

U klinici: droge, učestalost

Hondrotoksichnost

Sve PC, unepolovozrelyh životinje efekt

Nije potvrđeno priprimenenii FH kod djece, adolescenata ivzroslyh

Tendinitis, razryvysuhozhily

neuramljen

0,01% na pefloxacin itsiprofloksatsina- jedinica za norfloksacin iofloksatsina

fototoksičnosti

Svi FH- razlichnayastepen

Svi FH: 1-5%, dlyanekotoryh - do 14%

Fotokartsinogennost

Samo lomefloksatsin vopytah miševa

ne

CNS: psihoze, konvulzije

Većina FHingibiruyut GABA receptore

Najvjerojatnije dlyaofloksatsina i trovafloxacin

produženje intervalaQT

Sve PC, razlichnayastepen

Klinički znachimoesparfloksatsin i grepafloksatsin (<0,001%)

Tyazhelyegepatity

neuramljen

Opisano u vezi strovafloksatsinom

Intersticijski nefritis, kristalurije

Kristalurijom za vsehFH

Mogući prolazne što je opisano za ciprofloksacin

Gematouremicheskiysindrom

neuramljen

Tolkotemafloksatsin

Anafilakticheskiereaktsii (uključujući šok)

neuramljen

Vozmozhny- u obzir privnutrivennomvvedenii

Sl. 4. Mehanizmhondrotoksichnosti PC i hinolone: ​​vezivanje kationovMg ++ potrebne za normalan razvoj hondrosita unepolovozrelyh životinja

Prieksperimentalnom toksikološke studije FC, kromeopredeleniya akutna, subakutni i kronični evaluaciju toksičnosti spojeva preporučuje klinicheskogoizucheniya izvršena na sljedeće brojke: [13]
-hondrotoksichnost;
- neurotoksičnosti;
- fototoksičnosti;
- nefrotoksičnost;
- kardiotoksičnosti;
- oftalmotoksichnost;
- reproduktivnayafunktsiya;
-teratogenosti;
-mutagenosti;
-karcinogenosti.
Histološki studije su potrebne u razlichnyesroki nakon primjene droge.
FC, upotreba rekomendovannyedlya u medicinskoj praksi, a ne proyavlyayutmutagennogo akcija na stanicama sisavaca koji ne posjeduju teratogeni i kancerogeni aktivnosti i nevliyayut reproduktivne funkcije. Oni himicheskiesoedineniya - 6-fluorohinolon derivata, kotoryeharakterizuyutsya mutagene efekte protiv kletokmlekopitayuschih uprkos visokim antimikrobnuyuaktivnost ne može se preporučiti za kliničku kakantimikrobnye hemoterapijskim droge. Moguće je da su neki od njih su od interesa kakprotivoopuholevye sredstava.
Tabela 11. Novi FHmoksifloksatsin: podnošljivosti i neželjenih događaja [26-29,35, 38, 39, u modifikaciju]

Pobochnyereaktsii

Stope,% (u tomchisleu 4926bolnyh)

mučnina

3,9-9 (7.8)

povraćanje

0,9-2,2 (1,7)

dijareja

5,7-8,5 (5,9)

bol vzhivote

3.9 (2)

Narushenievkusa

0,9-1,3 (1,1)

Povyshenietransaminaz

1,1-7,1 (1,1-3)

Vrtoglavica, golovnayabol, nesanica

0,9-2,9 (2-2,9)

Kozhnyesypi

1-2

fotodermatoze

<0,05

produženje intervalaQT(Minor)

< 0,05 -без клиническихsimptomi

Za otsenkibezopasnosti PC u klinici na prvom vazhnoobsuzhdenie hondrotoksichnosti podataka (tabela. 3). Etotvopros jednako odnosi na CNF [1, 2, 13, 14] .Protivopokazanie za upotrebu u pedijatriji Ozbiljno FC nedostatak zbog svoje dokazane učinkovitosti i dobre vysokuyuklinicheskuyu perenosimostvzroslymi pacijenata. Ograničenje na korištenje FC kod djece adolescenata (i.e., za cijeli period rasta i razvitiyakostno-zglobnog sistema) je povezan sa hondrotoksichnostyuetih pripremama za eksperimentalne životinje. Kao PC i CNF uzrok prekida razvitiyahryaschevoy tkivo u eksperimentu u nezrelih (!) Životinje na određenoj dobi diapazone.Termin "hondrotoksichnost" preciznije nego"artrotoksichnost"Definira ovaj osobennostdeystviya droge hinolonskim klase. Hondrotoksichnostne opisano za druge droge klassovhimicheskih supstanci. Hinolone za ovu nekretninu vpervyebylo osnovan je 1977. godine u eksperimentima na pse sa vopytah CNF i dalje studije su pokazale i dlyaFH. U eksperimentu, štenci raznih rasa pasa i upotomstva razne vrste glodara kada ih je upoznao NFHili FH razviti ozbiljne strukturne promjene vtkani hrskavice: a razvojni poremećaj hrskavice ihondrotsitov tkiva, formiranje erozije, plikova, schelevidnyhrasschepleny hrskavice (pukotine), poremećaj funktsiiopornyh spojevi, koji su snimljeni etiizmeneniya . Efekat ove dozozavisimyy- pokazatelyuotmechena i različite osjetljivosti na različite vidovzhivotnyh FC i CNF [1-3, 10, 13, 14]. Na nije uočena polovozrelyhosobey teškoćama u razvoju hrskavice tkiva, osim za eksperimente sa pefloxacin, kogdahondrotoksichnost je otkriven samo posledlitelnogo (12 mjeseci) Uprava za odrasle sobakamv vrlo visoke dnevne doze - 140 mg / kg [13,14].
Detalnoizuchaetsya mehanizam hondrotoksichnosti. Ova nekretnina kakby stanja povezana prvenstveno s funktsieyosnovnoy hinolonskih struktura - strukturoypiridona koji definira i antimikrobnyesvoystva. Sada je moguće uz dovoljno stepenyuuverennosti reći da je šteta hrskavice tkiva ueksperimentalnyh životinja zavisi od nedostatka magnezijuma, koji se stvara u hrskavice strukture u rezultateobrazovaniya helata kompleksa ionamimagniya hinolonima (Sl. 4). Magnezij je bitan za DNK normalnogoformirovaniya hondrosita [1, 2, 10, 13-17]. Tako Kakva River prvenstveno toksikološki podaci opredelyayutvozmozhnye nuspojava i potencijal opasnostpreparata uvedene su kontraindikacije za upotrebu CFC djece i adolescenata. Međutim, ozbiljna ograničenja dlyaprimeneniya CNF iz pedijatrije iz istog razloga tako predusmotreno- pornografija je - dobro obyasnimyyparadoks. CNF za prilično dugo vremena, od 1962-1963, korištene su kod djece bezsuschestvennyh ograničenja i bilo koji klinički razvoj dannyhpo teške bolesti zglobova, ahondrotoksichnost eksperiment za CNF bylaustanovlena samo u 1977-1978. FH su podvergnutyizucheniyu na hondrotoksichnost prije početka njihovog studija vklinike i odmah na ovaj pokazatelj su zabranjeni kprimeneniyu u pedijatriji. Uvod u PC klinicheskuyupraktiku (početkom 80-ih), kao i poklopio sa vvedeniemdostatochno strogim zahtjevima za sigurnost droge, amehanizm hondrotoksichnosti još nije studirao. Odnakozhizn ponekad čini značajne korekcije na nekotoryepravila. Visoke performanse PC i horoshayaperenosimost odraslih pacijenata dozvoljeno poslednie10 godina (!) Da biste koristili PC u pedijatrijskoj praksi i upodrostkov u po život opasnih infekcija ineeffektivnosti prethodna terapija, odnosno, život čitanja, više od 10 000 djece (tomchisle u prvim mjesecima života) i adolescenata [1-3, 10, 17] .U pedijatrijskoj praksi u detaljnim klinicheskihissledovaniyah različitih autora [1-3, 10-13, 17-20] nepoluchilos podaci potvrđuju hondrotoksichnost FH vklinicheskoy praksu zasnovanu sleduyuschihpokazateley:
-klinički struja i prolazne harakterarazvivavshihsya u nekim slučajevima artralgija i artropatije;
- rentgenovskihissledovany podataka i nuklearna magnetna rezonanca - NMR (u odnosu na kontrolu obavezujuće gruppamidetey i adolescenata koji nisu dobili PC);
- Informacije gistologicheskihissledovany sa smrtnim ishodima kod pacijenata sa aplastične anemije i smukovistsidozom primanje dlyalecheniya PC infekcija;
- Prema catamnesis.
Kliničari [18-20] su proučavali pitanja podnošljivost FC razlichnyhvozrastnyh grupa djece i koristiti u djece i adolescenata smukovistsidozom FC ciprofloksacin, ofloksacinom pefloxacin za liječenje infekcija donjeg dyhatelnyhputey bazi komparativnih klinicheskihissledovany uključuju NMR podataka, histologiju i rezultati analize sinovijalne tečnosti i rassmatrivayutartralgii artropatije nastale u toku terapije FC, samo kakproyavleniya sinovitis i sinoviopaty bez pratnje oštećenja hrskavice, pri čemu upatsient u odgovarajućem predispozicija kartropatiyam u anamneze- pažnju plate na vozmozhnostrazvitiya artropatija kada se dodjeljuju FH djeca srevmaticheskimi artritis u istoriji. Zanimljivo, chtochastota razvoj artropatija kod djece sa FH neprevyshaet terapija, a ponekad i niže od frekvencije ovih reakcija uvzroslyh pacijenata.
Najčešće u djece i adolescenata za zdravlje pokazaniyamprimenyalsya ciprofloksacin [3, 17], i pefloxacin, ofloksacinom norfloksacin, ali preimuschestvennoeispolzovanie protekle tri droge kako bi se utvrdilo pokadostatochno teško. na akumulirani obshirnyhklinicheskih i eksperimentalnih podataka u mezhdunarodnyhissledovaniyah, uključujući Rusiju, ozbiljna obsuzhdaetsyavopros o legalnosti kontraindikacija FHV Pediatrics na bazi.
VYaponii ograničenja FH snimljen
dlyanorfloksatsina- u Engleskoj pod uslovom vozmozhnostprimeneniya FC u teškim infekcijama sa predvaritelnymanalizom situacija u smislu korist / rizik-ipodrostkov u djece s cističnom fibrozom su dva -tsiprofloksatsin droge i ofloksacinu - već davnovklyucheny među agentima za tretiranje ili profilaktikiretsidivov infekcija respiratornog trakta (rekomendatsiiTsentra cističnu fibrozu, Danska) - PC na osnovaniiprotokola "Aplazija-99 Zavod za hematologiju Ruske Federacije"smatra među lijekovi za liječenje infektsiypri apalasticheskoy anemija kod djece [1-3, 10,11, 17-20]. Vmonografiii 1994. do upotrebe CNF i FC kod pedijatrijskih pacijenata [10], i francuski istraživači G.Milhaud M.Labatpolagayut da eksperimentalni model u pasa ikrysah koji otkriva hondrotoksichnost ne adekvatne rezultate dlyaperenosa po osobi (primerenalidiksovoy kiseline, koja se odlikuje vysokoystepenyu hondrotoksichnosti) .
Će razviti hinolone, koji će u ovom eksperimentu lišen hondrotoksichnosti- svakako nepoželjne osobine? Zanimljivo analoga FC (ciprofloksacin) soderzhaschievmesto fluora u ciklusu nitro 6. [21] .Ovih jedinjenja sa visokom antimikrobnu aktivnost (uključujući u eksperimentalnoj bakterialnyhinfektsiyah) u eksperimentima na štakorima vvysokih dnevne doze (800 mg / kg) kada se koristi vtechenie mjeseci ne pruža hondrotoksicheskogo deystviyapri teških lezija u kontrolne životinje tretirane tsiproflo satsin ili oksolinevuyu kiseline (Tabela 4). Izuzetno zanimljiv procjena hondrotoksichnosti etihsoedineny u eksperimentima na psima.
Dok u uputama upotrebu FHostayutsya kontraindikacije za njihovo korištenje pediatriishirokoe nekontrolisanog imenovanje FH djeca trebaju bytisklyucheno. Ako postoji situacija sa ozbiljnim techenieminfektsii nakon neuspjeha standardne terapije drugimiantibakterialnymi droge, naročito u sluchayahpolirezistentnosti kliničkih sojeva bakterija koja je uzrokovala infekciju, da odlučuje o vozmozhnostinaznacheniya FH djecu treba samo osnovaniikonsiliuma [17]. Izuzetno je važno da se PC opredeleniechuvstvitelnosti patogena. FIELD vozmozhnogoprimeneniya FC kod pedijatrijskih pacijenata na životu pokazaniyamrassmatrivaetsya niz posebnih publikacija i vobzorah za strane reakcije na FC [1-3, 10, 11,17-20].
Ta zheprichina, koji ograničava korištenje FC u pedijatrijskih bolesnika, prvenstveno tlo dlyaprotivopokazany priberemennosti na upotrebu droge i dojenja. FC horoshoprohodyat kroz placentu i prodiru u grudnoemoloko. Adekvatne pod kontrolom klinicheskihissledovany FC prilikom prijave pripreme na beremennyhne sprovedena. U eksperimentima na životinjama (miševi, štakori, zečevi) PC-ja kada daje životinjama u dozama većim od ljudskog doza u 6-30-50-100 puta, izazvao ženski disfunkcija kishechnogotrakta gastrointestinalni (GI) trakta, smanjuje unos hrane, tijelo snizheniemassy kao i voće gubitak težine, gubitak nakon implantacije. Prema FDA klasifikaciji (namirnice i Drug Administration, SAD), koji se naziva PC preparatamgruppy C za koje "potencijalnu korist u vezi sa upotrebom uberemennyh medikamenta može biti opravdana unatoč vozmozhnyyrisk" [22]. Na primjer, svrha ciprofloksacina Vsluchae oblika rezistentne tifusa [3] .Imeyuschiesya ograničeni klinički podaci (o upotrebi ciprofloksacina za 100nablyudeny iliofloksatsina u različitim fazama trudnoće) nepotvrđenih negativan utjecaj na fetus FC chelovekapri liječenje teških infekcija u trudnica [3, 12].
Knastoyaschemu vremenu na osnovu korištenja PC-a u sotenmillionov odraslih pacijenata (u suštini skoro techenie20 godina, računajući od početka kliničkog izucheniyanorfloksatsina), uključujući i starije osobe (preko 65 godina), ovi lijekovi se smatraju kakmalotoksichnye obično dobro podnosi [ 1-3, 11, 23-29]. Veliki kliničko iskustvo pokazuje da je najrasprostranjeniji droge vklinicheskoy praksi, ne pokazuju oto-, igepatotoksicheskogo nefrotoksičnim efekt, što je njihov suschestvennympreimuschestvom u odnosu na aminoglikozide, tetraciklini, droge grupa kotrimoksazolom.
Bolshinstvonezhelatelnyh reakcije FH blage do umjerene vyrazhenyi obično reverzibilna. Nafha učestalost neželjenih događaja je manje nego, au nekim slučajevima i niža od chastotapobochnyh efekata sa drugim lekovima grupphimioterapevticheskih.
Ukupan broj neželjenih reakcija Nafha, prema različitim istraživači ot3-10 kreće i do 20% ili više. Osim toga, što je najniži postotak reaktsiyotnositsya do početka PC: norfloksacin, ciprofloksacin, ofloksacinom levofloksacin, i pefloxacin, na koje su osnovne droge sihpor grupa PC. Najčešće reakcije su vsegopobochnye 7-10-og dana terapije, hotyanelzya potpuno eliminirati simptome nezhelatelnyhreaktsy u prvim danima nakon imenovanja droge. Nevsegda trajanje terapije dovodi do povećanja chastotyili povećanje neželjenih efekata obično etosvyazano sa povećanjem doze droge ili netolerantnih sindividualnoy FC. Suschestvennyhrazlichy u učestalosti nuspojava ovisno otvozrasta (uključujući i pacijente u dobi od 60-70 godina), ili pola neotmecheno. Bez povećanja uočena i kada se koristi pobochnyhreaktsy frekvencija FH za zdravlje Udet različite dobne skupine u odnosu sovzroslymi pacijenata.
Glavni neželjene reakcije na PC-u, kao i drugim lijekovima priprimenenii odnose reakcije sa storonyZhKT, nervnog sistema, posebno CNS, a od storonykozhnyh struktura (tabela. 5). Učestalost ovih reakcija narazlichnye FC predstavljeni u tabeli. 6-9. Većina vsegoregistriruyutsya negativne reakcije iz gastrointestinalnog trakta. Etokasaetsya sve PC. Procjenu odgovor od centralnog nervnog sistema, treba obratiti pažnju na ofloksacinu u smislu zreniyavozmozhnyh rijetkim grčevite reakcije ili narusheniypsihiki. Reakcije terapija CNS sa ovih lijekova FC obyasnyayutsvoystvom sretseptorami kompetitivno veže GABA. U eksperimentu je prikazano za vsehFH, stepen ove aktivnosti varira za raznyhFH
. U tom smislu, može se predvidjeti usileniereaktsy CNS u kombinaciji korištenje PC inesteroidnyh antiinflamatorni lijekovi (NSAIL), ali klinička zapažanja nisu potvrdili etipredpolozheniya (posebno kada se koristi PC i NSAIL ubolnyh reumatizam).
Reakcije na koži biti FC razdelitna kožnih alergijskih i fototoksicheskie.Fototoksichnost FC i samim tim razvitiefotodermatoza povezan sa fotodegradaciju molekula PC pod djelovanjem ultraljubičastih zraka u posleduyuschimobrazovaniem koži toksične slobodne radikale koji oštećuju strukturu kože [1, 2, 30, 31]. Vnaimenshey stepen fototoksičnosti karakteristika novyhFH - levofloksacin, moksifloksacin itrovafloksatsina (< 0,01 - < 1%), затем длянорфлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина иофлоксацина (0,04-2%)- достаточно высокий уровеньфототоксичности отмечается у ломефлоксацина,спарфлоксацина и флероксацина (от 2 до 10%)- наиболеевысокая фототоксичность отмечена у клинафлоксацина– до 14% [25-31].
Posebna pažnja zasluzhivayutochen rijetke neželjene reakcije koje registriruyutsyapri FC terapija ,01-,001% slučajeva, a ponekad i manje (Tabela. 10). Po pravilu, oni su identifikovani samo poitogam širok dugoročno korištenje PC-a u meditsinskoypraktike
. Moguće, ali vrlo redkimpobochnym reakcije treba uključiti vozniknovenietendinitov i tendovaginitis, onycholysis, intersticijalni nefritis i kristalurija reakcija sostorony kardiovaskularni sistem, kompleks kompleksgematologichekih reakcije u kombinaciji sa uropatijom (opisanytolko za PC), teška hepatitisa (opisano za druge PC), pseudomembranoznog kolitis anafilakticheskiereaktsii (anafilaktički šok) [1-4, 11-13, 25-29].
Upalni reaktsiiso strane tetive - tendinitis i tendovaginitah, često Ahilove tetive, tetive manje plechevogosustava utvrđenim u procesu ima široku primjenu FH.Oni uključuju kršenje peptidoglikanskog sinteze vstrukture tetiva, istakao je češće kod pacijenata pozhilogovozrasta, a na pozadini hormonske terapije, ali mogutnablyudatsya i dovoljno mlađih pacijenata. Pervyesoobscheniya o tendovaginitah primeneniyapefloksatsina zabrinut slučajeva (zapažanja opisao 100) [11]. U boleepozdnih publikacijama označena sa tendovaginitis lecheniitsiprofloksatsinom (62 zapažanja), u jednom sluchayah- za norfloksacin i ofloksacinu [32]. U razvoju ryadenablyudeny tendovaginitis napomenuti razryvysuhozhily da je potrebno hirurško vmeshatelstva.V Stoga se preporučuje oprez primenyatFH kod starijih pacijenata koji se podvrgavaju gormonalnoyterapii, i pojava tendinitis otkazati PC. Takzhene treba imenovati FH sportista tokom trenirovok.Rekomenduetsya (posebno tijekom dugotrajne terapije) prati stanje tetiva (posebno obrazomahillova i ramena zglobova).
Onycholysis ostaje među edinichnyhnablyudeny, a teško je analizirati uzroke etoypatologii.
Intersticijski nefritis i kristalurija može proyavlyatsyav dovoljno rijedak prolazne reakcije.
Među dobro ochenredkih ali moguće reakcije treba mogućnost uporabe ili, obrnuto, hiperglikemija kod dijabetičara.
Nakon uvođenja vshirokuyu kliničkoj praksi neke od novih FH staloochevidna treba da obrate pažnju na stanje ubolnyh hematopoetskih sistema, zgrušavanje krvi, reakcije iz srčanu aktivnost u chastnostina produžetka QT intervala, kao i na stanje funktsiipecheni.
Slozhnyykompleks reakcije povezane sa oštećenim svertyvaemostikrovi uremic sindrom i razvoj je bila upotreba visoko prichinoyzapreta FC temafloksatsina.V tokom široku upotrebu u 95 pacijenata sa teškim poremećajima byliobnaruzheny krovetvornoysistemy strane, hemolize, teške bubrežne insuficijencije sletalnymi ishoda [1, 2, 11-13 25-27]. To se zove kompleksreaktsy "sindromtemafloksatsina". Njegovi uzroci nisu jasne, mehanizam njihova nastanka je povezana sa strukturom lijeka i osobennostyamihimicheskogo vozmozhnyminarusheniyami sa imunološke reakcije. Kada primeneniidrugih FH temafloxacin sindrom nije uočen nijedan slučaj vode.
Priprema trovafloxacin - jedan poslednihvysokoaktivnyh PC, uključujući i visoko-aktivnost votnoshenii anaerobi i dobar prodor u CSF [1, 2, 6]. Trenutno droga je ograničena kprimeneniyu u SAD-u, ne primjenjuje u Evropi. Izuchaetsyavozmozhnoe negativan uticaj sinterovan trovafloxacin u vezi sa prijavljenim u 140 pacijenata (oko 0,005%) u fazi hepatitisa shirokogomeditsinskogo droge, au neskolkihnablyudeniyah smrtonosna [33]. Iako nije u vsehsluchayah moguće povući direktnu vezu sa primeneniemtrovafloksatsina, s obzirom da se radi o pacijentima sa tyazheloysoputstvuyuschey patologija (uključujući i pacijente snarusheniyami funkcija jetre), međutim preparatostavlen samo za upotrebu na posebnim pokazaniyamv bolnici, kod pacijenata sa netaknuta funktsieypecheni. S obzirom na uzroke hepatitisa priprimenenii trovafloxacin ne isključuju
vozmozhnuyusvyaz uz istovremenu primjenu drugih preparata. Pochastote razvoj hepatitisa trovafloxacin je sopostavims amoksicilin / klavulonsku kiselinu i Flucloxacillin [28] .Given iskustvo trovafloxacin sleduetobratit pažnju na činjenicu da je poznati PC priprimenenii oko 2-3% bolnyhotmechaetsya prolazno povećanje transaminaza 1,5-3raza u odnosu na normu bez kliničkih simptomatiki.Uroven transaminaza normalizovan nakon tretmana prekrascheniyakursa. U chisleredotah u pregledne radove, uključujući rijetke neželjene reakcije otmechayutvozmozhnost razvoj holeletiaza [11-13, 26-29].
Među novim FC dole aktivnost protiv gram-pozitivnih koka (posebno pneumokok), mikoplazme, klamidija bylpreparat grepafloksatsin koji uspješno proshelmnogotsentrovye kliničkim ispitivanjima horoshimklinicheskim efekt uglavnom kada vnebolnichnyhinfektsiyah donjeg respiratornog trakta, uključujući priklinicheskom studija u Rusiji [1 2, 6, 34]. 1999. godine, međutim, grepafloksatsin je prekinuta i ne preporučuje se, da se koristi kao u shirokogoispolzovaniya droge u nekih pacijenata bylizaregistrirovany odgovor iz srca sosudistoysistemy kao produženje QT intervala (uključujući priterapii grepafloksatsinom poštovati 7 predmeta neozhidannyhletalnyh ishoda), uključujući i nekoliko sluchaevzheludochkovoy tip aritmija torsade de pointe, koji sotritsatelnym pojava akcija je moguće upravo zbog grepafloksatsina [26-28,35].
Sgrepafloksatsinom situacija odmah podigao interesissledovateley analizirati moguće nezhelatelnyhserdechno-vaskularne reakcije tokom terapije FH. Ako vmonografiyah i mišljenja do 1998. godine i podnošljivost ipobochnym reakcije kada se koristi PC voprosukardiotoksichnosti dobila malo pažnje u mišljenja rabotahi 1999-2000. to se već smatra detaljno, i uglavnom sa stanovišta udlineniyaintervala QT vrijednostima u kliničkoj praksi [26-28, 35] U skladu s tim vozniknoveniyazheludochkovyh procijenjeni rizik od tahikardije i aritmije i torsade depointe posebno u slučajevima značajnih intervala produženja QT (500 ms). Torsade de pointe odnosi na opasnymformam aritmija (vrtoglavica, otkucaja, nesvjestica, srčani zastoj) [36, 37]. Poznato je da produljenje QT intervala može biti nasljedne, atakzhe razvija kao rezultat ryadalekarstvennyh pripreme za koronarnu bolest serdtsai miokarditis.
Pretkliničkim studijama u mačaka i sobakahpokazali, da FH može uzrokovati snizheniekrovyanogo pritisak ili tahikardija, označene eritem vozmozhnostvozniknoveniya kože, tremor i slabost mišića [2, 12, 13]. Kada proučavaju kardiotoksičnom efekte FHV eksperimente na kunića i pasa sa ispolzovaniemelektrokardiograficheskih metoda je pronađen chtoprakticheski sve FC različitim stupnjevima mogu vyzyvat životinje produžava QT intervala [13]. Dozozavisimyyeffekt i stepen težine povezane sa strukturoyFH. Najmanje pervyhvvedennyh to je tipično za praksa FC i prikazan je u eksperimentu vochen visoke doze (za ciprofloxacin ilomefloksatsina abnormalni srčani ritam zhivotnyhotmechali samo u dozi od 300 mg / kg). Među više pozdnihFH eksperiment najizraženije efekt udlineniyaintervala QT na diftorhinolona sparfloksacin, onda umonoftorhinolonov - grepafloksatsina igatifloksatsina [26-29, 35]. Sparfloksacin je pervympreparatom ove grupe, za koje je produženje intervalaQT je prvi put opisana u vezi sa klinicheskoysimptomatikoy. Istezanje QT interval i u terapiji vozniknoveniearitmy PC je moguće, ali to effektotnositsya vrlo rijetke neželjene reakcije, odnosno, onima koji su upisani u 0,01-,001% slučajeva i manje. Prilechenii ciprofloksacin 250 miliona američkih Medicare poremećaja ritmaotmechalis u 1 bolesnika sa 1 milion zapažanja na lecheniilevofloksatsinom (aktivni izomer ofloksacina) - 11sluchaev do 3 milijuna američkih Medicare. U primjeni sparfloksatsinaetot efekt uočen u 14,5-1.000.000 slučajeva bolnyh- priprimenenii sparfloksacin od 750 hiljada. Sereznyekardiovaskulyarnye pacijenata nepravilnosti zabilježene su u 7 bolesnika, a svi ovi pacijenti su imali do odredišta FC mestota ili druge srčane patologije. U terapiji FHtrovafloksatsinom nije naveo nikakve klinicheskihsimptomom srčane aritmije [26-29, 35].
Prema Recenzije [26-28, 35], primjena moksifloksacina -New visoko FC - u shirokihmnogotsentrovyh studije provjerenih podataka potvrđuje pojave kliničkih simptoma srčane aritmije, nije označeno. Vnablyudeniyah 1500 pacijenata produžava ochenneznachitelnoe QT intervala (prosjek 6 + 26 ms) dogodila u 9,5% pacijenata liječenih moksifloksacin, a od 9,2% vkontrolnyh grupe pacijenata koji su primali druge antimikrobnyepreparaty- na taj način da se shvati da se to nachalalecheniya u 6,5% bolesnika već smo ukazali na istezanje intervalaQT. Kada se analiziraju rezultati od 2650 pacijenata etipokazateli za moksifloksacin je 2,7%, dlyaklaritromitsina - 3,7% za ostale antimikrobnyhpreparatov - 2,2%. Poboljšana nadzor na 6000bolnyh nije pokazala povećanje učestalosti nezhelatelnyhreaktsy na moksifloksacin, uključujući u smislu zreniyaudlineniya QT intervala. Istovremeno, treba napomenuti da su poštovana ozbiljne aritmije u 1 83let pacijenta, nalazi se u jedinici intenzivne njege, koji je pretrpio teške koronarne insuficijencije, hipoglikemija, a istovremeno sa moksifloksacin poluchalalechenie digoksina [35]. Moxifloxacin g.zaregistrirovan 2000. godine i odobren je za upotrebu u Rossii.Preparat karakterizira horosheyperenosimostyu dovoljno frekvencija za nezhelatelnyhreaktsy na moksifloksacin terapija dat je u tabeli 11.
FHgrepafloksatsin u širokom meditsinskogoispolzovaniya se primjenjuje u više od 30 zemalja (u Evropi, Kanadi, Srednja Amerika, Australija) gotovo 3 milijuna pacijenata s mješovitim stanovništvom, a pogrešno je broj starijih pacijenata sserdechno-vaskularne patologije. Kada se analizira rezultatovu 2.650.000 američkih Medicare registriranih 7 letalnogoiskhoda slučajevima u kojima je bilo nemoguće u potpunosti isklyuchitprichinno-posljedičnu vezu sa ovim FH.Razvitie torsades de pointe primijećeni u 2 slučaja sletalnym ishod i 1 slučaj bez ozbiljnih posljedica je frekvencija torsade de pointe u primjeni FHvozmozhna ovaj naizgled, manje od 0,001% sluchaev.Sleduet napomenuti da na osnovu eksperimentalnyhdannyh koje bilježe QT udlinenieintervala izražen u životinja u dovoljno malim dozama (30
mg / kg), lijek je kontraindiciran u bolesnika sserdechnoy patologije. U Rusiji grepafloksatsin studiji prohodilklinicheskoe u 273 bolesnika s vnebolnichnoypnevmoniey kada davanje lijeka do 600 mg 1 puta dnevno [34]. U istom publikaciji sumira rezultatedrugihklinicheskih studije u kojima je aktivnost grepafloksatsinapri liječenje respiratornih infekcija zajednice stečene puteysravnivali aktivnost amoksicilin, amoksicilin / klavulonsku kiselinu, klaritromicin, ofloksacinom ciprofloksacin (ukupno 2979 pacijenata) - nablyudeniyapokazali visoke terapeutske effektivnostgrepafloksatsina (7 publikacija analizirani za1996-1999 g). grepafloksatsina prednost bila vsuschestvenno u dnevnoj dozi od 1 i vremena imenovanje vsutki. O djelotvornosti lijeka uporediva skontrolnymi antibiotika. Do itogamklinicheskogo proučava se pokazalo dostatochnohoroshaya podnošljivosti uz dominaciju reakcije sa storonyZhKT (11-15%), CNS (4-5%), osip (12%), fototoksične efekt (1-2%) - reakcija sa storonyserdechno- vaskularni sistem nije označeno.
Ovi podaci klinicheskoyeffektivnosti grepafloksatsina pitanje prekrascheniivypuska ove droge zbog potentsialnoyvozmozhnostyu u vrlo rijetkim slučajevima izazvati sereznyenarusheniya otkucaja srca pokazuje koliko je važna Kada se daje u kliničkoj praksi kazhdogonovogo PC potrošnja stalno praćenje egoperenosimostyu i sigurnosti, kao i rijetke iosobenno vrlo rijetke neželjene efekte identifikovana tolkopri zapažanja o stotinama tisuća pacijenata, i još mnogo toga. Posuschestvu se tiče svakog novog lekarstvennogosredstva.
Udlinenieintervala QT karakteristika PC, ali klinički mozhetproyavlyatsya zaista vrlo rijetki, što ne isključuje, već zahtijeva pažnju doktora kada naznacheniipreparatov ovoj grupi pacijenata sa kardiovaskularnim sosudistymizabolevaniyami, posebno u teškim bolesti i takzhepri kombinirana terapija s drugim lijekovima koji mogu također uzrokovati ovaj efekat. Kada naznacheniiantimikrobnyh sredstva treba imati na umu da etosvoystvo svojstvene nekim makrolida (kao što su eritromicin i klaritromicin), lijekovi gruppynitroimidazolov (metronidazol), grupa antimalyariynyhsredstv produžava QT intervala u formulacijama koje imaju neke strukturalne sličnosti u FC (hinolinovyytsikl u molekulu). Od FC je dovoljno širok primenyayutv kliničku praksu i eventualno njihova naznacheniesovmestno antihistaminicima i, ako je potrebno biti na raspolaganju tyazhelyhinfektsiyah primeneniyaantiaritmicheskih nekotoryhantidepressantov i pripreme treba uzeti u obzir i sposobnostudlinyat QT intervala i odnosno kontrolirati EKGpri kombinaciji korištenje s računalom. Pitanje CNF sa etoytochki gledišta nije studirao, ali s obzirom na hinolonskim strukture zajednički tih i drugih jedinjenja ne može se isključiti mogućnost da CNF effektdlya. Kada se primjenjuje formulacije sposobnyhudlinyat QT intervala, kako bi se smanjili istezanje riskaznachitelnogo interval i, shodno tome, rizik od torsade de poi
nterekomenduetsya moguće izbjeći etihpreparatov pacijenata sa srčanim bolestima (ishemicheskayabolezn, miokarditis), uz naznake da kombinirovannomunaznacheniyu takvim preparatima da ih koriste u minimalnyheffektivnyh dozama, u slučajevima visoke riskavozniknoveniya aritmija lek porijekla unfollow omogućiti smanjenje ispod normale sadržaj kalijuma, kalcija i magnezija u serumu, i pri čemu EKG praćenje produljenje QT intervala u više od 500 ms ili epizode ventrikularne tahikardije pripoyavlenii otmenyatsootvetstvu Vodiči droge
Oftalmotoksichnost da otmechenav rijetkim slučajevima za neke

Udio u društvenim mrežama:

Povezani
Cefalosporine, peniciline kao, odnose se na beta-laktamski anibiotikam, ali na osnovu njihove…Cefalosporine, peniciline kao, odnose se na beta-laktamski anibiotikam, ali na osnovu njihove…
CEFACLOR (CEFACLOR) (6R, 7sk) -7 - [(r) -2-amino-2-phenylacetamido]…CEFACLOR (CEFACLOR) (6R, 7sk) -7 - [(r) -2-amino-2-phenylacetamido]…
Antibiotici u stomatologijiAntibiotici u stomatologiji
Penicilin je antimikrobna tvar proizvedena razlichnyim plijesni gljivice Penicillium vrsta…Penicilin je antimikrobna tvar proizvedena razlichnyim plijesni gljivice Penicillium vrsta…
PeniciliniPenicilini
Onkologiya-Onkologiya-
Novi sprej za liječenje infekcije gornjih disajnih putevaNovi sprej za liječenje infekcije gornjih disajnih puteva
FarmakologijaFarmakologija
By hipotenzivni (antihipertenzivni) agensi uključuju supstance koje smanjuju sistemski krvni…By hipotenzivni (antihipertenzivni) agensi uključuju supstance koje smanjuju sistemski krvni…
Bedakvilin odobren, ostaju pitanjaBedakvilin odobren, ostaju pitanja
» » » Farmakologije podnošljivosti i sigurnosti antimikrobnih lijekova grupe ftorhinolonov- rijetke i vrlo rijetke neželjenih događaja
© 2018 GuruHealthInfo.com