Akušerstvo i ginekologiya- korištenje metformina kod pacijenata sa jajnika oblicima hiperandrogenizma iretsidiviruyuschey od endometrija hiperplazije

Hiperplazija endometriyayavlyaetsya jedan od glavnih oblika proliferativne promjene u materici slizistoyobolochki žene, bez obzira na njihovu starost kategorii.Pomimo hronične faktora anovulacija rizika vozniknoveniyai ponavljanja su države kao što su giperplasticheskieprotsessy jajnika, pretilost i dijabetes [5, 6, 7, 8], koje karakterizira inzulinske rezistencije (IR) i hiperinsulinemija (GOP). Završena ranije studije su pokazale da podavlyayuschegobolshinstva pacijenti sa endometrija hiperplazija napomenuti yaichnikovayagiperandrogeniya (GA) u kombinaciji sa hyperinsulinism [3]. Nasegodnyashny dan nema jedinstvenog stajališta da je primarni -Zu ili GA ili različite manifestacije istog prekršaja geneticheskizaprogrammirovannyh. [11] Međutim, na raspolaganju u literaturedannye ukazuju na to da drži antiandrogen terapiinormalizuet jajnika razine androgena u serumu bolnyhs sindrom policističnih jajnika (PCOS), ali nema suschestvennogovliyaniya stanje R & D [14, 24]. Dok je korekcija GIprivodit da se smanji sadržaj osnovnih jajnika androgena [10, 15, 18]. Također je poznato da insulin stimulativne sobstvennyeretseptory receptore i IGF-1, u stanju povećanja proizvodnje androgenovv jajnika [20, 22]. Sve ovo dozvoljeno da iznese koncept da je GI igra važnu ulogu u patogenezi jajnika oblika HA. U posledniegody naučne publikacije su se pojavili na rezultate liječenja PCOS bolnyhs antidijabetika lijekove koji povećavaju inzulina chuvstvitelnosttkaney i spuštanje GOP, kao što su metformin i troglitazon.Odnako Rezultati ovih istraživanja su kontradiktorne, jer uz korekciju GI i GA [15, 18, 19, 27 ] otmechenoi ne regulatorni učinak metformina pod ovim uvjetima [4, 13].
Cilj ove studije Bilo je za procjenu vliyaniyametformina na lučenje inzulina i hormonalnih parametara u bolnyhs HA i tekućih jajnika endometrija hiperplazija (ET).
Materijala i metodyissledovaniya. Dvanaest tjedana terapije metforminomproveden 14 bolesnika u dobi od 19-39 godina (srednja vozrast31,6 ± 1.54 godina, BMI - 32,2 ± 1,51 kg / m2) sa jajnika formamiGA, i tekućih GI ET. Somatski Deset zdravih žena (srednje dobi 29,9 ± 1,05 godina, BMI - 22,6 ± 0,60 kg / m2), bez narusheniyfunktsii jajnika i endometrija patologije napravio kontrolya.Dvenadtsat grupa (85,7%) pacijenata tretiranih imala gojaznost (BMI>30) ili višak kilograma (25>BMI<30), двое (14,3%) - нормальнуюмассу тела (ИМТ<25). У подавляющего большинства больных отмечалсяабдоминальный тип ожирения, величина индекса, отражающего отношениеокружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ), превышала 0,8, среднийпоказатель ОТ/ОБ составил -0,84±0,04. Клинические признаки андрогенизацииимелись у 13 (92,8%) больных, среднее значение гирсутного числапо шкале Ферримана - Голлвея было равно 16,2±1,21. Все пациенткиотмечали нарушения менструального цикла: 3(21,4%) -олигоменореюв виде задержек менструаций до 2-3 месяцев, 11(78,6%) - олигоменорею,сочетающуюся с менометроррагиями. Средняя длительность нарушенийменструального цикла составила -11,7±1,94 года. На фоне указанныхизменений у всех больных ранее была выявлена ГЭ, носившая рецидивирующийхарактер. Количество диагностических выскабливаний в анамнезеколебалось от 2 и до 6 и в среднем составило 2,87±0,76. Согласноданным гистологического исследования последнего соскоба эндометрия- у 10 (71,4%) больных имела место железисто-кистозная гиперплазия,у 4 из них с очаговым аденоматозом, у 4(28,6%) - диффузная аденоматознаягиперплазия. Всем больным, направленным на терапию метформином,ранее были произведены лапароскопия и клиновидная резекция яичников.У 7(50%) из пролеченных больных- гистологически верифицированыполикистозные яичники, у 5 (35,7%) - очаговая стромальная гиперплазия,у 2 (14,3%) - стромальный текаматоз.
Liječenje metforminom (Siofor-500 "Berlin-Chemie AG ", Njemačka) je izvršena nakon okonchaniyaosnovnogo terapije (GnRH agonisti ili progesteron) dijagnostičkog histeroskopija kontrolu sa histološkom verifikacije vyskablivaniemi nestanak hiperplazija endometriya.Preparat daje u dnevnoj dozi od 1500 mg (500 mg x 3 puta dnevno) za 12 ili više tjedana. Na pozadini lecheniyabolnym preporučuje redovne ishrane i načina života.
Prije početka terapiimetforminom i nakon 12 tjedana terapije je ocijenjen toschakovyyuroven glukoze u kapilarne krvi pomoću test polosokna brojila kompanije "Johnson Johnson" (SAD) i sadržaj immunoreaktivnogoinsulina (IRI) u načinu krvnom serumu IRMA testirati sistema ( "IBOH "Belorusija). Kako je studija gladovanju razine IRI glyukozyi ne može u potpunosti odražavaju funkcionalan pankreasa sostoyanieb ćelije, pacijenti podvrgnuti testu standartnyyperoralny tolerancije glukoze (OGTT) sa opterećenjem 75g glukoze, protiv koje je 30-minutnim intervalima procijenjeni su IRI haraktersekretsii i promjene u nivoima glukoze . Sažetak glikemijski insulin odgovore na glukozu je izračunata na molarnoj trapetsevidnomupravilu prostora (S) na odgovarajućim sekretornymikrivymi. Dijagnoza poremećaj tolerancije glukoze provodilassoglasno klasifikaciji usvojila SZO. Na početku i nakon radioimunoeseja provedennogokursa tretman pomoću testa sistema "Immunotech" (CZ) ili IBOH (Belgija), u skladu prilozhennymk mu instrukcije ispitanih sadržaj pacijenata syvorotkekrovi LH, FSH, testosteron (T), androstendion (A), atakzhe seks steroida vezivanje globulin (PSSG) ( "FDIrma", Finska) .Free indeks androgena (DRI) je izračunata po formuli: T (nmol / l) i 100 / PSSG (nmol / l).
Rezultati studije. Kao što se vidi iz podataka u tabeli privedennyhv. 1, referentnih nivoa T i A u serumu bolesnika napravlennyhna metformina terapije su znatno viši od zdorovyhzhenschin istoj starosnoj grupi koja potvrđuje prisustvo nihyaichnikovoy GA. Uz taj prosjek sadržaj PSSG okazalosznachitelno niže (p < 0,05). Уровни гонадотропиновдостоверно не отличались от контрольных значений (р>0,05),повышение индекса ЛГ/ФСГ > 2 было отмечено лишь у 4 больных.
U početku toschakovayagiperinsulinemiya (GI) (IRI > 25 mU / ml) je dijagnosticiran y6 (42,9%) od pacijenata liječenih. Prosječna IRI izjednačenje oko 3,5 puta veća nego kod zdravih žena u kontrolnoj grupi (Tabela. 1). Najviši sadržaj IRI otmechalosv posta serumu bolesnika s pretilosti, ovaj obrazac podtverzhdaetpolozhitelnaya IRI korelaciji sa BMI (r = 0.466, p<0,05). Корреляционныйанализ показал также, что имеется четкая взаимосвязь между тощаковымиуровнями ИРИ и содержанием яичниковых андрогенов в сыворотке крови:Т(r=0,432 ) и А (r=0,447) (р< 0,05). Концентрация ИРИ отрицательнокоррелирована с уровнями ПССГ (r= -0,526, p<0,05).
Inicijalna soderzhanieglyukozy svi pacijenti bili su u granicama normale, prosječna urovenne premašiti zdravih žena u istoj dobnoj skupini (p>0,05) (Tablica. 1). Međutim, kod pacijenata sa HA i ET otmechalisznachitelno viši glikemijski odgovor na glukozu nagruzkupo usporedbi sa kontrolnim vrijednostima (p<0,05). Следует отметить,что если между тощаковыми уровнями глюкозы и ИМТ корреляционнойзависимости не установлено, то величины молярных площадей подгликемическими кривыми положительно коррелировали как с ИМТ (r=0,341,р<0,05), так и с уровнями Т (r=0,397) и А (r=0,464) (р<0,05).Высокие гликемические ответы при проведении ГТТ у 6 (42,9%) больныхбыли расценены как нарушения толерантности к глюкозе (НТГ).
U grupi pacijenata iz za metformin terapija pokazala gotovo pyatikratnoepovyshenie prosjeku IRI sekrecije tijekom OGTT po comparisonwith zdravih žena iste dobi (± 1510,1 sootvetstvenno14804,6 sa HA i 2759,9 ± 282.1 mU / ml / 120 min - u gruppekontrolya). Svi pacijenti su imali hipersekretornim reakciju tipa, kada je maksimalni nivo IRI tokom glukoze opterećenja prevyshal100mkED / ml. Količina S IRI u pozitivnoj korelaciji sa BMI (r = 0.342, p<0,05), индексом ОТ/ОБ (r=0,476, p<0,05), содержанием Т(r=0,512, p<0,05), A (r=0,548, p<0,05), САИ (r=0,542, p<0,05),и обратно - с уровнем ПССГ (r=-0,562, p<0,05). Сочетание гипергликемическойреакции на введение естественного стимулятора с выраженной ГИможет свидетельствовать об отсутствии регулирующего влияния ИРИна уровень глюкозы и указывать на наличие инсулинорезистентности(ИР) у больных с ГА и ГЭ.
Na pozadinu 12 nedelnogokursa metformin značajne promjene tjelesne težine neotmecheno (BMI odnosno iznosila - 32,2 ± 1,51, a 31,7 indeks ± 1,46kg / m2 OD / ON -0.84 ± 0,04 i 0 83 ± 0,04). Uticaj okazyvalpolozhitelnoe droga o karakteru menstrualnog ciklusa, trajanje menstruacije sposobstvuyaumensheniyu kašnjenja. U 3 (21,4%) bolnyhposle dva mjeseca terapije - označena regulaciju ciklusa. Pobochnyeeffekty u obliku epizoda dijareje i nadutosti zabilježen je u 2 (14,3%) bolesnika u prvoj sedmici tretmana, ali to nije potrebno otmenylecheniya.
Tabela 1. Hormonske i metabolicheskieparametry pacijenata prije i nakon metformin terapije M ± m.

Kao što se vidi u tabeli objavljen. 1, značajne razlike u prosječnim vrijednostima prije i poslije urovneygonadotropinov metformin bylo.Hotya ne otkriva trend smanjenja LH / FSH indeks 2bolnyh samo u svojoj komponenti vrijednosti prelazi 2. srednji CONTENTSon u serumu pacijenata pojavio suschestvennonizhe početne vrijednosti (odnosno 4 18 ± 0,30 3,06 ± 0,23ng i / ml), dok nema značajnih razlika se ne može utvrditi na nivou T (tabela. 1). Proveo toku terapije rezultiralo značajnim povysheniyukontsentratsii PSSG (odnosno 44,3 ± 2,63 i 57,3 ± 2,74 nmol / L, p<0,05). В результате этого, несмотря на отсутствие измененийобщего уровня Т, к концу лечения значительно снизился САИ (p<0,05).
Dvanaest tjedana terapije sa metforminom okazyvalsuschestvennogo nikakvog utjecaja na nivo glukoze u gladovanju, ali Iran privodilk neki pad u serumu (Tabela 1). IRI lučenje Naiboleevyrazhennye promjene zabilježene za vrijeme GTT.Posle metformin insulinovyhotvetov pokazala je značajno smanjenje glukoze opterećenja, prosečna S IRI snizilsyas 14.804,6 ± 1510,1-11.316,3 ± 967,2 mU / min mlі120 (p<0,05).Достоверных различий по средним величинам гликемических ответовдо и после назначения метформина установить не удалось, хотя иотмечалась тенденция к их некоторому снижению (S глюкозы соответственносоставила 16816,9±768,2 и 16259,4±797,7 мг/длі120 мин (p>0,05).Число больных, имеющих НТГ, не изменилось.
Diskusija o rezultatima. Provedennogoissledovaniya snažno rezultati sugeriraju da bolnyhs ET karakteristika jajnika GA eksponata povećan soderzhaniemv seruma T i posebno A. Dobiveni podaci podtverzhdayuttochku te kod pacijenata sa GGE karakterističnim narusheniyafunktsionalnogo stanje pankreasa B-ćelija [1, 2.23]. Revealed promjene manifestuje povećanjem postom urovneyIRI, visok insulin i glikemijski odgovor na vvedenieestestvennogo stimulans. Trenutno većina uchenyhsklonny smatra GOP kombinaciji sa hiperglikemije navvedenie odgovor glukoze kao rezultat genetski zaprogrammirovannoyIR, čime nastaje učinak inzulina na slomljenom utilizatsiyuglyukozy i kompenzacijskih GOP [12, 17, 20, 21]. Poskolkubiologichesky učinak inzulina na metabolizam glukoze je smanjen, hiperglikemija može vposleduyuschem javiti kao nablyudalospochti i polovine anketiranih pacijenata tijekom OGTT. Shozhiedannye NTG visoke frekvencije (40%) može se naći u publikacijama posvećen proučavanju metaboličkih procesa u bolesnika sSPKYa, dok je njihova učestalost je oko lish5% stanovništva [26]. Revealed promjene dati razlog da se uključuju pacijente sa Verex i IGT da su u riziku za razvoj NIDDM.
Istraživanja su pokazala da pacijenti sa GGE čak i nakon normalizacije jajnika endometriyasohranyayutsya GI i GA, koji mogu biti patogeneticheskoyosnovoy endokrini neplodnosti i ponavljanja ET. Logično je pretpostaviti da je korekcija ovih poremećaja može imati terapeutski profilakticheskiyeffekt. Za tu svrhu metformin je primijenjen, a ingibiruyuschiyglyukoneogenez droga u jetri, povećavajući korištenje glukoze i inzulina uvelichivayuschiychuvstvitelnost koji uspješno više od 30 godina ispolzuetsyadlya liječenje NIDDM [16, 25]. Utvrđeno je da je čak 12-nedelnyykurs metformin dovelo do nekih smanjenje soderzhaniyatoschakovogo IRI značajno smanjuje odgovor inzulina u glyukoznuyunagruzku, iako nema značajan utjecaj na glukozu-stimulirana toschakovyyi. Ovi podaci su u skladu sa rezultatamibolshinstva rad na upotrebu droge kod pacijenata sa PCOS [10,18, 19,27]. U nekoliko studija koriste ove stezaljke-metodabylo pokazalo da metformin povećava osetljivost na insulin tkaneyk i poboljšava glukoze korištenje [10, 18]. Može se pretpostaviti da su otkrivene smanjenje kontakt u stepenu ozbiljnosti i GI yavlyaetsyarezultatom ispravljanje efektima lijeka Nair. Neki autori kada se dodjeljuju metforminaso smanjenje tjelesne težine, koja se često zabilježene za vrijeme liječenja [9, 22] pripisuju pad u GOP. Međutim, naša saznanja kako su rezultati nekotoryhdrugih publikacije [10, 18], ne mogu objasniti polozhitelnyyeffekt metformin gubitak težine, što je indeks mijenja IMTI OD / ON u pacijenata tretiranih zabilježene.
Održana smanjenje terapiyasoprovozhdalas sadržaja A i povećanje u serumu PSSGv. Ovi efekti droge su vjerovatno rezultatomsnizheniya razine IRI, što dovodi do smanjenja aktivnosti tsitohromaR450s17 - primarni enzim koji su uključeni u biosinteze androgena, kao i posljedica smanjenja inhibitorni efekat na IRI sintezPSSG u ćelijama jetre [19, 20, 22]. Posljedica povećanja urovnyaPSSG - glavni transport vezujući protein, seks steroida je da se smanji sadržaj slobodne frakcije androgena i estrogena, što je svakako važno za prevenciju proliferativni endometrija protsessovv.
Na pozadini provodimoyterapii pacijenata prijavljenih skraćivanje kašnjenja menstruacije i nekotoryedazhe regulaciju ciklusa. Hormonske kontrola ovulacije nije izvršena, slučajevi trudnoće nije bilo. Iako je literatura imeyutsyasoobscheniya da metformin doprinosi snizheniyuchastoty menstrualnog ciklusa čak i oporavak menstruatsiypri amenoreje, i povećana učestalost spontanih i indutsirovannoyovulyatsii i trudnoća [15, 18, 27].
Ukupni rezultati analizpredvaritelnyh kod pacijenata sa recidivirajućim jajnika JOŠ formira GA metformin prikazuje znachitelnomumenshenii ozbiljnost i GI i GA. Dannyeukazyvayut dobiti na korisnost lijeka za korrektsiimetabolicheskih i hormonalne poremećaje (IR, GI i GA), sohranyayuschihsyau bolesnika s ET, nakon što je glavno jelo terapije i normalizatsiisostoyaniya endometrija. Smatra se da drži dlitelnyhkursov terapija će dovesti do daljeg normalizacije funktsionalnogosostoyaniya reproduktivni sistem, smanjenje poremećaja incidencije menstrualnogotsikla i povećavaju mogućnost trudnoće dannoykategorii pacijenata koji će doprinijeti prevenciji i liječenju endokrinih retsidivovGE neplodnosti. To otvara nove perspektivydlya daljnja istraživanja u tom pravcu.

reference:
1. GM Savelyev, V. Serov Prekancersku endometrijuma. - M., Medicine, 1980.-167.
2. BM Čat Metabolički i endokrini poremećaji ubolnyh sa hiperplastične procesima i endometrija raka //Avtoref.diss. cand. med. nauk- M.1981.
3. chernuha GE I adenomatozna žlezdani hiperplazija endometrija vreproduktivnom dobi (patogeneza, klinička slika, liječenje). Avtoref.diss.dokt.med.nauk. - M., 1999. - 40.
4. Acbay O., Gundogdu S. // Fertil.Steril. -1996. - Vol.65, N5. - 946-9.
5. Austin H., Austin J.M., Partridge E.E. etal. // Cancer.Res. - 1991. - Vol.51. - 568.
6. Baanders van Halewyn E.A., Blankenstein profesionalan umjetnik, Thijssen J.H. et al. // Eur.J.Cancer.Prev. - 1996. - Vol.5, №2.- 105-12.
7. Baker T.R. // U: Priručnik za GynecologicOncology, ed. by Piver M.S. - 1995. - 133-40.
8. Burke T.W., Tortolero Luna G., Malpica A. // Obstet.Gynecol.Clin.North.Am.- 1996. - vol.23, №2. - 411-56.
9. Crave J.C., Fimbel S., Lejeune H. et al.// J.Clin.Endocrinol.Metab. - 1995. - Vol.80, N7. - 2057-62.
10. Diamanti-Kandarakis E, Kouli C, TsianateliT, Bergiele A.// Eur.J.Endocrinol. 1998. godine. - Vol.138.-269-74.
11. Dunaif A., Givens J.R., Haseltine F., MerriamG.R. - U sindroma policističnih jajnika Blackwell Scientific. - Cambridge, 1992. godine.
12. Dunaif A., Xia J., knjiga C. et al. // J.Clin.Invest.- 1995. - Vol.96. - 801-10.
13. Ehrmann d.Ä., Cavaghan M.K., Imperial J.et al. // J.Clin.Endocrinol.Metab.- - 1997. - Vol.82, N2. - 524-30.
14. Falsetti L., Pasinetti E. // Acta.Obstet.Gynecol.Scand.- 1995. - Vol.74, N1. - 56-60.
15. Glueck Č.J., Wang P., Fortaine R. et al.// Metabolism. - 1999. - Vol.48, N4. - 511-19.
16. Howlett H.C., Bailey Č.J. // Drug. Saf. -1999. - Vol.20, N6. - P.489-503.
17. Jahanfar S., Eden J.A. // Gynecol.Endocrinol.- 1996. - Vol.10. - 357-64.
18. Moghetti P, Castello R., Negri C. et al.// J.Clin.Endocrinol.Metab.- - 2000. - Vol.85, N1. - 139-46.
19. Nestler J.E, Jakubowicz D.J. // N. Engl.J.Med.- 1996. - Vol.335, N9. - 617-23.
20. Nestler J.E. // Semin. Reprod. Endocrinol.- 1997. - Vol.15, N2. - P.111-22.
21. Norman R.J., Masters S., Haški W. // Fertil.Steril.- 1996. - Vol.66. - 942-7.
22. Pugeat M., Ducluzeau P.H. // Droga - 1999.- Vol.58. Suppl. 1. - 41-6.
23. Rutanen E.M., Stenman S., Blum W. et al.// J.Clin.Endocrinol.Metab. - 1993. - Vol.77. - 199-204.
24. Scheen A.J. Jandrain B.J., Humblet D.M.P.et al. // Fertil.Steril. - 1993. - Vol.53, N4. - 797-802.
25. Sirtori Č.Ř., Pasik C. // Pharmacol. Res.- 1994. - Vol.30, N3. - 187-228.
26. Taylor A.E. // Am.J.Obst.Gynec.- 1998. - Vol.179, №6. - 94-100.
27. Velazquez E, Acosta A., Mendoza S.G. //Obstet.Gynecol. - 1997. - Vol.90, N3. - 392-5.