Hemoterapije

• Obrazloženje za kombinovanu terapiju
• alkilirajućim droge
• antitumorske antibiotike
• antimetaboliti
• Cisplatin i njegovi derivati
• topoizomeraze inhibitori
• Antitubulinovye droge
• otpornost na droge
• doze intenziviranje
• chemoradiotherapy

Obrazloženje za kombinovanu terapiju

Citotoksičnim efekat hemoterapije uzrokuju smrt tumorskih stanica. Trenutno se koristi kemoterapija lijekovi imaju sljedeće ulazne tačke:

• kemijske transformacije nukleinskih kiselina;
• sintezu DNA i RNA;
• mehanizmi podjele ćelija (npr "konus valjci Roller otrova").

Otkriće i proučavanje citotoksičnih lijekova je paralelno sa produbljivanjem našeg znanja o hemijskim mehanizmima njihovog djelovanja. Ova akcija nije selektivan za tumorske stanice koje nisu dijeljenjem izbjegava smetnje i normalne ćelije.

Klasifikacija citotoksičnih lijekova zasniva na sljedećim karakteristikama:

• kemijska svojstva ili mehanizam djelovanja;
• izvor droge (npr prirodnih proizvoda);
• ovisnost akcije (ili nedostatak istog) faze staničnog ciklusa.

Pristup takvim odredište polihemioterapije.

• Svaki od citostatika, određen od strane pacijenta, mora imati dovoljno aktivnost protiv tumora ovog tipa.
• Prilikom dodjeljivanja nekoliko citostatika, moraju u najvećoj mogućoj mjeri imaju različit mehanizam djelovanja.
• Poželjno je propisati droge koje se razlikuju u toksičnih efekata.
• Treba propisati lijekovi koji djeluju na različitim fazama ciklusa ćelije.
• To ne bi trebalo propisati lijekove za koje otpora razvija u skladu sa istim mehanizmom.

Cilj kemoterapije je da poveća udio mrtvih tumorskih ćelija, a time i efikasnost tretmana. Povećanje doze citotoksičnih lijekova prati porast u njihovom antitumorska aktivnost, barem u određenom rasponu doza. Stoga, imenovanje nekoliko citostatika je važno da oni možda razlikuju u toksične efekte, nije bilo potrebno smanjiti dozu.

Ćelije formiranja tumora, obično podijeljeni asinkrono, tako da teoretski hemoterapiju lijekovi koji djeluju na različitim fazama staničnog ciklusa, uzrokuju smrt više tumorskih ćelija.

U nekim vrstama malignih tumora na hemoterapiju razvija polyresistance, njegova uzrok može biti izraz na površini droga proteina nosača ćelija uklanjanje iz ćelije.

alkilirajućim droge

Najraniji Antineoplastični alkilirajućim droge inhibiraju proliferaciju stanica, jer se vežu za DNK alkilirajućim grupu. Smatra se da je kao rezultat cross-linking između DNK baza je poremećen prelazak iz G1-faze u S-fazu, a zatim DNK popravke ili smrt ćelija (apoptoza).

klinička primjena

Alkilirajućim hemoterapija je naširoko koristi u limfoma, oni su također efikasna u velikom broju solidnih tumora.

otpor

Osnova razvoja rezistencije na alkilirajućim hemoterapijama je nekoliko mehanizama koji imaju različite klase lijekova, oni mogu biti različiti (npr, otpornost na nitrosourea derivate, navodno zbog ekspresije enzima 06-apkiltransferazy). Osim povećanju sposobnosti stanica otpornih na popravku DNA, oni također poboljšan detoksikaciju alkilirajućim droge.

Sljedeće procesi igraju ulogu u ovim aranžmanima:

• povećanje u ćeliji zaliha smanjena glutation;
• Aktiviranje sinteze proteina metallothioneins;
• Povećana aktivnost glutation transferaze u.

Primjeri alkilirajućim agenata

Melphalan - fenilalanin senf derivat (azot senf). Opravdanost imenovanja droge - brzo hvatanje aminokiselina (otud, melfalan) dijeljenjem ćelije koje pružaju u nekoj meri selektivnost njegove efekte na tumor.

hlorambucil - derivat aromatičnih azota senf. Dobro resorbuje u imenovanju i efikasan kao u solidnih tumora i hematoloških maligniteta u.

ciklofosfamida naširoko koristi u kemoterapije. Glavni toksične efekte - mijelosupresijom, alopecija, mučnina, povraćanje. U nedostatku toksični učinak na druge organe se koriste u visokim dozama.

ifosfamid - izomer ciklofosfamid. Kao rezultat toga, brz biotransformacije u jetri se oslobađa chloroacetic aldehid zaslužan toksični efekti lijeka. Ifosfamide u gotovo svih bolesnika i alopecija uzrokuje hemoragijski cistitis, koji se može spriječiti dodjeljivanje droge istovremeno sa nečistoće. Vjeruje se da je mesna hemijski obveznica akrolein, metabolit ifosfamid, odgovoran za toksične efekte.

Kao ciklofosfamida i ifosfamid - lijekova koji se aktiviraju u jetri citohromom P450 formirati derivate dušika iperit.

busulfan Zauzima posebno mjesto u liječenju hronične mijeloidne leukemije. To je dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Doza-ograničavajući toksičnosti su mijelosupresijom i veno-okluzivne bolesti jetre (venookklyuzionnaya bolesti jetre). Lijeka mogu izazvati hiperpigmentacije i, rjeđe intersticija pluća fibroze.

Dihloretilnitrozomochevina (BCNU - bischlorethylnitrosourea) Predstavlja lipolitika malih molekula. Lek se koristi za liječenje tumora CNS i visoko pripremne kemoterapije.

Temozolomide - novorazvijeni formulacija izlaže antitumorska aktivnost u glioma i melanoma.

antitumorske antibiotike

antraciklinima

Antraciklinima (doksorubicin, Daunorubicin, epirubicin i idarubicin) - grupa lijekova koji su slični u hemijsku strukturu, mehanizam djelovanja i mehanizama otpornosti na njih, ali se razlikuju u kliničkom aktivnosti i toksične efekte.

farmakološka svojstva

Antraciklinima imaju multilateralne akcije, mehanizme koji su još uvijek nije jasno.

• On je uspostavio direktnu akciju na površini ćelije, kao i signala put (posebno, aktivirani protein kinaze C). nije ispitivana uloga tih mehanizama u isporuci efekta citotoksični.
• Sposobnost antraciklinima pretvara u visoko aktivnih spojeva za formiranje slobodnih radikala ima veliki klinički značaj. Karakterističan za ove droge kardiotoksičnom efekte, navodno zbog formiranja slobodnih radikala u srcu, gdje je zaštitni sistem manje aktivan.
• Glavni cilj je antraciklinima - topoizomeraze II. Tokom podjela ćelija enzim vezanjem na DNK, razbija ga, eliminirajući torziona naprezanja, i ponovo međuveze. Antraciklinima vezuju u kompleks formira DNK i topoizomeraze II, DNK i poremetiti proces umrežavanja, što je rezultiralo u rupe za bateriju umire.

Otpornost na antraciklinima

Neki tumori zbog svoje biološke osobine prvobitno rezitsstentny na antraciklinima, drugi otpor da ih se pojavljuju u toku tretmana.

MDR1 gena koji kodira P-170 glikoproteina (Pgp) - prirodni membrane protein. Ona igra zaštitnu ulogu uklanjanjem toksične materije iz ćelije. Iako je svoj izraz u nekim tumorima je pojačan pre tretmana ili u slučaju relapsa, pokušava da utiče na taj proces su bili neuspješni.

Sekundarnog proteina nosača izraziti MDR gena (MRP), u skladu sa eksperimentima, igra ulogu u razvoju otpornosti na antraciklinima.

Farmakokinetika i metabolizam

Nakon intravenske primjene antraciklina sadržaja počinje rapidno opada, kao što su raspoređeni u tkivima vezivanjem za DNK. Dalje biotransformacije i otklanjanje ovih lijekova prati spor pad njihove koncentracije u plazmi u nekoliko dana. Pacijenti sa abnormalnostima u funkciji jetre treba propisati antraciklinima u manjim dozama, s obzirom na povećani rizik od toksičnih efekata

klinička primjena

Antraciklinima su među najaktivnijim citostaticima.

• Doksorubicin i epirubicin se obično koriste kod raka dojke, sarkoma, i hematoloških maligniteta. Drogu intravenozno.
• Daunorubicin i Idarubicin igraju važnu ulogu u liječenju akutne leukemije. Ovi lijekovi se uzimaju oralno.

toksičnost

Na toksične efekte doza-ograničavanje antraciklinima uključuju sljedeće:

• mijelosupresijom i mukozitis koji se pojavljuju 5-10 dana nakon početka terapije;
• alopecija;
• rizik od komplikacija krvarenja, ponekad vrlo ozbiljno (bez efikasan tretman).

Kardiotoksičnom efekte povezane s kumulacija, tipično za antracikline i, po svemu sudeći uzrokovane akumulacijom slobodnih radikala u miokarda. Obično se manifestuje sa zatajenjem srca, čija je ozbiljnost je otežana sa povećanjem doze. Doksorubicin u dozi od 450 mg / kg rizik od razvoja zatajenja srca ne prelazi 5%, ali u većim dozama je znatno veća. U većini slučajeva dodjele doksorubicin u dozi koja ne prelazi određeni prag, omogućava da završi terapije. Bolest srca ili izloženosti liječenje povećava rizik od kardiotoksičnosti od antraciklinima.

• U liposomal doksorubicin kardiotoksičnosti je manje izražen.
• Epirubicin, Daunorubicin i Idarubicin imaju niže kardiotoksičnom imovine

Mitoxantrone

Mitoxantroone vezuju za DNK i inhibira topoizomeraze II aktivnost, ali u manjoj mjeri doprinosi formiranju slobodnih radikala. On je također supstrat Pgp. Glavna klinička vrijednost ove formulacije je u tome što pruža alternativu pripreme doksorubicin, kao kardiotoksičnom i blister imali znatno manje izražen, a to je manje vjerojatno da će izazvati alopecije. Međutim, mitoxantron je manje efikasan nego doksorubicin. Aktivan je u odnosu na druge solidnih tumora, uključujući i ne-Hodgkinov limfom, koji se koristi u Nonlymphocytic leukemije.

actinomycin D

actinomycin D^p Se veže za DNK, formirajući stabilan kompleks, i daje DNK-ovisna RNK i sintezu proteina. On je također transfer supstrat proteina Pgp i naročito je efikasna za tumore kod djece.

mitomicin

Mitomicin efikasni u solidnih tumora, ali se također koristi kao radiosensitizer sa chemoradiotherapy. Istovremena hemoterapija sa mitomicin je propisan za rak dojke ne-malih karcinoma pluća (NSCLC) i raka probavnog trakta. Kao radiosensitizer njegova upotreba u liječenju raka anusa.

Najteži toksični efekti mitomicin uključuju mijelosupresijom (posebno trombocitopenija), ne odmah ne razvija i pripadajuće akumulacije lijeka. U tom smislu, intervali između injekcija je povećana na 6 nedelja, za razliku od tretmana sa drugim antineoplastičnim antibiotika, obično daje na 3 nedelje intervalima. Ostali neželjeni efekti kao što su hemolitički uremic sindrom, plućna fibroza i srčane komplikacije su rijetke.

antimetaboliti

Pripreme pripadaju grupi anti-metabolita, krši razmjena nukleinskih kiselina. To tsiklospetsificheskie lijekovi koji djeluju na ćelije u S-fazi. Ova skupina uključuje neke od poznatih citostaticima čija upotreba nije ograničena na liječenje tumora.

Dntifolaty

Da bismo razumjeli mehanizmi djelovanja anti-metabolita treba da znate folata biohemije. Enzim timidilat sintaze, djelujući kao link, koji regulira sintezu brzine timidilat okretanje deoxyuridine monofosfat na dezoksitimidintrifosfat prebacivanjem metil grupa CH₂-FH₄. Opskrbu smanjena folne kiseline se održava enzim dihydrofolate reduktaze (DHFR).

metotreksat

Metotreksat je naširoko koristi u mnogim malignih tumora, često se propisuje pacijentima sa rakom dojke, osteogeni sarkom i gastrointestinalnog tijela raka i horiokarcinom.

farmakološka svojstva

Metotreksat se dobro apsorbira kada se dodjeljuju oralne doze od 25 mg / kg, ali se obično intravenski, ne uključujući terapija održavanja i liječenje bolesnika s difuznim bolestima vezivnog tkiva. Jedan manji dio droge, kao rezultat biotransformacije u jetri postaje aktivni metabolit gidroksimetotreksat 7, a oko 10% se izlučuje u žuči. Kada povrede jetre treba da metotreksat prilagođavanje doze se obično ne javljaju. Akumulacija metotreksata u trećem prostora (pleuralni izliv, ascites) odlaže eliminaciju lijeka i može imati ozbiljne toksične efekte. Metotreksat također inhibira izlučivanje probenicid, peniciline i cefalosporine, kao i nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID).

Najčešći toksični efekti uključuju mukozitis, mijelosupresijom i nefrotoksičnost.

timidilat sintaze inhibitori

Razvoj novih lijekova koji izravno inhibiraju timidilat sintaze (za razliku od indirektne inhibitorima, kao što je 5-FU i metotreksat) i dio blokiranje timidilat sintaze, folata obavezujuće.

Raltitreksida (Tomudex) uzrokuje produženo inhibicija timidilat sintaze, dugotrajna u ćelijama kao rezultat poliglutaminirovaniya svojih molekula. Njegov eliminacije nakon intravenske primjene se odvija u tri faze. Inicijalna faza se odlikuje kratkim i naglog pada koncentracije u plazmi, dok je završna faza traje jako dugo. Pola doze izlučuje putem bubrega u nepromijenjenom obliku. Raltitreksida koristi kod raka dojke i raka rektuma. Njegov najčešći toksičnost - mijelosupresijom, proljev, i povišene transaminaze jetre.

fluoropirimidina

Ove formulacije su prodrugs se aktiviraju u ćeliji i inhibiraju sintezu pirimidina.

fluorouracil

Fluorouracil - u širokoj upotrebi droge, posebno efikasan kod raka dojke i probavnog trakta, kao i tumore glave i vrata.

Proces biotransformacije se pretvara u 5-ftoruridinmonofosfat koji u prisustvu CH2-FH4 formira stabilnu kompleks koji inhibira timidilat sintaze, također inhibira sintezu RNA i preradu preribosomnoy RNK.

farmakološka svojstva

Fluorouracil se intravenski ili kao kontinuirane infuzije. On ima kratak poluživot, on je brzo izbacila jetre, bubrega i pluća. Aktivnih metabolita [npr 5-ftordezoksiuridinmonofosfat (FdUMF) i ftoruridintrifosfat (FUTF)] razlikuju u farmakokinetici.

Toksični efekti uključuju mijelosupresijom, i dugoročno liječenje - stomatitis, i proljev. Kontinuirane infuzije vam omogućava da nadoknadi za brzo smanjenje koncentracije lijeka na početku uvođenja i smanjila supresija funkcije koštane srži, ali izgleda da je toksični učinak na kožu, naročito dolazi do izražaja na prstima na rukama i nogama. Postoje kardio i neurotoksične efekte.

Prodrugs od 5-FU

UFT (tegafur + uracil)

Ovaj preparat, oralno, je mješavina tegafur i uracil u molarnom omjeru 1: 4. UFT je patentiran, ona se koristi u mnogim zemljama, ali u SAD-u još uvijek nije odobren za upotrebu. Lek je efikasna uglavnom kod raka debelog crijeva i drugi gastrointestinalni.

kapecitabin

Kapecitabin - prolek vrši svoju djelatnost u imenovanju unutrašnjosti. To se prvenstveno aktivira u tumor tkiva i jetre i može zamijeniti kontinuirane infuzije. Pokazao svoju učinkovitost u mnogim tumorima, ona je odobren za liječenje raka dojke i debelog crijeva.

2-fluor-2'-deoxyuridine (Floxuridine)

Kada se daje intravenozno, Floxuridine pretvoren u fluorouracil, kao i direktno u FdUMF da teoretski bi trebalo da poveća efikasnost droge. U klinici se uglavnom koristi u obliku infuzije u jetre arterije, budući da je manje toksičan u odnosu na isti ulaz za 5-fluorouracil kod pacijenata s rakom monochemotherapy debelog crijeva.

Modulatori 5-FU

5-fluorouracil je u kombinaciji sa nizom drugih lijekova za poboljšanje svoje efikasnosti i terapijskog indeksa.

Kombinaciji sa folnom kiselinom je osnova za hemoterapiju raka debelog crijeva. Folna kiselina je primijenjen u obliku infuzije pre davanja ili istovremeno s njom. Kao izvor CH₂-FH₄, folna kiselina poboljšava interakciju između 5-FU, i timidilat sintaze. Unatoč činjenici da je imenovanje folne kiseline povećava toksičnost, to je, ipak, povećava efikasnost od 5-FU u liječenju vrlo naprednih oblika raka debelog crijeva.

Antipuriny

Purina analoga su naširoko koristi u leukemije kao imunosupresivi (azatioprin) i antivirusnih lijekova (aciklovir, ganciklovir).

6-Mercaptopurine (6-MP) i 6-tioguanina (6-TG) inhibiraju sintezu purina de novo, i proizvodi njihove nukleotida ugraditi u DNK molekula. Pod dejstvom hipoksantin (GGFRT) formirana monophosphates, sinteza purina inhibirajući ranim fazama, a zatim pretvarajući ih u tri-fosfata, koji su ugrađeni u DNK molekula, uzrokujući se lomi. Analoga purina i metotreksata čin sinergijski što dovodi do formiranja od 5-fosfo-ribozilpirofosfata olakšavanje fosforilacije GGFRT. Otpornost na ove droge se razvija kada neuspjeh i GGFRT smanjen afinitet za podlogu.

Oba droge imaju kratak poluživot, i prolaze kroz primarni biotransformacije, sa 6-MP značajno razlikuje od 6-TG u tom je podloga ksantin oksidaze i imenovanja sa aplopurinolom zahtijevaju prilagođavanje doze. Ovi lijekovi su široko rasprostranjeni u tkivima, ali ne prodire u likvoru.

Toksični učinak 6-MP i 6-TG pojavljuje uglavnom mijelosupresijom, ali 6-MP ima i hepatotoksičnost. Također je moguće mučnina, povraćanje, mukozitis (najčešće u liječenju 6-MP). Glavna indikacija za upotrebu - hematoloških maligniteta: 6-MP se koristi za podršku liječenje akutne limfoblastične leukemije, a 6-TG - za terapiju održavanja, kao i za indukciju remisije u akutne mijeloidne leukemije

analozi citozin

citozin arabinozidr

Citozin arabinozid (Ara-C) prodire u ćelije aktivnog transporta. Njegov metabolit Ara-CTP ugrađen u DNA, inhibira DNA polimeraze, a možda i sintezu fosfolipida razliku gemcitabina dodavanjem dodatnih normalan nukletida nakon Ara-CTP ugradnju u DNK molekula ne dogodi, što omogućava popravke DNK.

Ara-C pokazuje antitumornu aktivnost u ne-Hodgkinov limfom i akutne mijeloidne leukemije, ali nije efikasan u solidnih tumora. Deaminated lijek se izlučuje putem bubrega i zbog brzog čišćenja velika svoju djelatnost poštovati pri Ara-C upravlja u obliku kap po kap infuzije. Toksični efekti uključuju povraćanje, alopecija i mijelosupresijom.

To također može uzrokovati karakteristična Aha-C-sindrom manifestuje groznica, mialgija, osip, artralgija i keratoconjuktivitis. U rijetkim slučajevima, postoje znaci oštećenja pluća i gušterače.

2,2-Diftordezoksitsitidin (gemcitabin)

Gemcitabin - fluorovanih analog citozina, bolje prodiru kroz membranu ćelije i ima veći afinitet za dezoksicitidin od Ara-C. Lek je zadržan u ćeliji duže dijelom zbog svoje inherentne sposobnosti samopotentsirovaniya. Sastoji se u tome da di- i trifosfate olakšati fosforilacije početne spoj, i suzbijanja njegove katabolizma.

Ugrađivanje diftortsitidintrifosfata, aktivni metabolit, gemcitabin, DNK je u pratnji dodatne uključivanje u lancu normalne nukleotida koji onemogućava naknadne DNA popravka ( "maskirani raskid"). Smanjena aktivnost gemcitabina kada prelazi koncentracije zasićenja diftortsitiditrifosfata objasniti režim droge.

Toksični učinak gemcitabina je pokazivalo simptome slične gripi, koti aminotransferaze jetre, periferni edem, mijelosupresijom i eventualno nefrotoksičnost.

Postoje dokazi o sinergizam između gemcitabin i cisplatin, njenom stepenu zavisi od režima tretmana.

adenozin analoga

U klinici su primijenjene tri analoga adenozina su efikasni u ne-Hodgkinov limfom, low-grade, macroglobulinemia (Waldenström bolest) i hronične limfocitne leukemije. Sve ove pripreme su slične u njihovo dejstvo i blokira adenozin deaminaze, što neuspjeh uzrokuje tešku imunodeficijencije. Toksični efekti uključuju mijelosupresijom, posebno inhibicija formiranja limfocita (i smanjuje broj CD3 i CD4 limfocita aktivnost je smanjena NK-limfocita).

fludarabin

Fludarabin otporan na adenozin deaminaze, a posebno je efikasna za hronične limfocitne leukemije. Ulazi u ćeliju aktivni transport, izložena u njemu fosforilacije onda ugraditi u DNK (možda u RNK) i inhibira topoizomeraze II. Fludarabin može uzrokovati hemolitičke anemije.

2'-Dezoksikoformitsin (Pentostatin)

Pentostatin ima jak afinitet za adenozin deaminaze i formiranje stabilnog kompleksa sa njim, zadržava svoju stabilnost za 24 sata inhibira svoju aktivnost. Glavna indikacija za Pentostatin "- Volo-satokletochny leukemije. Ona ulazi u ćeliju aktivni transport, nakon fosforilacije integriran u DNK i formira dezoksiadenozintrifosfat. Kažnjen i sintezu i popravak DNK.

2-chlorodeoxyadenosine

Pripremi je otporan na adenozin deaminaze, je fosforiliše ugradnju u DNK. Nanesite sa dlakavim ćelija leukemije.

Gidroksimochevina1

Hidroksiureja imenovan interijera. On inhibira ribonukleotid reduktaze, čime se smanjuje sadržaj deoxynucleotides. Prodire u krvno-moždane barijere (BBB), koristi se u mijeloidne leukemije. Toksični efekti uključuju mijelosupresijom, gastrointestinalnih poremećaja, hiperpigmentacije kože ponekad.

Cisplatin i njegovi derivati

Cisplatin - jedan od najaktivnijih antitumorski agensi koji se koriste u klinici, to je na snazi ​​u mnogim tumorima. Zbog svoje relativno visoke toksičnosti je brojnih pokušaja da se razvije analoga s manje izražen toksični efekt i efikasnije.

Carboplatin

veliki broj analoga cisplatina, ali klinička primjena je dobila samo karboplatina su dobijeni.

Pitanje jednakosti cisplatina i karboplatina je kontroverzna do današnjeg dana, međutim, pokazuje da je u nekim slučajevima, posebno u tumora klica ćelija, cisplatin je još uvijek lijek izbora, iako je većina drugih tumora Carboplatin uspješno zamjena cisplatin.

Nuspojave Carboplatin

Essential.

• Trombocitopenija (posebno izražena 14. dan).
• Leukopenija (posebno izražena 14. dan).

Manje značajne.

• Toksični učinak na bubrege.
• Neurološki poremećaji.
• Ototoksični efekte.
• Mučnina i povraćanje - ponekad.
• Alopecija - blage i rijetko izraženi.
• Smetnje vida - rijetko.
• Alergijske reakcije - 2% slučajeva.

doziranje

Po prvi put u imenovanju Carboplatin po jedinici površine tela često nastaju trombocitopenija, u nekim slučajevima to je tako izrečena koje su potrebne transfuzije trombocita. Trenutno, doza se bira na osnovu svoje farmakokinetiku.

Jednostavan farmakokinetiku Carboplatin eliminiše bubrezi gotovo isključivo dozvoljeno izvesti formule za izračunavanje doze.

aktivnost

Carboplatin može se smatrati manje toksičan zamjena cisplatinom imenovan za istu indikacije. Ako je tumor je otporan na cisplatin, a otporan je na karboplatina, i obrnuto. Ipak, povećanje trombocitopenija u nekim kombinacijama može biti i mana, dok smanjenje hematološke toksičnosti u kombinaciji sa drugim lijekovima se preferira. Osim toga, niske hematološke toksičnosti čini karboplatina pogodan za uključivanje u visokim režimima sa transplantacijom koštane srži ili matičnih stanica.

Farmakokinetika

Za razliku od cisplatina, karboplatina ne blokira aktivnost citokroma P450 u jetri i njegove interakcije s drugim lijekovima je manje izražen.

zaključak

Carboplatin ima značajne prednosti u odnosu na cisplatin: Radi lakšeg administriranja manje ozbiljne hematološke toksičnosti, iako veća učestalost trombocitopenije u nekim slučajevima, ozbiljno otežava liječenje. U principu, karboplatin, cisplatin može smatrati kao alternativa, ali trenutno dostupni podaci pokazuju da cisplatina i dalje efikasan lijek u liječenju tumora testisa. Za razliku od cisplatina, karboplatina se mogu koristiti u visokim dozama kemoterapije. Doze Carboplatin se bira na osnovu svoje farmakokinetiku.

cisplatin

mehanizam djelovanja

Cisplatin veže direktno na DNA, a time i formiranje vnutrinitevye i interstrand međuveze, daje njegovu sintezu.

Međuveze formirana akvatirovannym kompleks glumu kao alkilirajućim agent sa dvije alkil grupe. Citotoksičnim efektom cisplatina lišene tsiklospetsifichnosti. Pod uvjetima in vitro i in klinici pokazuju sinergizam između cisplatin i antimetaboliti. Mehanizam u osnovi ta sinergija nije u potpunosti jasno, najveći broj pristalica hipoteze o zloupotrebi procesa popravka DNK.

neželjenih efekata

Cisplatin ima izražen emetogenog efekt, ima nefrotoksičnost zavisno od doze uzrokovati periferna neuropatija. On također ima ototoksični efekat manifestuje tinitus i poremećaj percepcije visoke zvukove frekvencije. Cisplatin nije previše toksičan za limfocita i trombocita, ali je sklon da dovede do anemije.

doziranje

Razvijene nekoliko šema cisplatin. Standard dnevna doza cisplatina od 100 mg / m². Klinička ispitivanja koristeći viši doze u kombinaciji sa neuroprotektivni. Kada se prednost teratoma daje intravenske injekcije lijeka u dozi od 20 mg / m² u roku od 5 dana.

Odmah nakon primjene cisplatina se brzo izlučuje, ali onda se usporava zbog vezivanja lijeka za proteine ​​plazme. U bolesnika s renalnom insuficijencijom, eliminacija cisplatina je produžen. Za razliku od Carboplatin jasan odnos između farmakokinetiku i farmakodinamiku cisplatin odsutni, tako da se doza izabrane empirijski po jedinici površine tela.

indikacije

Pojava cisplatina je korak naprijed u liječenju malignih tumora testisa. U bolesnika s metastatskim cisplatinom-based kemoterapije dovodi do njihovog potpunog nestanka u 80% slučajeva, većina pacijenata postigao efekt opstaje dugo. Cisplatin je i glavna komponenta hemoterapije u raka jajnika, malignih tumora urogenitalnih organa, planocelularni karcinom, posebno lokaliziran u glavu i vrat, i NSCLC.

Kombinaciji sa cisplatinom i ostalih citostatika su dobro poznati i naširoko koristi u raznim solidnih tumora i u pedijatrijskoj onkologiji.

oksaliplatin

Oksaliplatin - platine spoj, odlikuje karboplatina i cisplatinom kao kemijska svojstva, a možda i na mehanizam djelovanja. In vitro oksaliplatin pokazuje širok spektar antitumorskih aktivnosti, odlikuje spektar aktivnosti cisplatina i karboplatina. To je priznati lijek za liječenje raka debelog crijeva, njegova efikasnost kao komponenta adjuvantne terapije i metastaze dokazana u kliničkim ispitivanjima. Trenutno se razmatra mogućnost liječenja oksaliplatin i drugih solidnih tumora.

topoizomeraze inhibitori

Topoizomeraze - obiteljski nuklearnog proteina koji igraju važnu ulogu u regulaciji DNA Helix topologije. U eukariota, postoje dva oblika topoizomeraze.

• Topoizomeraze I - DNK povezana s twisted dio razbija jedan od njegovih tema i zamota ga, što omogućava replikaciju DNK, transkripcija, i rekombinacije.
• Topoizomeraze II - jaz uzrokuje privremenu dvostruko DNK vlakno, eliminira topološke stres u njemu, a zatim ponovo međuveze.

Topoizomeraze I inhibitori

Camptothecin je izolovana iz ekstrakt izoliran od kineskog stabla Camptotheca acuminata. Studija mehanizam djelovanja ove supstance je pokazala da stabilizira kovalentna veza između genomske DNK i topoizomeraze I. Rano kliničke studije efikasnosti camptothecin u velikom broju solidnih tumora. Međutim, visok procenat ozbiljne i nepredvidive toksičnost primoran da prekine dalji rad na stvaranju lijeka.

Dobiveni trenutno dva analozi camptothecin odobren za upotrebu u bolesnika sa solidnim tumorima:

• topotekan (gikamtin) - koristi se u evropskim zemljama i SAD-u uznapredovalog raka jajnika i male ćelije raka pluća;
• CPT-11 (irinotekan, Camptosar) - koristi se u uznapredovalog raka debelog crijeva.

Oba lijekova se može primijeniti intravenski u različitim režimima. Efikasnost i učestalost i ozbiljnost nuspojava su predmet značajne fluktuacije. Studije alternativnih režima liječenja pokazuju djelotvornost Intraperitonealni administracije i iznutra odredište.

neželjenih efekata

• Neutropenija (često).
• Proljev (često, kao što je na početku liječenja, a kasnije).
• Trombocitopenija.
• Anemije.
• Alopecija.
• Mučnina, povraćanje.

farmakološka svojstva

Kao CPT-11 i topotekan apsorbira kada se uzimaju oralno, bioraspoloživost ovih preparata je 30-50%, oni su raspoređeni po celom telu, pri čemu topotekan koncentracija u likvoru je 30-50%, dok je koncentracija postignuta u krvnoj plazmi.

Topotekan prolazi zanemariv biotransformacije i ispao prvenstveno putem bubrega (navodno luči bubrežne tubule). To pokazuje linearni odnos između klirens kreatinina i klirens i topotekan, a lakton obliku.

CPT-11 samo je neaktivan. Njegova antitumorska aktivnost se očituje tek nakon konverzije pod djelovanjem carboxylesterase u SN-38 - snažan inhibitor topoizomeraze I. eliminaciji SN-38 se odvija prvenstveno putem žuči nakon vezivanja u jetri sa glukuronskom kiselinom. Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre ili Gilbert sindrom propisati droge, i treba biti oprezan u manjim dozama.

Inhibitori topoizomeraze II

Etoposide i Teniposide su topoizomeraze II:

• sposobnost da poremeti DNA topoizomeraze II ispraviti nakon jaz;
• izazivajući višestruki prelomi DNK double-strand;
• doprinose na pojavu mutacija;
• spriječiti cross-linking DNK dvaput Strand pauze;
• uzrokovati nelegitimne rekombinacije;
• izazvati apoptozu.

Etoposide i Teniposide su slabo topljiv u vodi, tako da forma doza uključuju broj pomoćnih tvari, kao što su Tween 80 (polisorbat 80) u slučaju etopozid ili Kremofor EL u slučaju Teniposide. Etoposide se može davati i unutra i intravenski, Teniposide - samo intravenski.

Etoposide i Teniposide su naširoko koristi u liječenju malignih tumora kod odraslih i djece. Etoposide se posebno koristi u malim tumora karcinoma pluća i klica ćelija.

Spektra toksičnih efekata iz oba priprema se sastoji od približno jednak i neutropenija, alopecija, mukozitis povezani s infuzijom krvnog pritiska fluktuacije (BP) i reakcije preosjetljivosti.

Video: Zašto propisati kemoterapije? Zašto iz ovog tretmana tako dobro ljudi osjećaju?

kliničku farmakologiju

Dinamika usisavanje etopozid, po svemu sudeći, nije linearna, i bioraspoloživost u dozama iznad 200 mg se smanjuje. Veći dio kao etopozid i Teniposide vezuje za proteine ​​plazme, dakle na smanjenje albumina u krvi sistemski toksični efekti tih lijekova može pokazati jači zbog povećanja slobodne koncentracije (nevezani) plazmi njihov oblik.

Kao etopozid i Teniposide prolaze značajne biotransformacije. Etoposide se eliminira brže nego Teniposide. I odrasli i djeca pronašla linearan odnos između sistemski klirens etopozid i klirens kreatinina.

Antitubulinovye droge

Droge aplikacije gdje je tačka je protein tubulin, poznatiji kao "konus valjci Roller otrove" imaju dugu povijest korištenja u liječenju raka. Oni se vezuju za definirane regije tubulin - proteina koristiti nakon polimerizacije u skupštini mikrotubula.

Tubulin - važan meta, on vodio razvoj antitumorski droge. Neki antitubulinovye droge su izrečene anti-tumor aktivnosti u klinici. Posebno ohrabrujuće rezultate u 1990, razvoj kemoterapije su dobijeni u tretmanu sa taksane [paklitakselom (Taxol) i docetaksel (Taxotere)].

nedavni uspjeh dobijeni taksane, izazvao je novi val interesa u antitubulinovym droga ili lijekova koji se vezuju za različite dijelove tubulin molekula. Od posebnog interesa je droga sa poboljšanim farmakološkim svojstvima i izlaganje aktivnost protiv stanične linije otporan na vinca alkaloidi i taksane ružičasta. sada prolaze kroz nekoliko pred-kliničkih studija antitubulinovyh droge.

Video: Hemoterapija. Trenutni liječenje raka

otpornost na droge

Većina osnovnih istraživanja otpornosti na antitumorski droge vrši pomoću upareni kulture ćelija jedne linije - osjetljiva i otporan, dobiveni ponavlja prolaz uz postupno povećanje u srednje koncentracije test droge. Ovo je umjetni otpor, ponekad je toliko jaka da za prevazilaženje ponekad je potrebno da se poveća koncentracija droga u 40-100 puta. Kako otpora postignuti u laboratorijskim uvjetima, uz otpor posmatrano u klinici do jasne.

farmakološki otpor

Farmakološka rezistetnost znači da je doza propisana za hemoterapije i siguran za pacijenta, nisu dovoljni da se postigne učinkovita koncentracija aktivne supstance u metu.

Uzroci farmakoloških otpora mogu biti:

• toksični učinak na druge organe;
• povećan klirens lijekova;
• fizičke barijere između krvi i tumorskih stanica (mnogi tumori imaju avaskularna centralni dio);
• otpor de novo (tumor ne reaguje na hemoterapiju, bez obzira na terapijske doze lijeka);
• stečene rezistencije (nakon početne pozitivan efekat tumora prestane da reaguje na hemoterapiju i počinje ponovo da raste);
• kombinacija stečene rezistencije i otpornost de novo.

Promjene u mete ili mehanizme transporta

Tumorskih ćelija može mutirati, što može učiniti nemogućim za prodor lijeka u ćelije ili uzrokovati brže nego što je normalno, svoje inaktivacije u slučaju kontakta sa ćelije. Osim toga, kao rezultat tumora mutacije mogu izgubiti osjetljivost na droge. Također je moguće aktiviranje unutrašnjih normalne mehanizme obnove stanica sisavaca koji brzo otkloniti štete izazvane citostaticima.

Klasična više lijekova polyresistance

Klasična rezistencije - najviše proučavali oblik ovog fenomena u laboratoriju. Ona je uzrokovana povećana izraz 170 Da glikoprotein poznat kao P-glikoprotein. Ovaj protein uključen u aktivnu izlučivanje lijekova iz ćelije. Ako proizvod uđe u ćeliju difuzijom ili aktivni transport je zarobljen i ponovo prikazan u ekstracelularnog prostora. Kao rezultat toga, efektivna koncentracija droga u ćeliji smanjuje i ćelije postaje otporan na to.

Otpornost pod uslovom Pgp, najčešće razvija u liječenju protiv tumora antibiotika, antracikline, taksane i etopozid. otporan na lekove jednu od ovih grupa ćelija, su otporne na lekove drugim grupama koje je u osnovi "više polyresistance".

Više lijekova otpor proteina

Ovaj protein pripada porodici nosača proteina kako bi se osigurala eliminacije lijekova iz ćelija ili njihovih sekvestracija u ćeliju organele i intracelularne vakuole. Najviše proučavali član ove porodice - protein sa molekularnom težinom od 190 kDa, koji je sličan u podlozi specifičnost PGP, ali inferioran da ga u mogućnosti da pruže otpor ćeliju taksane. Klinički značaj otpora u razvoju, uz učešće ovog proteina, manje studirao nego u slučaju PGP-a.

glutation

Glutation - glavni ćelijski tiol uključeni u složenom metaboličkom putu koji utječe na aktivnost određenih alkilirajućim agenata, uključujući cisplatin. Staničnim linijama sa prekomjerne formiranje glutation odlikuje povećana otpornost na djelovanje alkilirajućim agenata. Nadalje, glutation je u stanju da neutrališe slobodne radikale. Možda je mehanizam djelovanja nekih citotoksičnih lijekova, uključujući i doksorubicin, dijelom odnosi na povredu ovog procesa. Kliničke studije sa upotrebom lijekova koji smanjuju koncentraciju glutationa u ćeliji, u određenoj mjeri potvrđuje ovu pretpostavku.

Kršenje indukcije apoptoze

Krajnji rezultat mnogih citostaticima je aktiviranje apoptoze. Ovaj aktivni proces javlja u ćeliji, može se okarakterisati kao "samoubistvo" ćelija. Aktiviranje programiranu ćelijsku smrt - komplikovan proces. Centralno ovog procesa je p53 gena, također naziva "čuvar" genoma. U ćelijama koje nisu u indukciji apoptoze, štetu na sebi koju citostaticima mogu biti "ignorisati", a proces podjele ćelija će se nastaviti. Klinički se manifestuje otpornost na antitumorski droge. Trenutno se razmatra mogućnost ispravljanja oštećenom indukcije apoptoze od genske terapije.

zaključak

Otpornost na antitumorski droge - važan problem u kliničkoj onkologiji. Mehanizmi u osnovi taj otpor, mnogo, a kako bi se utvrdilo u svakom kliničkom slučaju, koji mehanizmi iu kojoj mjeri su uključeni, to je nemoguće. Međutim, klinički značaj metoda koje će prevladati otpor droge je ogromna. Nesumnjivo, drugi mehanizmi otpor će biti otvoren sa produbljivanjem našeg znanja o regulaciji deobe ćelija, život ćelije i njene smrti.

Intenziviranje doze lijekova

Zavisnost od doze efekt droge

Strategija povećanja terapijska doza lijeka u onkologiji na osnovu eksperimentalnih studija da otpor tumorskih stanica je često u odnosu pokazuje. Rezultati ovih istraživanja ukazuju na nepoželjnost smanjenje slučajnog doze i potrebu za profilaktičke antibiotika, hematopoeze stimulanse i ostale droge kada postoji stvarna nada dobiti terapeutski učinak, prelazi dozvoljene doze citotoksičnih lijekova i istovremeno povećavaju rizik neutropenije i njegovih povezanih komplikacija.

Visoke doze kemoterapije s hematopoetskih podršku

U klinici, doze u uobičajenom rasponu značajno ne poboljša efikasnost kemoterapije i, uz nekoliko izuzetaka, gotovo nikakvog utjecaja na preživljavanje. doze povećava toksičnost lijeka. Značajna dostignuća u razvoju krvotvornih stimulansa i zaštitnici dozvoljeno da započne studije za kemoterapije visokim dozama u klinici.

Visoke doze kemoterapije obično se daje nakon konvencionalne kemoterapije s ciljem konsolidacije, t. E. Za konsolidaciju postignuti uspjeh, ponekad se izvodi kao primarna metoda liječenja. Visoke doze kemoterapije se mogu obavljati jedan ili više ciklusa.

Mjesto visoke doze kemoterapije u liječenju određenih tumora

Sljedeće točke primjene visoke doze kemoterapije u liječenju tumora.

• Rekurentna visok stupanj limfom - metoda priznata tretman.
• Limfom, vatrostalnih na konvencionalnu terapiju - postigli remisiju u 10% slučajeva.
• Non-Hodgkinov limfom sa lošom prognozom - 1. tretman linija.
• Mijelom - 1. tretman linija.
• Recidiva Hodgkinove bolesti, vatrostalne na konvencionalnu terapiju - 1. tretman linija.
• Akutna leukemija - pogotovo ako ne postoji odgovarajući donator.
• Metastatski tumor klica ćelija - relaps nakon drugog remisije.

prisiljeni hemoterapije

Alternativa intenziviranje doza kemoterapije koristio smanjenje intervala između ciklusa tradicionalne kemoterapije, obično s ciljem granulocita faktora stimulacije kolonija (G-CSF). Preliminarni rezultati ovog pristupa u adjuvantna terapija raka dojke sa visokim rizikom od recidiva su ohrabrujući.

Video: Biljna ljekarna !!! Hemoterapija at home! Bilje i korijenje sa antikancerogeno svojstvima

chemoradiotherapy

Hemoterapije i radioterapije su komplementarni. Kombinacija ova dva načina liječenja mogu postići dobre rezultate u nekim tumora. Hemioterapija smanjuje obim primarnog incidencije tumora i eliminira sistemske mikrometastaze, ali je efikasan utjecaj na lokalno uznapredovali proces tumor ponekad potrebno radioterapije.

Sekvencijalni kombinacija terapija

U tradicionalnom pristupu kombinaciji kemoterapije i radioterapije je da sazna šta se smatra prioritetom - eliminacija sistemskih metastaza ili inhibicije rasta primarnog tumora, - i ovisno o ovo prioritet korištenje ovih tretmana. Glavni nedostaci ovog pristupa su nemogućnost da se predvidi kako da se ponašaju u tumor, a kašnjenje u izvršavanju metode liječenja povezana sa potrebom da čeka završetak drugog. Prednosti prve kemoterapije su da smanjuje prevalencija tumora, i obim i doze zračenja u narednim terapiju zračenjem.

chemoradiotherapy

Simultano kombinacija terapija

sekvencijalne kombinacije terapija nedostataka navedenih može eliminisati hemoterapije i radioterapije obavljaju istovremeno.

Idealno za chemoradiotherapy odabrana citostatika izlaže aktivnost protiv tumora, ali ne izaziva toksične efekte, koji se preklapaju s nuspojave zračenje anatomske regije. Sa ove tačke gledišta, posebno su atraktivni cisplatinom i 5-FU, čineći radiosensitizing efekt. U najmanju ruku, in vitro interakcije kemoterapije i zračenje je složen i ovisi o načinu djelovanja ovih faktora. Neophodno je tražiti mogućnosti za smanjenje zračenja oštećenja normalnih tkiva u kombinaciji chemoradiotherapy.

rak anusa i bešike

Chemoradiotherapy za rak anusa i bešike omogućava da se zadrži ova tijela i izbjeglo preklapanje stomu. Najefikasniji je bio istovremenu kombinaciju terapije zračenja zdjelice i imenovanje i 5-FU i mitomicin sa analni rak. Prema faza II kliničkih ispitivanja chemoradiotherapy, karlice zračenje imenovanje cisplatinom-based kemoterapije je bio efikasan sa invazivnim prelazni karcinom bešike.

Raka glave i vrata i raka jednjaka

Mogućnost široke upotrebe chemoradiation terapije u rak grudnog koša je ograničena zbog rizika od razvoja ozbiljnih komplikacija, kao što su pneumonitis i ezofagitis. Kod raka jednjaka chemoradiotherapy je efikasnija od same radioterapije, ali učestalost lokalnog recidiva i dalje visoka. Hirurško uklanjanje zahvaćenog dijela jednjaka nakon chemoradiation mogu pomoći riješiti problem.

Primarni chemoradiotherapy je naširoko koristi u tumorima glave i vrata, izaziva dobre efekte i, u nekim slučajevima čini moguće ostvariti lek. Njegova prednost u odnosu na radikalnije operacija je mogućnost da se sačuva organa i svoju funkciju i smanjuje učestalost komplikacija. U slučajevima kada je chemoradiation terapije je neefikasna ili tumor ponavlja, preporučljivo je da se posegnuti za hirurške intervencije.