Terapija-perspektive inhibitora protonske pumpe u gastroenterologiji

Farmakokinetika

Biti derivati ​​benzimidazol protonske pumpe blokatori se ne inhibitorni deystviyana lučenje solne kiseline. Kanaltsahparietalnoy akumulira u sekretornih ćelija, one se pretvaraju (pretvara) u sulfenamidnyeproizvodnye koji čine kovalentne veze s molekulama tsisteinaN +, K + -ATPase i time inhibira aktivnost sposobnost oporavka fermenta.Dlya da luči solne kiseline parietalnayakletka prisiljeni u takvim slučajevima roman protein sintetiziran enzim , koji traje oko 18 sati.

Nakon kontakta sa benzimidazol derivata u kiseloj sredini zheludochnogosoka oni prerano pretvara u aktivni sulfenamides, koji se slabo apsorbira u crijevima. Iz ovih razmatranja blokatoryprotonnogo pumpi u kapsulama otporan deystviyuzheludochnogo soka, pri čemu benzimidazol pušten samo tankog crijeva.

Bioraspoloživost omeprazola nije stabilna i vozrastaetpri readmisiji 40-65%. Bioraspoloživost rabeprazol sostavlyaetposle prvi prijem 51,8%, au kasnijim aplikacija nije izmenyaetsya.Biodostupnost lansoprazolom razlikuje varijabilnosti. Periodpoluraspada omeprazol i rabeprazol 60 min, 80-90 min pantoprazola-, lansoprazolom - 90-120 min. Svi derivati ​​benzimidazolabystro metaboliše citokrom P-450 u jetri i bubrega vydelyayutsyacherez (omeprazol, pantoprazol, rabeprazol) i jetre (lansoprazolom) .Ako jetru i bubrege povećati period poluraspadaokazyvaetsya beznačajan i nema značajne klinicheskogoznacheniya.

interakcije lijekova

Omeprazol može usporiti vyvedenielekarstvennyh lijekova metabolizira preko sistemytsitohroma P 450 (diazepam, varfarin, fenitoin). U isto vrijeme, međutim, metabolizam kofeina, teofilina, propranolol, kinidin i drugihpreparatov ne uznemirava. U primjeni rabeprazol snizhatsyavsasyvanie ketokonazol i može povećati apsorpciju digoksina. Istovremeno rabeprazol mnogo manjoj mjeri nego omeprazol, interakciju sa citokrom P450 i ne utiče na metabolizmdiazepama, teofilin, varfarin i fenitoin. Lansoprazole povyshaetklirens teofilin kada se daje oralno.

farmakodinamici

Visoke terapeutske effektivnostblokatorov protonske pumpe izazvala izrečena antisekretornoyaktivnostyu ovih lijekova, što je 2-10 puta veća od takovuyuu blokatori H₂-histamin receptora. Po prijemu dozu ovih preparata sredneyterapevticheskoy 1 puta dnevno (i doba dana vnezavisimosti - ujutro ili navečer) želuca kislotovydeleniev potisnute tokom svih dana na 80-98% (kod prijema H₂-blokatorov- do 55-70%).

Vreme početka inhibitora protonske pumpe ovisi jer kako brzo ovih lijekova prevraschayutsyaiz svoje neaktivan oblik aktivnog (sulfenamide). Rabeprazol (Nazad na vrh Skoči) se pretvara u njegov aktivni oblik brže nego omeprazol, lansoprazol i pantoprazol, što objašnjava brže beginningAbout inhibitorni učinak u odnosu na druge blokatoramiprotonnogo pumpe. Studije antisecretory effektapri Nazad na vrh Skoči primaju jednu dozu (20 mg), lansoprazolom (30 mg), pantoprazol (40 mg), omeprazol (20 mg) su pokazali da sredniyuroven pH u želucu u toku dana u pacijenata koji su primali Nazad na vrh Skoči [3,4] bio je značajno veća od prijema drugih blokatora protonnogonasosa (2,9- 2,2- 1,9, odnosno 1,8) [6].

Klinička efikasnost i indikacije za upotrebu

Nahodyatshirokoe inhibitora protonske pumpe se koristi u liječenju mnogih gastroenterološke zabolevaniy.Tak, u skladu s odlukama mirenja sastanka posvyaschennogooptimizatsii liječenje pacijenata sa gastroezofagealni refluks bolest (New Haven, 1997), ovih lijekova katalizatori su trenutno priznata do trenutka kada je droga izbora u liječenju različitih oblika refluks ezofagitis(Koliko je teško teče i umjereno izražena). Rezultatymnogochislennyh studije su osnova za zaključak da je upotreba inhibitora protonske pumpe u liječenju gastroezofagealnoyreflyuksnoy bolesti je znatno efikasniji od upotrebe H₂-blokatori, i omogućava techenie8-12 sedmica tretmana za postizanje potpune ozdravljenja erozije jednjaka slizistoyobolochki u 80-90% pacijenata. Podrška prijem etihpreparatov pruža niže frekvencije retsidivovzabolevaniya.

Međutim, iskustvo tradicionalnih blokatorovprotonnogo pumpe (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol) pokazala je da je njihova svrha u standardnim dozama u liječenju gastroezofagealnoyreflyuksnoy bolesti ne vodi uvijek do željenog effektu.Tak, koristeći uglavnom preporučenim terapijskim dozyomeprazola (20 mg, 2 puta dnevno) gotovo 20% pacijenata sohranyayutsyavyrazhennye intraesophageal pH promjene kada je njihov učinak<4 (опасные в плане развития заболевания) превышают 50% суточноговремени. Почти у 1/3 пациентов для достижения терапевтическогоэффекта требуется применение доз омепразола (до 80-100 мг в суткии более), значительно превышающих стандартные дозы (40 мг).

U tom smislu, treba obratiti pažnju odlične rezultate primeneniyapri liječenje gastroezofagealni refluks bolest bloker protonnogonasosa nove generacije - rabeprazol (Nazad na vrh Skoči).Kao što je poznato, upotreba terapije u dannogozabolevaniya smatrati djelotvornim ako pozvolyaetumenshit vrijeme refluks u toku dana (vrijeme, kada je jednjak postaje kotoromrN < 4) до 6% и ниже. Результаты проведенногосовместного англо-американского исследования показали, что применениеПариета (в суточной дозе 20 и 40 мг) приводит на 7-й день леченияк уменьшению продолжительности рефлюксного времени с исходных24% до 5,1% (при приеме препарата в дозе 20 мг) и до 2% в сутки(при приеме в дозе 40 мг в день) [7]. Преимуществом примененияПариета в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни по сравнениюс другими блокаторами протонного насоса является и то, что оноказывает клинический эффект при этом заболевании в обычных терапевтическихдозах, а не в удвоенных [2]. Первый российский опыт примененияПариета при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни такжеподтвердил его высокую эффективность [1].

Multicentriåne i meta-analize su pokazale boleevysokuyu efikasnost inhibitora protonske pumpe sa ulkusne lecheniiobostreny u odnosu na antagonistamiN₂-histamin receptora. Tako je tokom kursovogolecheniya pogoršanje ulkusne bolesti u roku od 2 tjedna klinicheskayaremissiya (i.e. nestanak bola i dispeptične poremećaja) se postiže tijekom liječenja sa inhibitorima protonske pumpe U72% pacijenata sa duodenuma i 66% od čira na želucu bolnyhs. Skoro 70% pacijenata u odnosu na isti period proiskhoditi ožiljaka od ulkusa duodenuma. Cherez4 nedelje terapije, ozdravljenja duodenuma traje u90-100% pacijenata. Učestalost čira na želucu ožiljci nakon 4 i 8nedel tretman inhibitora protonske pumpe u srednemsootvetstvenno 73% i 91%.

Poseban indikacija za protonnogonasosa blokatori gastroduodenalno čir otporne na H2 receptora terapiiantagonistami (Prema različitim izvorima, kao rezistentnostvstrechaetsya u 5-15% bolesnika s peptički ulkus, primanje N₂-blokatori) .Through 4 nedelje upotrebu inhibitora protonske pumpe može postići ukazannyhsluchayah u healing duodenuma u 87% pacijenata i čira na želucu - bolnyh- 80% nakon 8 tjedana liječenja - sootvetstvennou 98% i 94% pacijenata. U slučajevima trudnorubtsuyuschihsya čireva (obično se nalazi u želucu takieyazvy) dobar učinak može dati 2-kratnoeuvelichenie doze ovih lijekova. Učestalost rubtsevaniyayazv stomak nakon 4 tjedna liječenja je povećan za 80%, a tretman cherez8 tjedna - do 96%.

Kod pacijenata sa peptički ulkus, nisu povezani s Helicobacterpylori (oko 5-15% pacijenata sa duodenuma i 20-30% bolnyhs čira na želucu), blokatori protonske pumpe se koriste u videpodderzhivayuschey terapija za prevenciju recidiva peptičkog bolezni.Ih dnevnog unosa u dozama pola smanjuje chastoturetsidivov peptički ulkus u toku godine sa 70% na 15%. Pomimoezhednevnogo primanje preparati koriste se, osim toga, i skhemypreryvistoy terapija "podržavaju ja" (sebe tretman) ili terapije na zahtjev ( "on demand"), gdje su sami opredelyayutneobhodimost i učestalost uzimanja droge, na bazi svoegosamochuvstviya i pacijentima "terapija vikend "(tretman vikend), kada se pacijent ne liječi, od ponedjeljka do četvrtka, i prihvata protonske pumpe blokatori petak voskresene.Effektivnost povremena terapija održavanja inferioran takovoypri dnevnog unosa unaprijed pastiri, učestalost egzacerbacija yazvennoybolezni pozadini je 30-35%. Međutim, ova metoda podderzhivayuscheyterapii spremni da prihvate pacijenata.

blokatori protonske pumpe se koriste u svrhu prevenciju i liječenje gastroduodenalnog ulkusa i erozija izazvana administracija lijekova nesteroidnyhprotivovospalitelnyh (NSAIL gastropatije). Soglasnorezultatam međunarodne multicentriåne studije effektivnostprimeneniya inhibitora protonske pumpe u ovim slučajevima (osobennopri nemogućnost otkaza NSAIL) prelazi u ispolzovaniiantagonistov H₂-receptora i sintetički prostaglandina (misoprostol). Njihov prijem u normalnim dozama za 8 nedelja pozvolyaetdostich ozdravljenja erozivnog i ulceroznog lezije želuca u 83-97% pacijenata koji su primali NSAIL i erozivnim i ulceroznog lezije dvenadtsatiperstnoykishki - u 93% pacijenata. U liječenju blokatoryprotonnogo pumpe NSAID-gastropatije koriste u standardnim dozama i na oslozhnennomtechenii bolesti (npr ulcerativni krvarenje) - vudvoennyh. Profilaktički protonske blokatori pumpe naznachayutsyabolnym imaju povećan rizik od razvoja NSAIL-gastropatije (litsampozhilogo dobi, sa istorijom ulkusne bolesti, alkohol prizloupotreblenii i dr.).

Protonske pumpe blokatori - obavezno komponenta razlichnyhskhem iskorjenjivanje terapija antigelikobakterna. Njihova vazhnoemesto u ovih programa s obzirom na činjenicu da je, kao prvo, ovi lijekovi povećavaju pH želuca, što samo po sebi sozdaetneblagopriyatnye uslova za život mikroorganizama, a kao drugo, smanjuje volumen želuca sadržaja, rezultatechego povećava koncentracija želudačnog soka antibakterialnyhpreparatov- Treće, pod uvjetima povećane pH želuca soderzhimogoaktivnost antimikrobna znatno vozrastaet.Blokatory protonske pumpe dobio dvostruko veći od iskorjenjivanja skhemahv ozah za 7-14 dana.

Prije svrhu iskorjenjivanja terapije antigelikobakterna ispolzovalilish pripreme omeprazola, lansoprazolom i pantoprazola.Poslednie rada pokazali su da prilikom apliciranja i rabeprazol (Nazad na vrh Skoči) u udvostručio dozama u standardnim 7-dnevni frekvencija kola eradikatsiiHelicobacter pylori doseže 95-100%. Tako sravnitelnyeissledovaniya antigelikobakterna aktivnost omeprazol i rabeprazol sprovodi pod uvjetima in vitro, dozvoljeno da se zaključiti da je rabeprazol počinje da vrši inhibitorni učinak u koncentracijama boleenizkoy nego omeprazol, što ukazuje na visoku egobolee antigelikobakterna aktivnost [5].

pilot Istraživanje je provedeno u Njemačkoj, pri čemu izuchalaseffektivnost 4 dana shema iskorjenjivanja terapija, vklyuchavsheyrabeprazol (20 mg, 2 puta dnevno), amoksicilin (u doze1,0 g 2 puta dnevno) i klaritromicin (500 mg 2 puta dnevno) Dobiveni rezultati su pokazali da je stopa eradikacije HP priispolzovanii takav skraćeni kolo je 90%. To delaetprimenenie ova shema je vrlo atraktivna, ali trebuetpodtverzhdeniya drugih studija uz uključivanje više chislapatsientov [4].

blokatori protonske pumpe se koriste za lečenje gastroduodenalnyhyazv kod pacijenata sa Zollinger-Ellison sindrom. Međutim, uchityvayaochen visoke i nepregledan - izražene gipergastrinemii- nivou sekrecije solne kiseline u ovih bolesnika, oni naznachayutsyav naznačeno slučajevima u dozama 3-4 puta veći od prosjeka terapeutski.

inhibitori protonske pumpe su efikasni u lečenju kliničkoj praksi često vstrechayuschegosyav ulcerativni sindrom (funkcionalni) dispepsii.Primenenie ovih lijekova u bolesnika s ne-čir dispepsija yazvennopodobnom variantomsindroma znatno umanjio ozbiljnost njih dispeptične rastrojstv.

neželjenih efekata

Strani blokatori efekti protonnogonasosa i njihov klinički značaj ostaju u literaturepredmetom živu diskusiju. Stoga je preporučljivo rassmotretotdelno neželjenih efekata posmatrano sa kratkim kursevima terapije, i neželjene reakcije javljaju Propafenone dannyhpreparatov.

Sigurnosni profil inhibitora protonske pumpe za kratko (do 3 mjeseca) ciklusa terapije je vrlo visoka. A slučaj, kogdabolnaya depresivni usvojen istovremeno 560 mg omeprazola (znatno mjesečna doza). Zatim sproveli temeljitu obsledovaniebolnoy ne pokazuje nikakve simptome i subjektivni pokazatelji izmeneniylaboratornyh. U većini slučajeva, kada kratkih kurseva terapiivstrechayutsya neželjene efekte na centralni nervni sistem, kao što su glavobolja (2,3%), umor (2%), vrtoglavica (1%), a iz gastrointestinalnog (proljev 2% bolnyhili zatvor u 1% bolesnika). U rijetkim slučajevima postoji allergicheskiereaktsii (osip, bronhospazam fenomen). Kada vnutrivennomvvedenii omeprazol se opisuje mogućnost narusheniyzreniya i sluha.

Produženo (posebno tokom nekoliko godina) nepreryvnomprieme grupe inhibitora protonske pumpe omeprazol, pantoprazol pacijenti lansoprazolai imaju hypergastrinemia, atrofični gastritis progressiruyutyavleniya, a kod nekih pacijenata povećati gustoću otmechaetsyaobratimoe endokrinih stanica (ECL-ćelija) u sluznici želuca, proizvodnju histamina. Rizik od hiperplazije razvitiyauzelkovoy ECL-ćelija postaje posebno visoke BTEX kada serumski gastrin prelazi uroven500 pg / ml. Treba napomenuti da su ove promjene su obično vyrazhennymipri produžena uprave visokih doza inhibitora protonske pumpe (najmanje 40 mg omeprazola, 80 mg pantoprazol, 60 mg lansoprazolom) .Na praksa potrebna doza dugoročno održavanje primanje takihvysokih protonske blokatori pumpe obično postoji samo ubolnyh sa Zollinger -Ellisona i kod pacijenata sa erozivnim i ulcerozni tyazhelymtecheniem ezofagitis. Sredivrachey zajedničko mišljenje o povećanom riziku od malignih opuholeyna protiv duže upotrebe omeprazola nema naučni dokaz.

Što se tiče rabeprazol (Nazad na vrh Skoči), a zatim, kao što je prikazano provedennyeissledovaniya u pacijenata koji su primali lijek za godinu vdoze 10 i 20 mg dnevno, istakao je samo minimalni povyshenieurovnya serum gastrin nije otkriven bilo liborazlichy u sadržaju ECL-ćelije u sluzokoži shell zheludkapered početka terapije i na kraju studija [3]. To je dalo avtoramosnovanie zaključiti da ne postoji rizik od giperplaziiECL ćelija protiv pozadini dugoročne administraciju rabeprazol u srednihterapevticheskih dozama.

zaključak

Tako je, kao što je prikazano Trenutno nakoplennyyv, kliničko iskustvo, proton blokatori nasosayavlyayutsya sada najmoćniji antisekretornymisredstvami i služe kao droga izbora u liječenju takihzabolevany kao gastroezofagealni bolesti refluks, yazvennayabolezn (kao osnovni antisecretory agenata i različite šeme obyazatelnyykomponent iskorjenjivanje terapija), NSAID-gastropatije, Zollinger-Ellison sindrom, yazvennopodobny neyazvennoydispepsii utjelovljenje. Ovi lijekovi imaju dobar sigurnosni profil odnakopri njihove dugoročne uprave visokih doza na koju treba računati vozmozhnostyurazvitiya hypergastrinemia i povećati gustoću ECL-ćelije u slizistoyobolochke želucu. S obzirom na veći antisecretory aktivnost manje je manifestacija nuspojava od najvećeg interesa vetoy grupne pozive na vrijeme nastoyascheee rabeprazol.

Reference mogu se naći na sajtu https://rmj.ru

rabeprazol -

Nazad na vrh Skoči (Trgovački naziv)

(Janssen-Cilag)

2. Sheptulin AA Nazad na vrh Skoči - nova inhibitora protonske pumpe // Rusije. Journal of Gastroenterology, hepatologiju koloproktologii.- 2000. godine, №3. - S.12-16.

.3. Humphries T.J., Rindi G., Fiocca R. argirofilno ECL cellhistology u želuca korpusa i antruma u 243 pacijenata takingrabeprazole 10 mg ili 20 mg ili omeprazol 20 mg za godinu dana // Svjetski kongres gastroenterologiju, 1998. godine u Beču. Sažetak 111.

4. Lueth S. Četiri dana trostruka terapija s rabeprazol, amoxycilllinand klaritromicin u eradikacije Helicobacter pylori bolničkih pacijenata sa ulkusne bolesti - pilot studija // 8. UnitedEuropean Gastroenterology Week, Brisel, 2000. - Sažetak P394.

5. Mentis A., Rokkas T. MIC od rabeprazol, nedavno developedproton inhibitor pumpa, i omeprazol, protiv Helicobacter pylori // Ibid. - Sažetak P409. 6. Pantoflickova D., Darta G., JornodP., Blum A.L. Antisecretory actovity od PPI // Ibid. - AbstractP54.

7. RobinsonM., Maton P.N., Rodriguez S. et al. Efekti oralne rabeprazoleon jednjaka i želuca pH kod pacijenata sa gastro-oesophagealreflux bolesti // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1997. - Vol.11.- P.973-980.