Moderni razumijevanje mehanizma regulacije eritropoeze

Struktura i metabolizam osnovnih svojstava eritropoetina

Video: Socijalna psihologija. Gustave Le Bon i psihologije mase

Posebnu ulogu u biološkoj aktivnosti EPO pripada sijalične kiseline koja je terminal ostatak u oligosaharida povezani kao protetske grupa u polipeptidni lanac hormona molekula. Uklanjanje sijalične kiseline sa sialidase (neuraminidaze) dovodi do stvaranja desializirovannogo EPO. Desializirovanny ili asialo-EPO gubi biološka aktivnost in vivo, ali ne gubi na in vitro. Sijalinska kiseline u EPO molekula ili prenositi zaštitnu funkciju, sprečavajući inaktivacije ili izlučivanje hormona.

Sintetiziran u bubrezima (ili ekstrarenalno) EPO ulazi u krvotok, koristi se ćelije noseći na površini od EPO-R i podvrgnuti inaktivacije i uklanjanje plazme.

Katabolizma EPO u jetri, što je sajt rascjep i uklanjanje plazme GLYCO-proteine ​​iz opticaja. U J. Fisher laboratoriji su dobijeni uvjerljiv dokaz o enzimskih mehanizam inaktivacije EPO, koji je povezan s jetrom E-lizozomom. Mehanizam čišćenja EPO iz opticaja nije jasno. Izgleda da je sličan mehanizam uklanjanja iz krvi i drugih kruže glikoproteina hormona vezan uz desializatsiey. Studije koje koriste izolirani perfuzijom jetri štakora su pokazala da EPO desializirovanny brzo ukloniti iz perfuziju medij, dok je netaknuta EPO - mnogo sporije.

Normalno koncentracija EPO u krvnom serumu u rasponu od 5 do 30 IU / L i je dovoljno za održavanje razine hemoglobina u rasponu od 120-160 g / l. titar seruma EPO može doći do 10.000 IU / l ili više, teške hipoksije.

eritropoetin receptor

Interakcija EPO sa eritropoetinchuvstvitelnymi ćelija (PKK) odvija se kroz interakciju sa specifičnim receptora na vanjskoj membrani PKK - eritropoetina receptor (EPO-R). Ljudskog EPO-R je klonirana 1990. godine, 15 godina nakon što je ligand - EPO. EPO-R pripada velikoj porodici citokina receptora tip I: za IL-2, IL-7, IL-9, G-CSF, GM-CSF. Većina receptore za polipeptid hormona, uključujući EPO-R, koji se nalazi na vanjskom ćelijsku membranu. U posljednjih nekoliko godina, ovi receptori pronađeni su u obliku topljivih izoformi. EPO-R je jedan protein lanac koji se sastoji od 484 aminokiselina s molekulskom masom od 56-57 kDa.

Video: Seminar "Moderni psihoanaliza H.Spotnitsa. neurobiološki pristup", Chuprov MG

EPO-R molekula uključuje ekstracelularne, transmembranski i citoplazmatski porcije. Distalni dio 8 uključuje funkcionalne ostataka tirozin potrebna za prijenos signala kroz neke kinaze. Interakcija EPO s EPO-R počinje JAK2 - STAT5 signal mehanizam transdukcije, što je veliki i određuje proliferaciju, diferencijaciju i sazrijevanje eritroidno progenitornih stanica prema zrele eritrocita. Vrijeme potrebno za pretvaranje eritroidno ćelije koje stvaraju kolonije u retikulocita je oko 7 dana i 4-6 uzastopnih ćelija podjele. Značajan retikulocitozu pojavljuje 3-4 dana nakon povećanja u serumu EPO.

Važna uloga EPO-R je prikazano na miševima koji ne izražavaju ovaj receptor. Kao rezultat eritropoeze završava u koraku eritroidno kolonije formiranju jedinice, a ne postoji formiranje eritrocita. Ovaj eksperiment je pokazao apsolutnu nužnost EPO-R za efikasno eritropoeze.

Mjesto obrazovanje eritropoetin

Glavno mjesto formiranja EPO su bubrezi. Međutim, embrionalne i ranog postnatalnog života EPO se proizvodi uglavnom u jetri. Bubrežne EPO proizvodnja "uključen" u kasnijem periodu između 2-4 tjedna. neonatalnog perioda i dostiže vrhunac u 5. tjedan. A progresivno povećanje u bubrega EPO proizvodnja onemogućava formiranje hormona u jetri, koja se proizvodi samo 10% odraslih ljudskih EPO.

AD istraživanja Pavlova obavlja dobro prije otkrivanja izraz EPO gena i određivanje EPO mRNA u homogenatima tkiva i in situ hibridizacija histoloških uzoraka, dozvoljeno da se zaključiti da je formiranje EPO odvija po de novo sintezu hormona u bubrezima. U ovim eksperimentima, pokazano je da je proizvodnja EPO kao odgovor na hipoksični stimulans u pratnji povećane sinteze RNA klase, koja uključuje mRNA. Na osnovu ovih činjenica, zaključeno je da je formiranje EPO u bubregu - DNK-ovisna sintezu hormona na polyribosomes sastoji očito mehanizam derepression RNA specifične za EPO biogeneza a.

Postoje podaci o sintezu EPO u nervoznim, reproduktivni sistem, kože i drugih organa i tkiva tijela. Međutim, uloga ekstrarenalno lokacijama u modulaciji bubrega EPO proizvodnja trenutno nije dokazano.

Uticaj različitih faktora na proizvodnju eritropoetina

Simpatičkog nervnog sistema je jasno koji su uključeni u regulaciju eritropoeze eritropoetična pod stresom. Dakle, sportista na visoku fizičku opterećenja stres, aktivacija simpatičkog nervnog sistema mogu izazvati značajan porast u nivou EPO u plazmi.

Najizraženija uticaj na eritropoeze posjeduju hormona hipofize, štitnjače, nadbubrežne žlijezde i gonada. Mehanizmi djelovanja ovih hormona su identificirani, ali uključuju takve efekte koje alter metabolizam i tkiva treba O₂ ili modulirati interakcija EPO s ciljne ćelije. Povećanog lučenja, ili uvođenje nekih hormona može uzrokovati razvoj sekundarne policitemija zbog prevelikog proizvodnju EPO. S druge strane, kada je endokrini insuficijencije i smanjenog lučenja tih hormona razvijenih anemija koja može biti uzrokovana smanjena proizvodnja EPO. anemija u neuspjeh endokrinih (osim jajnika neuspjeh) je prikladan odgovor na smanjenje potrebe organizma za kisikom.

Uvod kortikotropin, tireotropin i hormona rasta hypophysectomized štakora izazvati značajan stimulaciju eritropoeze mjerena uključivanje 59Fe u eritrocita. S obzirom da je anti-EPO seruma potpuno blokira eritropoetična efekat hormona hipofize, možemo zaključiti da je u vezi sa formiranjem EPO.

Mjerenje nivoa EPO u hipotireoidnih i hyperthyroid pacijenata koji koriste visoko osjetljive ELISA sistema (ELISA) pokazala je da EPO u serumu bile su značajno veće u hyperthyroid pacijenata. Iako je stimulativno dejstvo hormona štitnjače na eritropoeze kroz njihove metaboličke, kalorija-gen akcija ne može isključiti, veliki broj istraživača smatra da je tiroidni hormoni povećavaju proizvodnju EPO i eritropoeze prvenstveno nekalorigennym način.

Adrenalektomija u eksperimentalnih životinja i hipofunkcije od kore nadbubrežne žlijezde u bolesnika s Addison bolest su u pratnji, s jedne strane, razvoj umjerenog anemija, koja se ispraviti zamjenom kortikosteroida.

Video: Kultura

Uvođenje glukokortikoida netaknuta životinja i stimulativne i inhibitorni efekat na eritropoeze, ovisno o odabranom doze i trajanje naravno, iako je jasna korelacija nije pronađen između doze i efekta. U studijama koje je sproveo EF Morschakova et al., Bio je to direktna korelacija između doze deksametazona davati laboratorijskim životinjama, i povećanje proizvodnje EPO.

Androgeni stimulišu i estrogeni inhibirati eritropoeze. Stimulativne učinak androgena na eritropoeze jasno vidjeti kada se koristi veliki farmakološkim dozama. Ova nekretnina testosterona i njegovih metabolita eritropoetična aktivnost je dobro poznat u kliničkoj praksi, i androgenih terapija se koristi u bolestima kao što su hronične bubrežne bolesti u pratnji anemija i aplastične anemije. Nasuprot tome, androgeni, estrogeni izvrši inhibitorni efekat na eritropoeze. Uvođenje velikih životinja farmakoloških doza estrogena uzrokuje razvoj umjerenog ili teške anemije. Fiziološki doza estradiola i drugih estrogeni imaju inhibitorni učinak na eritropoeze u muških štakora. Estrogena i smanjiti stimulaciju eritropoeze izazvane egzogenim EPO, a drugi, s druge strane, smanjuje inhibicije eritropoeze izazvane estrogena. Y. Ikeda i dr. (2012) su pokazali da estrogeni izazivaju GPR30 - VMRb zavisne izraz hepcidina mRNA u ćelijama jetre. Ovaj mehanizam ima učinak estrogena na metabolizam željeza, kako kažu autori, objašnjava nakupljanje željeza u organizmu kada estrogendefitsitnyh državama, na primjer, kod žena u postmenopauzi.

Pro-upalnih citokina kao što su TNF i infra- TRF-, imaju inhibitorni efekat na eritropoeze.

Nonerythropoietic biološku funkciju eritropoetina

Pod fiziološkim uvjetima, normalni nivo proizvodnje EPO podržava formiranje do 2 x 1011 zreli eritrociti dnevno. U proteklih 10 godina, utvrđeno je da je pored svoju primarnu funkciju - stimulaciju eritropoeze - EPO obavlja niz važnih fizioloških funkcija koje se ne odnose na eritropoeze. EPO i EPO-R u prvom tromesečju parenhimnih ćelija nalaze u jetri i na intersticijalnoj ćelijama proksimalnih tubula bubrega, retine i fetusa kore nadbubrežne žlijezde. Podaci o sintezu EPO u nervni i reproduktivni sistem. U postoje tkiva ovih sistema parakrinu i / ili autokrinu sistem hormona koji ne zavise od endokrini (bubrega [jetre] - KM) EPO sistema. U centralnog nervnog sistema, glavni proizvođač EPO su astrociti. EPO proizvodi ih vezuje za EPO-R, nalazi se na neurona (parakrinu sistem), i štiti ih od oštećenja raznih vrsta. Hipoksija značajno povećava nivo EPO i EPO mRNA u bubrezima i mozgu. Međutim, razine u serumu EPO i bubrega EPO mRNA je naglo smanjen, unatoč tekućim hipoksije.

EPO-R nalaze u ćelijama sinovijalne membrane zglobova u bolesnika s reumatoidnim artritisom. Otkrivanje EPO i EPO-R na žljezdanog epitelnih stanica u endometrioze dozvoljeno S. Matsuzaki et al. da bi privukli zaključak o mogućoj ulozi EPO u patofiziologiji ove bolesti.

EPO-R su otkrivene na površini stanica raka. U budućnosti, ovi podaci bili su osnova za izjave pojedinih autora o mogućim efekat RhEPO na rast tumora i opravdanost negativnih efekata RhEPO terapije dobiti u nekoliko kliničkih ispitivanja. Međutim, analiza savremene književne dokazi ukazuju na to da EPO-R na ćelije raka koncentracije deset puta manja nego u eritroidno. Osim toga, oni su nefunkcionalne i vrlo vjerojatno ne-specifični za EPO. Koristeći postupak monoklonskih antitijela, S. Elliot et al. (2011) pronađeno EPO-R na površini normalnih i malignih ćelija dojke, pluća, debelog crijeva, grkljana, jezik i kožu. Meta-analiza J. Vansteenkiste et al. (2012) su pokazali da je RhEPO pripreme smanjiti zahtjeve za transfuziju bez povećanja smrtnosti.