Terapija, zatajenja srca i ostvari genetiku

rezime

Napredak u ljudskim izucheniigenoma učiniti više smisla procjenu različitih geneticheskihaspektov na određene vrste patologije. U članku (u obliku pregleda osnovnomv) su 3 aspekt genetski issledovaniypri zatajenja srca: 1. Uloga genetski faktori povezani s patogenezi zatajenja srca prije vsegos kršenje kontrakcije mišića, neuro-endokrini sdvigami.2. Mjesto genetskih poremećaja u razvoju dilatativnom kardiomiopatije, posebno porodice. 3. Značaj polimorfizam gena razlichnyhfaktorov (ACE, angiotensinogen, angiotenzin receptora, beta-adrenoretseptoryi dr.) U razvoju i prognozu neke manifestacije zatajenja srca.

Srčana insuficijencija i dostignuća genetike
V.S.Moiseev
rezime

Dostignuća u proučavanju ljudskog genoma makeincreasingly značajan vrednovanje različitih specifičnih vrsta genetskog aspectsin patologije. U članku se poklone (za themost dijela kao pregled) tri aspekta genetskih studija u heartfailure: 1) ulogu genetski faktori koji se odnose na pathogenesisof zatajenja srca, prvenstveno do poremećaja mišićnih contractilityand neuroendokrinih changes- 2) mjesto genetskih poremećaja Inthe razvoj dilatativnom kardiomiopatije, prije svega familialone- i 3) značaj gena polimorfizma i raznovrstan faktori (ACE, angiotensinogen, angiotenzin receptora, beta-adrenoreceptore, itd) u razvoju neke manifestacije i prognosisof zatajenja srca.

Srčana insuficijencija (HF) je usko povezana s infarktom poremećaj metabolizma vnutriserdechnymii periferne hemodinamske promjene, strukturalne srca perestroykoyv - preoblikuje (dilatacija i hipertrofija) neyroendokrinnyminarusheniyami koji su u početku adaptivni-kompensatornoeznachenie. Sve ove promjene su često progresivna u prirodi, koja se ogleda u dinamici zatajenja srca ocijeniti prije vsegoklinicheski. U međunarodnoj praksi, posebno kada provedeniiinternatsionalnyh suđenja novih lijekova, stadiiSN ocjenjivane prema klasifikaciji New York Udruženje kardiologov.Imenno kliničku dijagnozu pozornice i njene dinamike, kao i opstanak bolesnika s očekivanom trajanju života sve više smatra naiboleevazhnymi kriteriji za ocjenu značaj različitih faktora imao san ( uključujući patogenetskim i terapijski), koji, međutim, ne isključuje određene vrijednosti tzv surrogatnyhfaktorov (npr Fra Ktsia oslobađanje).

Tabela 1. kompenzacijski mehanizmi su izazvana minutnog volumena [7]

studije genoma i perspektivyizucheniya SNVesnoy 2000 je više od dva samostoyatelnyhissledovaniya ljudskog genoma, daju podatke o strukturi sekvence DNK kod ljudi. U ovom slučaju, to je široko ispolzovanysovremennye metodološke mogućnosti molekularne biologije i genetike, posebno lančane reakcije polimeraze (PCR).
Ovaj termin se odnosi na grupu tehnika kotoryeobespechivayut in vitro pojačanje (množenje, iznos povećanja) nukleinskih kiselina. PCR može pojačati fragmenti DNK, povećavajući njihov broj u milionima puta preko polimerazy.Etot DNK i druge tehnike molekularne biologije su sve primenyayutsyav kliničkih stanja za analizu genotip, dijagnoza bakterijske infekcije virusnyhi (detekcija krvi specifične otrezkovDNK).
Dakle, postoje dostignuća koja Mogutnov samo identificirati ključne genetski mehanizam vozniknoveniyabolezni, i sposobnost da se prognoza terapeutske efekte effektalekarstvennoy terapije i strani droga,ali i pomoći da se stvori nove i efikasne načine i metode lecheniya.Uspehi ove genetska istraživanja predstavljeni su u velikom broju pregleda [1-5] i veliki broj originalnih tekstova.
Otkriven je heterogenost mnogih oblika bolesti, kao što su hipertenzija, kardiomiopatija. Svyazs genetskih poremećaja prikazana je u sljedećim narusheniyahritma provodljivost i [3]: produžava QT intervala, porodice polnayapoperechnaya blok, idiopatska fibrilacija atrija. Ustanovlenyassotsiirovannye gena u nizu drugih bolesti srca. Blizkiepo njihove fenotipske patologije mogutvoznikat kroz vrlo različite mehanizme, prvenstveno vrezultate različite genetske mutacije. Kroz istraživanje vozmozhnostyamgeneticheskih unutar iste izdvojila nozologicheskihform patoloških stanja koje imaju bolshihklinicheskih razlike. Tako je, izolovan oblik hipertrofična kardiomiopatija karakteriše mutacija u genima različitih hromozoma u chastnostigenah beta miozin, alfa tropomyosin, troponina T. etomustanovleno genetskih defekata utjecati na opstanak bolnyhgipertroficheskoy kardiomiopatija [6]. Konkretno, barem blagopriyatnymschitaetsya utjecaj na prognozu bolesnika s mutacijama gena beta-miozina.Mozhno pretpostaviti da je poseban tretman predložio dlyalecheniya oblik bolesti, neće biti na snazi ​​za drugihform, malo se razlikuje od prethodnog klinicheskimfenotipicheskim na osnovi. To je u velikoj mjeri odnosi na razvitiyaSN povezane s različitim uzrocima i patogenetskim faktoramideystvuyuschimi za različita vremena i sa različitim intenzitetom.
Tabela 2. faktora i mehanizama koji se sastoji u progressirovaniidisfunktsii miokarda i preuređenja [2]

Video: Hronično zatajenja srca i njegove biohemijski markeri 2013

U bolshinstvesluchaev hronične zatajenja srca u pratnji promjene u fenotipu rezultatenarusheniya izražavanje različitih gena ili njihovih mutacija. Izvestnymutatsii jedan gen, što je dovelo do udara srca - aktin genaserdechnogo nedostatke u određenim oblicima kardiomiopatije, peredayuscheysyapo autosomno dominantno, a drugi neodređeno nedostatke genovhromosom 1, 9 i 3, sa porodičnim oblicima dilatativnom kardiomiopatije [2]. Od velike važnosti je modifikacija ekspresije gena komponentovsistemy renin-angiotenzin i b-adrenergičke receptore i gene proteina uchastvuyuschihv regulacije funkcija i infarkta strukture.
Mijenja funkciju kontraktilnih kardiomiotsitovmozhet biti ili zbog direktnog oštećenja, isti odgovor modulacija na različite endogene biološki aktivnyeveschestva, uključujući i neurotransmitere, citokina, autokrinu faktora iparakrinnye, hormona. Kada se izraz mijenja CH kakgenov kontraktilnih proteina iliudlineniya utvrditi stepen skraćenja srčanih mišićnih vlakana, a faktori reguliruyuschihobmen energije, citoskeleta struktura, spojnica pobude isokrascheniya, b-adrenergicheskoyretseptsii [5].

Video: AT strmoglavo tokom predavanja o postupanju unutrašnjih organa

Tabela 3. neurohumoralna izmeneniyapri CH [7]

Promjene izazvati povećanje perifernog vaskularnog otpora
Povećana simpatičke aktivnosti
(Adrenalin, norepinefrina)
Povećanja nivoa endotelina
Povećanje nivoa vazopresina
Povećava aktivnost renina i angiotenzina II
Povećava aktivnost aldosterona
Povećanje nivoa TNF
Smanjenje endotela zavisne vazodilatacije
Smanjenje aktivnost parasimpatički sistem
Kršenje pressosensitive aktivnost
Povećana vazokonstriktor prostaglandini
Promjene koje izazivaju smanjenje u perifernim
vaskularne rezistencije
Povećanje nivoa atrijalne peptida i mozgovogonatriyureticheskih
Povećanje razine dopamina
Povećana aktivnost vazodilatator prostaglandina
(I2, E2)
Povećanje vazodilatator peptida
(Bradikinin, kalikrein)

Genetski aspekti patogenezaSNDisfunktsiya miokarda, što dovodi do zatajenja srca, zavisitot dvije grupe neovisno podesiva biološke odrednice: negativne efekte adaptacije procesa i fibroza.Oba komponente su obično u kombinaciji u razvoju srca, naprimerishemicheskaya bolesti srca (KBS) i fibrozu miokarda u prisustvu isto vrijeme ishemije i hipertrofije miokarda. Ali možda uchastielish jedan od njih u progresiju bolesti.
U zavisnosti od karakteristika vnutriserdechnoygemodinamiki adaptivni mehanizmi i uzroci zatajenja srca može biti razdelitna tri grupe [7]:

• pritisak preopterećenja srca (priarterialnoy hipertenzija, aortna i mitralna stenoza) -
• volumnog opterećenja srca (prinedostatochnosti aortne i mitralne valvule) -
• direktan infarkt bolesti (kardiomiopatija, miokarditis, ishemijske bolesti srca, i dr.).

Adaptatsionnyyprotsess u cardiac overload se mogu javiti na razne načine, da uključuje različite genetske programe i mehanizme dopolnitelnyhtranslyatsionnyh. Okidača i putevi odgovoran za modifikaciju genetske izražavanja, mogu biti različiti. Istezanje srce stenkikamery mogu imati istu vrijednost, iako receptora otvetstvennyeza nije pronađena. Lokalni formiranje hormona ili peptidovsistemy renin-angiotenzin, endotelina, ili azot oksid očigledno može modulirati efekt istezanja i, u nekim slučajevima opredelyatizmenenie genetski izraz.
Proces hipertrofiju miokarda zapravo otdelnyhmyshechnyh vlakana može biti homogena, kao u srčanim manama i heterogene, neujednačen nakon formiranja žarišta nekroze i fibroza.Pri ovo ne-mišićne ćelije, uključujući i fibroblasti, endotelialnyekletki, makrofagi mogu razmnožavati i hipertrofije putemmitoza (myocardiocytes nikada podijeljena, ali samo hipertrofija). Nekoliko gena koji su uključeni u proces rasta, kao kakgeny kodira kalcijevih kanala podjedinica, broj paralelnih težine kotoryhrastet miokarda. Mijenja genetski ekspressiinachinaetsya obično koristi kada je preopterećenje pritisak nego sa peregruzkeobemom. Javlja se ponovo ekspresiju gena uključenih u fetalnom periodu formirovaniiserdtsa: kreatin kinaze podjedinica B, a3-podjedinica Na-K-ATFazy, izomiozin V3, dok je odgovarajući"odrasle" formu (M podjedinica CK, izomiozin V1 i dr.) ostayutsyapodavlennymi.
Tu su i geni čiji izraz otsutstvuetv fetalnom periodu, a koji se ne aktiviraju u slučaju preopterećenja, hipertrofija priori njihova koncentracija se smanjuje. Ovaj retikulum Ca-ATFazasarkoplazmaticheskogo i b₁-adrenergičke receptore. Treća grupa gena je modificirana tako da je koncentracija tvari u miokardu uvelichivaetsya.Eto, npr atrijalne natriuretični faktor gena, ekspressiyakotorogo komore uzbuđuje mehaničkim peregruzke.Zakonomernosti različite ekspresije gena dinamike i dalje neyasnymi.Odnako važno je napomenuti da je većina molekularne modifikatsiyna kratkom vremenskom intervalu su adaptacija prirode i imaju blagopriyatnoeznachenie, i produženo praćenje povezane sa štetnim efektima, posebno Horo u primjeru kalcija trenutnu dinamiku u miokarda.
Jedan od najvažnijih kompenzacijske protsessovv srce je infarkt hipertrofija pojedinih kamera. Perehodot kompenzacijske hipertrofiju miokarda do zatajenja srca - prirodni fenomen, kao i kod pacijenata sa približno istim zajedno intensivnostiporazheniem može javiti u različitim vremenima. Dobra izvestnorazvitie hipertrofična kardiomiopatija rezultat mutatsiigenov proteina uključenih u smanjenju, kao što su miozin, tropomyosin, troponina. Komunikacija sa mogućim kompenzacijskih hipertrofijom perehodomv CH genetski proces je stvarno.
Adaptacija srca da su se pojavile patologicheskimizmeneniyam odlikuje se strukturna modifikacija - remodelirovaniemmiokarda, koja je postala poznata prije svega infarkta miokarda, a zatim iu drugim patološkim stanjima. Međutim molekulyarnayabaza srčani preuređenja u različitim državama, se kaže da ima jedno te isto, i da će se dalje razmatrati.
Strukturnih proteina. Struktura i funktsiyaotdelnyh kardiomiocitima proteini uključeni u procese sokrascheniyai opuštanje, dobro studirao. To se odnosi na prezhdevsego miozin, se sastoji od 2 teške i 4 lake lance. Tyazhelyhtsepey geni su u 14. kromosoma. Troponina T - regulatorni protein koji vezuje troponina I, C, tropomyosin i svira Rolv propis miofibrilarne osjetljivost na kalcij ATFazy.Pri CH promjene u ekspresiji miozin lakih lanaca i troponina Tkorreliruyut sa miofibrilarne ATPaze aktivnosti i skorostyuukorocheniya miocita. Rezultati istraživanja na miševima sa CH geneticheskiobuslovlennoy ukazuju odlučujuću ulogu mijenja ekspressiigena miozin teškog lanca u razvoju sistolne disfunkcije.
Teškim lancima postoje u dva izoforme - A i B. ATPaze djelatnost lanac miozin svjetlo je regulirano, kotoryesuschestvuyut u atrijalne i ventrikularne forme. MiofibrillyarnayaATFaza regulisano troponina T. U razvoju CH izmeneniyaekspressii lanac miozin svjetla i troponina T su u korelaciji sa ATFaznoyaktivnostyu i brzine skraćivanje vlakana. Promjene u kontraktilnost, tj. brzina skraćenje mišićnih vlakana, teško zavisitot promjene u ekspresiji izogene kodiranja srčanih miozin iz-lanac koji je tip glavnymkomponentom V1 (brzo izomiozin) do b-lanac pripadaju V3 tipu- izomiozinu spor. Ovaj pomak u korelaciji s brzinom ukorocheniyamyshechnyh vlakna (zajedno s kalcijem trenutnim promjenama u miokardu) Međutim, ove promjene se dešavaju u pretkomora, što je u korelaciji stupanj hipertrofije i povećati relevantne punjenje dlyakompensatsii komore i povećati svoju proizvodnju. Znachenieetih promjene genske ekspresije u miozin teškim lancima zheludochkahcheloveka ostaje nejasno. Međutim, generalno, promijeniti ekspressiietih gena je vjerojatno molekularne osnove sistolicheskoydisfunktsii prilikom izrade HF.
Procijenite ulogu genetske promjene i takzheih osnovnu ili srednju je vrlo teško. Međutim, u svakom sluchaeizmenenie raznih supstanci proteina porijekla u tsirkuliruyuscheykrovi ili na mjestu njihovog aktivnog akcije zbog izmeneniemekspressii odgovarajući gen.
Adrenergički stimulaciju i sistolicheskayadisfunktsiya. Među neuroendokrine promjene, nablyudayuschihsyapri CH, zauzima važno mjesto adrenergičke stimulacija sistemy.Simpaticheskaya nervni sistem je uključen u regulaciju serdtsai kod zdravih ljudi-zbog aktivacije fizičkog obima nagruzkeminutny srca može povećati 45vremena. Smanjenjem minutnog volumena u bolesnika s kroničnim SNprisposobitelnym mehanizam preraspredelenie tok je da se u mozak i srce se održava na više gotovo normalan nivo vysokomi i smanjuje (tabela. 1) u koži i mišićima. Ovaj mehanizam se implementira kroz aktiviranje simpaticheskoynervnoy sistema i angiotenzin II.
Kada miokarda CH sposobnost da odgovori na mediatorysimpaticheskoy nervnog sistema, posebno noradrenalina, sadržaj snizhaetsya.Pri napor takvih pacijenata noradrenalinav krvi je znatno povećan. U isto vrijeme povećava sutochnayaekskretsiya noradrenalina izlučivanje. U isto vrijeme, sadržaj noradrenalinav srčanog tkiva u bolesnika sa zatajenjem srca se smanjuje, a ponekad je za 10 puta. To ukazyvaetna smanjenje uloge b-adrenergicheskihretseptorov slabi u miokarda.
Utvrđene su nepravilnosti u transferu b-adrenergičke stimulacija (što povećava chastotui snagu miokarda kontrakcija) na razini receptora, adenilattsiklata, proteina G. glavni mehanizam regulacije brzo sokratimostimiokarda sisara je aktivacija b-adrenergičke receptore. Kada poremećen CH peredachainformatsii kroz adrenergičkih sistema na različitim urovnyah.Naprimer, desenzitizacijom b₁-adrenergičke receptore se posmatra u raznim kardiomiopatija uključuju CH, a manje izražena u ishemijskim poremećajima kardiomiopatii.Neredko izložba vezivanje za posrednika b-adrenergičke receptore zbog fosforilirovaniemili zaplene. Neke od tih i drugih promjena adrenergicheskoyaktivatsii, po svemu sudeći, imaju adaptivni karakter. Kršenje ekspressiigena adenilat ciklaze naći samo u davleniemzheludochkov preopterećenja.
Kada CH prirodno pokazuju povećan soderzhaniekateholaminov plazme, koji uglavnom odgovara ozbiljnosti miokardialnoydisfunktsii i ozbiljnosti zatajenja srca i ima prognostičke znachenie.Posledstviem često ovo povećanje smatra se stopa smanjenja variabelnostiserdechnogo, pri čemu je oscilacije visok i nizkoychastoty koja označava promjene oba dijela vegetativnoynervnoy sistema. Kada je nadoknađen srčane hipertrofije kao pokazanoumenshenie gustoće receptora b₁-adrenergički i muskarinske M2. Osnovana chtog kodiraju ove 2 grupe receptori nisu aktivirane gemodinamicheskimstressom. Tako postoji odgovarajući smanjenje gustoće retseptorovi mPHK i proteina, ali to je zapravo yavlyaetsyaotnositelnym i gipertrofirovannyhkardiomiotsitov povezana s povećanim težine. Diskusija o ulozi adrenergeticheskoy stimulacija vprogressirovanii CH je od posebne važnosti u vezi sa rasshiryayuschimsyaispolzovaniem beta-blokatora u ovoj patologiji. Prikazivanje uluchsheniechuvstvitelnosti i povećane ekspresije beta1 receptora pod vliyaniemmetaprolola koji pokazuje oporavak prolaz signalas poboljšati funkciju miokarda. U isto vrijeme, pod uticajem drugogobeta-blokera karvedilol promjene u izrazu poboljšanja beta-retseptorovi u funkciji infarkta zapravo nisu povezani. [8] Odnakopri ne treba zaboraviti da karvedilol ima alfa blokiruyuschimii antioksidativna svojstva koja može značajno povliyatna hemodinamiku i zamagljuje učinak beta-blokade na funkciju srca.
stimulacija b₁-adrenergicheskihretseptorov jukstaglomerularnih aparat bubrega uzrokuje aktivatsiyusistemy renin-angiotenzin-aldosteron. Angiotenzina II je vazokonstriktor i povećava yavlyaetsyamoschnym periferne sosudistoesoprotivlenie. Aldosteron povećava natrijum reapsorpciju u distalnyhkanaltsah bubrega i promovira zadržavanje vode. To objašnjava znachimostmodulyatsii (uglavnom inhibicija) ovog sistema ACE pomoschyuingibitorov i spironolakton.
Razmjena kalcija i disfunkcije miokarda.Su važne promjene apsorpciju sarkoplazmaticheskimretikulumom kalcija, kao i faktori koji se odnose na renin-angiotenzin-G-protein adenilattsiklat.Razvitiyu sistoličkom disfunkcijom promovirati promjene ekspressiigenov proteini odgovorni za kretanje kalcija u kardiomiocitima, posebno se uređuju otpuštanje i apsorpciju sarkoplazmaticheskimretikulumom kalcijuma. Povećana intracelularni kalcij Kalmodulinu-ovisna protein kinaze kardiomiotsitahoposreduetsya. Treba napomenuti da je intracelularni koncentracija kalcijuma prenese gotovo klyuchevoeznachenie da pruži kontraktilnost kardiomiocitima i razvitiigipertrofii miokarda. Postoji mnogo proturječnih dokaza o etomuvoprosu. Tako je, u dilatativna kardiomiopatije nisu pronašli gen izmeneniyekspressii retikulum ATPaze, phospholamban, rianodin receptor kalcijum kanala. Međutim, to ne isključuje ekspressiigenov modifikacije proteina uključenih u regulaciju raseljavanja kalcija u CH miokardepri [2].
Ostali aspekti CH. Također je studirao sleduyuschiefaktory možda uključeni u razvoj hipertrofije miokardai CH [3]: mehanizmi prestanak signala vyzyvayuschihgipertrofiyu miokarda- regulaciji transkripcije razlichnyhsignalov procesa u miokarda sa povećanjem belkovosinteticheskoy funktsii.Ustanovleny promjene ekspresije gena koji kodiraju natriyureticheskiepeptidy teškog lanca miozin regulatornih proteina sostoyaniekaltsievyh faktori kanal transporta različitih iona, faktora rasta, strukturnih faktora i citoskeleta intersticijske Elkov, razne receptor proteina.
Utvrdili smo mnoge od faktora depresivno aktiviruyuschieili hipertrofija kardiomiocitima. Pozitivne i regulyatoramgipertrofii staze njihove akcije uključuju: angiotenzin II receptora povezani s G-proteinima, I-endotelina receptor povezan G protein sa drugim receptori povezani s G protein, cardiotrophin-1 geterodimertogo isti receptor. Faktori depresivan hipertrofija kardiomiocita, uključuju vitamin D, djelujući kroz steroidnyhgormonov nuklearnih receptora, ATP receptora, u vezi sa G protein [3]. Ustanovlenryad faktora rasta koji mogu poboljšati rast susjednih kletokv miokarda autokrinu sintezu njihovih srčanog tkiva. Ovo insulinopodobnyyfaktor rast 1, fibroblasta faktor rasta, pretvarajući rostfaktor beta 1. Postoje neki dokazi o postojanju drugih faktora rasta usmjerene na dinamiku različitih komponenti miokarda. Vozmozhnonarushenie kontraktilne funkcije srca sa očuvanim funktsiiotdelnyh kardiomiocitima. Ovo se dešava kada se mijenja kameryserdtsa obliku remodeliranje rezultat istezanja kardiomiotsitovi neadekvatne opskrbe energijom za povećanje mišićne sokrascheniya.K sličan rezultat se dobija za gubitak ćelije dio schetestestvennogo apoptoze i nekroze, na primjer, zbog ishemii.Obychno ovi procesi u pratnji hipertrofija preostalih ćelija, što može dovesti ekspresije gena ugrožava obespechivayuschihsokratitelnuyu funkciju.
Kada miokarda uključeni kompensatornyemehanizmy koji aktiviraju srce i stabiliziruyutkrovoobraschenie za određeni vremenski period (tabela. 2). Aktivatsiyaneyrogormonalnyh faktora, citokini, mehanički napryazheniyastenki infarkta dovodi do promjena u ekspresiji gena, poterekardiomiotsitov remodeliranje i srce. Mehanički stres peredaetsyana citoskeletonom kroz jonski kanali uskoro integrina / prianjanje fokalnyekompleksy, dystroglycan kompleks, proizvodno-parakrinnyhfaktorov autokrinu rast i promjene u dinamici mikrotubula.
Studija energetskog metabolizma u kompensirovannoyi dekompenzovanom srčane hipertrofije kako u eksperimentima i kod ljudi pokazala je povećanje od štedljivost potrošnje energije (ali je dovoljno). Stoga, proučavanje genetskog ekspressiiprotsessa infarkta adaptacija fokusiran preimuschestvennona kontraktilnih proteina i kalcija koji su uključeni u regulaciju mitohondrijske ane. Prisustvo velikog broja nuklearnih transkripcije faktor kardiomiocitima, pružajući nivo izražavanja nekotoryhgenov i mijenjanje prirode poticaja kgipertrofii. Aktiviranje ovih faktora promjenom fosforilirovaniyai defosforilaciju može doći do doslovno ili preko neskolkosekund minute ocjenjuje izgled sootvetstvuyuschihmPHK. Međutim, ovaj efekt može biti kratkog daha, koji nam omogućava da razmotrimo ovu akciju kao faktora koji bi se osiguralo brzo prilagođavanje. Trenutno ustanovlenobolee 30 gena izazvane podražaja na hipertrofiju miokarda, uključujući gena koji kodiraju natrijum ureticheskie peptidi, proteini sarcomeres, faktora rasta, a oko 10 gena čije izražavanje podavlyaetsyastimulami hipertrofije, posebno gena phospholamban, serija belkovkaltsievyh kanal i dr. [ 3].
Blizak odnos sa srčanim zatajenjem srca sokratitelnoyfunktsii nema sumnje, međutim, Onan može objasniti mnoge manifestacije i obrasce razvitiyaetogo sindrom, kao i nedostatak efikasnosti inotropnyhsredstv mnogih pacijenata. U tom smislu, kršenja veliku pažnju udelyaetsyaneyrogormonalnym (što dokazuje učinak ingibitorovAPF) i promjene funkcije bubrega (Tabela 3).
Nedavno je predložio da CH pratnji hipoksija, uzrokuje aktiviranje imunog sistemyi upalni odgovor [9]. Podržava ovu hipotezu sluzhitpovyshenie razine citokina - interleukina 6 i 8, TNFa, topiv prianjanje molekula (selektin) kod pacijenata sa srčanim tyazhelymporazheniem [9]. Vjeruje se da mali porast urovnyaprovospalitelnyh citokina može biti važno za endoteliyzavisimoyvazodilatatsii i time poboljšati hemodinamike. TNF-a ima angiogeneze učinak, povećava sintezu proteina i smanjuje njegovu degradaciju kardiomiotsitahv u određenim eksperimentalnim uslovima, olakšava prilagodbu na stres miokardak.
Kada preopterećenja pritisak srca povećava vnutrimiokardialnoenapryazhenie komore, što je dovelo do hipertrofiju miokarda. Kompensatornayagipertrofiya infarkt serdechnogovybrosa daje produženo održavanje na visokom nivou, čak i kada fizički nagruzke.Odnako zbog relativno smanjenje koronarnog protoka krvi veća potražnja srčanog mišića kisika progressiruyutdistroficheskie promjene miokarda.
Ako preopterećenja volumena prilično brzo odgovara proiskhoditrasshirenie srce. Zbog mehanizmuFranka Starling jačanje kontraktilnost miokarda volokonsootvetstvuet stupanj istezanja koji se javlja kada dilatatsiiserdtsa. Ekspanzija komore srca dovodi do broja neyrogumoralnyhsdvigov, povećati volumen krvi i poboljšati konechnogodiastolicheskogo pritisak u levoj komori da posleduyuschemvyzyvaet zagušenja u plućima.
U razvoju zatajenja srca pridaju važnost narusheniyudiastolicheskoy rad srca. Smanjenje skladu miokardaprivodit konechnogodiastolicheskogo da se poveća pritisak koji se može otkriti u ranoj stadiiporazheniya srce čak i prije sistoličkom disfunkcijom. ventrikularne Fibrozmiokarda (povećan sadržaj kolagena) - vazhneyshiyfaktor kompromisa funkcija srce. mapiranje kliničko-anatomske i eksperimentalnyedannye u hipertenzivnih štakora pokazuje da je izraz fibrozai kolagena u miokarda odgovara stepenu tyazhestiSN. Fibroza je determinanta infarkta krutosti i diastolicheskoydisfunktsii usluge kao sistolički disfunkcija iaritmogennosti. Fibroza je prvi adaptivni protsessompri nakon nekroze miokarda, ishemije i infarkta upalnih protsessahv. kolagen mreže u miokarda je važan zarazvoj homogene smanjenje serdtsai održavaju paralelne organizacije miofibrila. razvoj Kollagenovyhvolokon počinje u miokardu u narednih eksperiment chasyposle greške (npr aortna stenoza) .U njenom razvoju (kao što je prikazano u eksperimentu) razlichnyegormony igrati ulogu, kao što su kateholamina, aldosteron, angiotenzin II, endotelina [10, 11]. Na primjer, aldosteron tokom dugotrajne infuzije vyzyvaetne samo hipertrofiju, ali iu miokarda fibroze po povysheniyachuvstvitelnosti angiotenzin receptora i aktivaciju sistemyendotelina. Mogućnost ranih promjena u dijastoličkog studije i izvestnaiz pacijenata sa hipertenzivne srca. Tako klinitsistyvydelyayut ventrikularne dijastole tri faze: aktivna infarkt opuštanje dijastaza ili pasivno njegovo proširenje, atrijalne sistole tokom vremyakotoroy javlja zheludochkovkrovyu dodatno punjenje komore. Međutim, to nije moguće identificirati glavne faze determinantyetih. Eksperimentalna istraživanja pokazuju da je primarni (ako ne i jedini) odrednica promjena u ventrikularne krutost ili uprugostimiokarda je razvoj fibroze, odnosno, kollagenav miokarda [5]. U ovom slučaju, fibroze ne mora nužno soprovozhdaetsyabystrym razvoj hipertrofiju miokarda. pacijenata porokamiserdtsa istraživanja pokazala da može biti u rasponu od normalnih dorezko povećane hipertrofije miokardazhestkost ili elastičnost iste razvoja. Očigledno, genetske prirode ovih gena sa funkcionisanjem faktorima rasstroystvsvyazana određuju soedinitelnotkannuyustrukturu miokarda, i razlikuje se od genetskog defektovpri CH rezultat sistoličkom disfunkcijom. aktivnogorasslableniya brzina varira paralelno sa brzinom skraćenja za suđenje studije hipertrofiju miokarda i vjeruje se da svoje neinvazivnih mjerenja u klinici su pod znakom pitanja.
Dilatativna kardiomiopatiyaChastoy uzrok zatajenja srca je neuspjeh serdechnoymyshtsy karakterizira primarni kršenje njegovih metaboličkih funkcija isokratitelnoy - dilatacionom kardiomiopatija (DCM), u razvoju genetskog poremećaja koji daju sve bolsheeznachenie.
Ova patologija razvija sa frekvencijom od 2-8 sluchaevna 100 000 stanovnika u SAD-u i Europi svake godine. To odgovara nalichiyupriblizitelno 35 bolesnika na 100 000 stanovnika [12]. SemeynayaDKMP, odnosno prenosi genetski, uočeno je u 20-30% slučajeva [13]. Osnovana je u posebnom porodice probands issledovaniyahchlenov koristeći ehokardiografije (na sobnoj rassprosechastota porodice DCM je oko 7%). U većini sluchaevnasledovanie je autosomno dominantan lik identifitsirovany5 različitih genetskih lokusa koji sadrže gene otvetstvennyeza pojave bolesti [1], ali može biti i autosomnoretsissivnymi se poštovati na parket i povezan sa mitohondrijske DNK.
Opisano dva oblika DCM, sex-linked.Jedan od njih (Barth sindrom) razvija u djetinjstvu, proyavlyaetsyatakzhe neutropenija, miopatije, spori rast, atsiduriey.Bolnye umiru rano i često - od sepse. Drugi oblik voznikaetv zrelije dobi (ponekad mladići) i brzo progressiruetobychno sa povećanom CPK, i ne-ozbiljne miopatije. U oba tipahetoy DCMP geni identifikovani mutacije. Kada je Barth sindrom patološki gen koji se nalazi na dugom kraku X kromosoma - Xq28.Etot gen sastoji se od 11 eksona i kodira iz G4,5 gruppubelkov "tafazinov"Članovi strukturnih proteina membran.Ustanovleny 4 specifične mutacije sa uvođenjem stop kodona i sokrascheniemtranslyatsii proteina. Ova mutacija je pronađen na merev 11 porodica [14]. Također je pronađena kod pacijenata endokardialnymfibroelastozom. Drugi tip DCM je dekodirao J.Towbini et al. [15] koji je uspostavio njena veza sa Xp21 lokusa distrofina.V Osim toga, utvrđeno je da nedostaje ili niskim soderzhaniebelka distrofina u miokardu u istom pacijenata, kao i snizhennoesoderzhanie 156kD glikoprotein povezane sa distrofina (a-dystroglycan). Nekoliko autora uanalogichnyh pacijenata našli mutacija koja privodilak kršenje redoslijed umjesto mišića egzona-intronsoedineniya. Izraz svih velikih izoformi mPHK polnostyuotsutstvovala distrofina u miokarda.
Kasnije je identifikovana mutacija distrofinav eksona 9, što rezultira u zamjenu aminokislotytreonina na alanina na položaju 279 od proteina koji modificira strukturudistrofina, što je dovelo do povrede svoje fleksibilnosti i destabilizatsiimyshechnoy membrane. Yoshida et al. (Op. 15) je opisao deletsiyuv eksonu 48 u kombinaciji sa teškim dilatativnom kardiomiopatije i blage mišićne distrofije.
DCM s autosomno dominantnim nasljeđivanjaJavlja se najčešće u 3. deceniji života sa progresivnim zatajenja srca iaritmiyami. Porodica tih pacijenata mapirani lokusa sa 5 lokalizatsieymutatsii u 9q13- Q22, a 1q32 i 10q21-Q23 [16]. U poslednemsluchae posmatrati kao Prolaps mitralne valvule. U više pozdnemvozraste pacijenata sa dijagnozom DCM porodicom razlichnyminarusheniyami provodljivost i patologije u kromosoma 1 i 3p22-P25 [17], zomu 2q31 sa patologijom metavinkulina proteina [18], adalina.Krome toga, pacijenti su uočene familijarnu kardiomiopatija koji patologiyaassotsiirovalas sa ovim sistemom, imunološki poremećaji, miokarditis. U porodici sa dilatativnom kardiomiopatija sa smetnjama provođenja i patoloških myshechnymdefektom lokus je lokalizovan na kromosom 6q23v području 3 cm. Spektar mutacije otkriveni su u Lamin DKMPs provođenje bolesti i mišićne distrofije [19]. Vozmozhnostmutatsii aktin gena različitih vrsta nije pronađeno kao kod proširenih kardiomiopatija i hipertrofična kardiomiopatija [20]. A više potpunu identifikaciju gena koji određuju patologija - u budućnosti.
DCM sa autonomnog-retsissivnym nasljeđivanjaMožemo pretpostaviti veliki broj porodica natpisima, uključujući yaponskoypopulyatsii. Genetskog lokusa u ovom slučaju i dalje nepoznati, ali mi ne govorimo o učešću mitohondrija. Kada obsledovanii118 pojedinaca iz 13 porodica sa DCM utvrdi nepostojanje posebnih fenotipicheskihpriznakov i autosomno dominantni obrazac nasljeđivanja u obitelji 11 i autosomno retsissivny samo dvije porodice [21]. Postoji veliki broj eksperimentalnyhmodeley ovo patologija kod miševa, zamoraca, u kojoj je, posebno, mogućnost mutacije sarcoglycan gena (transmembrannyyglikoprotein operativan u kombinaciji sa distrofina).
Mitohondrijske kardiomiopatije.Mitohondrijski DNK se razlikuje od nuklearne genomske DNK u chtoona nema introna (umetke) effektivnoysistemy zaštitne histona i popravak DNA, učestalost svojih 10 puta veći od mutacija stope nuklearne DNK. Prisustvo normalna ili mutirovavsheyDNK u istom ćelija i tkiva u različitim iznosima obyasnyaetpotentsialnuyu selektivnost srčanih uključenosti, klinički geterogennostbolezni kod osoba iz iste porodice. Mitohondrijske DNK Mutacije nahodilitakzhe pacijenata sa hipertrofična kardiomiopatija, razvoj vozmozhnostyupozdnego s HF. Većina DCM vezi mutatsiyamimitohondrialnoy DNK, opisani su samo u određenoj porodici. Otdelnyesluchai ovo patologija - mitohondrijske kardiomiopatije - nastao prideystvii otrova kao što su doksorubicin (adriamicina), zidovidin. Dalja istraživanja na ovom području bili su svyazanys ultrastrukturna i imunocitohemijske studija biopsije tkiva poluchennyhpri miokarda ili eksplantacije srca. Tako nahodilipatologiyu mitohondrija Uključene, koncentrični i tubulyarnyekisty, antienzyme pad aktivnosti, međutim spetsifichnostetih promjene opisane za familijarne forme ne DCM 601 ustanovlena.Iz DCM bolesnika sa zatajenjem srca endomiokardialnoybiopsii 85 otkrivenih promjena mitohondrija koje su slične onima koje su uočene u mitohondrijske DNK defekti protekavshihs miopatije. Poseban studija molekularne biologiipokazalo da je samo 19 (23,3%) od 85 instaliranih mitohondrialnoyDNK mutacije koje se ne nalaze u kontroli. Broj bylovyshe mutanta DNK u ćelijama srca u odnosu na leukocita. Srce etihbolnyh u odnosu na druge pacijente sa DCM tsitohromoksidazybylo sadržajem znatno ispod [22]. proizvodnju energije u ćeliji zavisitot oksidativnog fosforilacija se javlja u mitohondriyahkletok. Svaki mitohondrija sadrži jedan kromosom kodirane blagodaryakotoroy veliki broj enzima (13 od 69 proteina, neobhodimyhdlya oksidativni metabolizam) i RNK neophodne za njihovo translyatsii.Ostalnye enzime potrebne za oksidativni fosforilaciju su kodirani nuklearnim gena, kromosoma, i proizvedene u rezultatebelki oba nuklearnog i mitohondrijski geni transportiruyutsyav mitohondrije.
Razvoj DCM se odnosi na tipične klinicheskimproyavleniyam nekoliko tzv mitohondrija sindromi uključujući MELAS (mitohondrijske miopatije, encefalopatija, molochnokislyyatsidoz i epizode Slično moždani udar), MERRF (epilepsija sa mioklonusomi iritacije crvena vlakna), KSS - Kearns-Sayre sindrom idefitsit NAD-H koenzim Q reduktaze. Opisane brojne brisanja itochechnyh mutacije mitohondrijske DNA, pri čemu postoje naiboleechuvstvitelnye njihove delove, kao rezultat promjena koje razvivaetsyakak kardiomiopatija i hipertrofična kardiomiopatija. Brisanja harakternydlya KSS, point mutacije sa MELAS i MERRF A3243G i A8344G vtPHK. Može doći do nekoliko mutacija (8) u odnogobolnogo, broj od njih bio je, naravno, više u odnosu na kontrole [23]. Pažnje ulogu mitohondrialnoyDNK mutacije u razvoju CH, posebno kod dijabetičara i nedovoljne [24].
DCM u kombinaciji s mišićnom distrofijomtamo često. To je prije svega Dushena mišićne distrofije, Becker mišićne distrofije i jedan broj ljudi koji su im bliski oblika bolesti. Onirazvivayutsya kao rezultat mutacija u distrofina gena. U tipichnyhsluchayah ovom mutacija dovodi do takve pacijente 10-11 godina zamyshechnoy psevdogipertrofii slabosti i neke grupe mišića za pomicanje neobhodimostidlya koristiti stalno mesto. Obično povyshenuroven razine CPK MM. Mutacije u distrofina gena dovodi do egovyhodu kompleksa glikoproteina sarkolemmnymi uključujući distroglikan.Naibolee čest oblik ove bolesti čini se da je miotonicheskayadistrofiya odrasle osobe s oštećenja više organa. Gene svoje kartiruetsyav i 19q13 povezane sa miotonin-protein kinaze. Genetska bazabolezni: prisustvo kompleksa tri baze povtoryayuschihsyatandemom ili trojke. Ozbiljnost bolesti povezana je s nizom etihpovtoreny. Vjeruje se da distrofina i njegova kompleksa sa glikoproteinamiopredelyayutsya gene koji su odgovorni na kraju zarazvitie porodice DCMP proteina iz promjena itsitoskeleta membrane.
Dakle, najubedljiviju dokazanasvyaz DCM mutacija distrofina gena. Ovo je jedan od najvažnijih krupnyhgenov osoba koja ima 79 eksona. Kodirani protein - distrofina odnosi na citoskeleta i 427 kDa, igra klyuchevuyurol stabilnosti membrane, i utvrđivanje organizacije spetsializatsiyumembrany u skeletnim i srčanog mišića. Njegov mutacija opredelyayutrazvitie mišićne distrofije i veliki broj oblika DCM. Žene u ovom sluchaeDKMP razvija kasnije i napreduje sporije. Transfer izmenennyhgenov se nalazi u X kromosoma, eliminira direktan nasledovaniepo muškoj liniji. Identifikacioni broj brisanja i mutacije u regiji sadrži promotor Muscle - Prva Muscle eksona 2 porodice, što ukazuje na kritičnu vrijednost za kraj gena 5 ekspressiigena srca. Imunocitohemijske studija antidistrofinovymiantitelami otkrivena smanjenje broja, ali normalno raspredeleniebelka u skeletnim mišićima, dok je nije otkriven u miokardu [25]. To ukazuje na izostanak izražavanja svih velikih izoformmPHK distrofina u miokardu, iako se mogu naći u skeletnim mišićima, koji određuje mogućnost izoliranih bolesti srca prietom bolesti.
Također naziva drugih gena kandidata, citoskeleta proteina otvetstvennyeza ćelija. Poznati Adalin deficit - glikoprotein povezan sa distrofina kod pacijenata sa porodičnim dilatacionom kardiomiopatije sa miopatije i metavinkulina [17].
U diskusiji je mogući kandidat geni otvetstvennyhza pojava DCM, obraćajući pažnju na displazija retseptorovili transkripcije faktor matrica metaloproteinaza morfologicheskiepriznaki fibrilaran poremećaja kolagena u [1].
Međutim, procjena uloge genetskih faktora u razvitiisemeynoy DCM uzrokuje poteškoće, posebno u specifičnim klinicheskihnablyudeniyah. B.Maisch [26] sumnjao da je ova patologija je uvijek geneticheskiyharakter, što je potvrdio i da ih na individualnom kliničkom primerah.E.Arbustini [22], raspravlja o prirodi bolesti kod pacijenata sa sochetannymporazheniem srca i mišića, predložio samo vozmozhnostisovershenno DCM pojava u takvim slučajevima (bez obzira na miopatije genetskog porijekla) uz svozmozhnostyu DCM kao prva manifestacija srčanog mišića zabolevaniya.V CH ruskog stanovništva pacijenata kao rezultat ne-familijarne infarkta miokardai th DCM se otkrije patologije distrofina gena i aktin [27]. R.Surber et al. [28] nađen kod pacijenata sa dilatacionom kardiomiopatija ili miokarditomznachitelno više nego u kontrola, mutacija gena opredelyayuschegorazvitie nasljedne hemokromatozom zamjenom cistein tirozinv položaj 282 proteina, pri čemu mutacija ranije pronađena takzheu bolesnika s infarktom miokarda i cerebrovaskularni bolezn.Po očigledno u takvim slučajevima ne može se raspravljati razvoj gemohromatozas utiču na srce, a dio ovog gena u razvoju kardio-sosudistoypatologii drugačije.
Prema tome, uloga genetskih mutacija, naravno, treba razgovarati i istražiti sa DCM, ali priroda ihmozhet znatno razlikuju ne samo u različitim populacijama, noi obitelji, uloga spoljnih faktora izazivaju ove promjene ostaje nejasno.
CH je važna manifestacija aritmogennoypravozheludochkovoy kardiomiopatije. Njegova kombinaciji sa nekim funkcijama palmoplantarnoykeratodermiey i kose (Naxos sindrom) u vezi sa promjenama u kromosoma 17q21, pri čemu kodiruetsyagen plakoglobina, pri čemu postoji poseban brisanje [29]. Nije isklyuchaetsyageneticheskaya heterogenost ove bolesti sa mutacijama genovv kromosoma 14q23-Q24, 14q12-Q22, 1q42-Q43 [30].

Genetski polimorfizam i farmakogenetikaSNFarmakogenetika cilj izucheniegeneticheskih aspekti efikasnosti i sigurnosti za pacijenta lekarstv.Reaktsiya lijek može ovisiti o genetskim karakteristikama (alela) koji određuju sljedeće faktore:
- apsorpcija lijeka,
- njegovu distribuciju,
- svoj metabolizam,
- njegovo odvajanje od tijela,
- njegove koncentracije u ciljni organ,
- broj receptora i karakteristikamau tkivima.
Genetika napredak omogućavaju profiliranje znachimostetih varijabla faktora. U ovom slučaju, to može biti moguće zaraneevydelit pacijenata koji su dobro ili loše reagirovatna odgovarajući lijek. Postoje i primjeri u kotoryhreaktsiya na tretman droga bila povezana sa jednim gen koji određuje primarni farmakološki učinak. Prema tome, efekt pravastatinau bolesnika s koronarnom aterosklerozom bila je povezana sa holesterolom esterifikacije protein polimorfizmomgena definiranje. Nosioci dva alela b1 najslavnijih vyrazhennyyblagopriyatny učinak pravastatin.
Implementacija rezultata u praksi genomnyhproektov stavlja na raspolaganje široj procjenu pojedinih pacijenata genetski polimorfizmau. Jednonukleotidni polimorfizam (single nucleotidepolymorphism - SNP - izražena SNIP) često vstrechaetsyav genom (jedan SNIP javlja u identifikovane su svakih 1000 bp osnovaniy.Polimorfizm hiljada gena karta takvih genovmozhet se koristiti za otkrivanje alele razvitiyarazlichnyh važno za bolesti i odgovora pacijenta. lechenie.V određenom trenutku napredak u kliničkoj genetici svyazyvayuts alela otpuštanje (varijacije) od različitih gena, njihovo otkrivanje obveznice procjena chastotyi sa određenim alela Fenaughty ipicheskimi proyavleniyamis pokušaj da se identifikuje prognostičkih pokazatelja. Get Data polimorfizam gena faktora koji igraju ulogu u patogenezeSN. To se prije svega polimorfizama gena od faktora renin-angiotenzinovoysistemy, posebno polimorfizma ACE gena (I / D).
Osobe s DD genotipom ACE riskrazvitiya su povišene infarkta miokarda i ishemijske kardiomiopatije, a možda i proširene kardiomiopatije. U isto genotip silaznog trenda u glomerularne hipertenzije je filtratsiipri veća nego kod drugih genotipova. Ubedljivi dokazi utjecaja na ACE geneticheskogopolimorfizma opstanak CH ingibitorovAPF efekt i oni su dobili [31, 32]. Polimorfizam gena angiotenzinogenaII tip 1 (SS genotip) u kombinaciji sa DD genotipom APFokazali negativan uticaj na preživljavanje pacijenata u CH techenie7 godina [33].
Strukturne i funkcionalne parametre levogozheludochka (enddiastolic volumena lijeve klijetke, indeksmassy leve komore, ukupni periferni otpor, istisne frakcije i drugih indeksa kontraktilnost) kod pacijenata perenesshihinfarkt miokarda i pate zatajenja srca, bili su nešto lošija (u razlichnoystepeni za različite indikatore) u prisustvu genotip DD comparisonwith za druge genotipove (DI, II). Produženo (godina) liječenje ACE inhibitora perindopril etihbolnyh pacijenata sa genotipom DD u poređenju sa drugim genotipova Pronađeno više izraženiji uvelicheniefraktsii izbacivanje, smanjenje NSO [34, 35]. V.A.Almazov et al. [36] nismo pronašli udruženje genetskih polimorfizama PAC (genyAPF, angiotensinogen i angiotenzin II receptora) sa razvitiemgipertrofii leve komore, ali utvrđeno ACE DDgenotipa saradnji sa oštećenom dijastolne funkcije. C.Schanwell [37] što je navedeno u bolesnika s kroničnim pochechnoynedostatochnostyu nakon transplantacije bubrega imaju više vyrazhennoygipertrofii leve komore i njen hod razvoj na nalichiiDD ACE genotipa s manje izraženom hipertrofijom i otsutstviiee dinamiku u slučaju ACE genotipa II.
U studiji gena polimorfizma b₁, b₂, b₃-adrenergicheskihretseptorov u bolesnika s teškim zatajenjem srca, pronašli dva nova mutacija genab₁-receptori odnaiz su povezani sa značajno poboljšanje u 5 godina vyzhivaemostibolnyh [38]. Možda je smanjenje osjetljivosti adrenoretseptorovobyasnyaet ovom udruženju. Druga studija je pokazala polimorfizam neblagopriyatnoevliyanie b₂-adrenergičke receptore na fizicheskoynagruzki tolerisati u zatajenja srca [39].
Razvoj genetike i genomike novyezadachi staviti sve su istraživači, često nas čeka razocharovaniyai isto vrijeme postoje nove perspektive. Dakle, veliki nadezhdysvyazyvalis novi A2 alel gena MF / IIIa trombocita glikoprotein koji je prvi put otkrivena u klizačica S.Grinkova, vnezapnoumershego u mladoj dobi od teške opstruktivne bolesti koronarnih arterija (sa zajedničkim faktorima rizika otsutstviiu to). Međutim dalneyshemetot alel se često otkrivena kod pacijenata sa teškom bolesti koronarnih arterija (npr odsutna u japanskom stanovništvu), a njegova vrijednost na ovom patologiiostaetsya nejasan. Našli smo ovo alela sa znatno bolsheychastotoy pacijenata plućne embolije (iako vnebolshoy pacijenata).
Pokušaji genske terapije u CH eksperimentes intrakoronarnog administracija kinaze gena b-adrenergičke receptore, tako napomenuti značajno poboljšanje u funkcije lijeve klijetke [40]. T.Kawada et al. [41] pokazala eksperimentalno vozmozhnostmorfologicheskogo i funkcionalni oporavak od infarkta prinalichii DCM i upravlja zajedno sa vektora - rekombinantni adenovirusomgena kodiranje delta-sarcoglycan.
Pažnju treba obratiti na genetski razlichiyav različite populacije, uključujući i vjerovatno razlike polimorfizmanekotoryh gena. Tako je, u našem odeljenju (P.P.Ogurtsov) pokazanysuschestvennye gena polimorfizam alkohol Dehidrogenaze razlike u odnosu na isti gen polimorfizma u ZapadnoyEvropy zemljama stanovništva (u literaturi). Značenje gen polimorfizam APFdovolno dugo u nedoumici u kardiovaskularnih zabolevaniyahv uglavnom zbog činjenice da oprečni izvještaji bylipolucheny u različitim populacijama.

ZaklyuchenieZnachitelnye napredak genetike, ljudskog genoma rasshifrovkastruktury dozvoljeno progressav postići bolje razumijevanje prirode i mehanizam nastanka bolesti srca, kao što je hipertrofična kardiomiopatija i takzheDKMP u posljednjih nekoliko godina. Izolacija porodične kardiomiopatija i neke od njegovih oblika, nasleduemyhpo imaju različite principe i kliničke karakteristike, sochetaloss dekodiranje nekih genetskih mehanizama. Više boleevazhnym treba priznati napredak genetičkih istraživanja mehanizmovrazvitiya CH. U ovoj studiji gena polimorfizma niz faktora koji igraju ulogu u srca, može biti koristan u bliskoj budućnosti, što ukazuje na vjerojatno prognozu, pomažući da se utvrdi indikacije dlyaotdelnyh droge. Neverovatno uloga evaluacije polimorfizam 1-2 Gauguin: najvjerojatnije će imati vrijednost polimorfizmatselogo objašnjenje faktora gena čija je vrijednost ustanovleno.Po našem mišljenju, to ne isključuje ulogu nekih odlikuje faktorovv različitim populacijama. Do sada je, malo pažnje se posvećuje razvoju geneticheskierazlichiya sistolički i dijastolički disfunktsii.Nesomnenno, razvoj fibroze, određivanje dijastolički disfunkcije, ima drugačiji genetska osnova, određena varijacija gena soedinitelnotkannyhkletok strome miokarda. U budućnosti, možemo govoriti o napravlennoyregulyatsii ekspresiju gena koji određuju proces razvoja. Uzhev doglednoj budućnosti se možemo nadati za uspješnu peresadkugenov cilj promijeniti ne samo progresiju zatajenja srca, ali obratnymrazvitiem.
Postoji mnogo dokaza koji ukazuju da kardiomiotsitahv odgovor na razne hormonske i mehaničke, može se aktivirati fiziologicheskiestimuly određene skupove gena koji vedetk promjene u ćeliji fenotipa, posebno povećanje njihove veličine, mehanički poremećaj funkcije. U početku, ove promjene mogu bytchastyu proces adaptacije, ali kasnije dolazi neusklađenosti.
Sumirajući karakteristike molekularne i kletochnoybiologii hipertrofije i zatajenja srca, J.Hunter [3] piše:"Kardiomiocitima se pružaju brojne signaliziruyuschihkaskadov kompleksa koji transformiraju ove različite elemente u opredelennyeotvety- moguće ukloniti pojedinačne signalnih puteva koji dovode do pojave određenih fenotipskih osobina. Vazhnonauchitsya odrediti koja grupa faktora ili puteva obespechivaettot fenotip za period od početka hipertrofije miokardado pojave otvorenog zatajenja srca. Postaje boleeochevidnym da je za zatajenja srca u velikoj mjeri predstavlyaetv srce problem rasta i morfogeneze sa vozniknoveniemmorfogennoy oblik definiranja klinički tok i ishod bolesti određenog pacijenta. Razmatranje tih pitanja provoditsyapo analogija sa stvarnim procesom cardiogenesis u kojem osobyesignaliziruyuschie put može odrediti drugačiji fenotip, i vrijeme aktivacije zavisyaschiyot proces mjesto. Možda je pozvolitrassmatrivat sindroma zatajenja srca moguće faze preklapaju seriju progressiruyuschihi. Reakcija zheludochkovna hemodinamskih opterećenje, to može biti rassmatrivatsyav 4 faze: početak, akumulacija promjena, njihov stabilizatsiyai dekompenzacija. Stvaranje novih molekularnih terapijskih podhodovbudet zavise rasvetljavanje uloge različitih faktora i signaliziruyuschihputey koji određuju prelazak iz jedne faze u drugu. Vyyasnenieetih je formulisati načina terapije, uključujući i nove farmakologicheskiesredstva i metode genske terapije, pružiti kompensatsiyui regresije patološkog oblika hipertrofije. Patologicheskoygipertrofii inhibicija se može postići korištenjem Gaq- ovisna antagonistovretseptorov (posebno angiotenzina II, endotelina-1, prostaglandini) .Usilenie fiziološke hipertrofiju će se postići sa rastom pomoschyufaktorov. Jačanje kontraktilnost srca, moguće eliminacije inhibicija budetobespecheno nekotoryhATFaz kinaze i receptori povezani s G-protein. Nedostatokenergii za smanjenje može biti eliminisan angiogennyhfaktorov rast. Nije isključeno upotreba inhibitora apoptoza.Po očigledno reshayuschieuspehi biti pružena u narednoj deceniji tom pravcu kardiologiju".
reference:
1. Bachinski L., Roberts R. Uzroci DilatedCardiomyopathy. Kardiologiju Klinike. 1998- 16 (4): 603-10.
2. Bristow M. Zašto miokarda ne? Uvidi iz osnovne nauke. Lancet1998- 352: 8-14.
3. Hunter J., Pas K., Grace A. Molekularna andcellular biologija srčane hipertrofije i neuspjeh. U: Molecularbasis od kardiovaskularnih bolesti. Ed. Chien K. Saunders, 1999-211-250.
4. Mestroni L., Rocco C., Vatta M. et al. Advancesin molekularnu genetiku Dilated kardiomiopatija. Cardiology Clinics1998- 16 (4): 611-21.
5. Swynghedauw B. Molekularna biologija heartfailure. U: Napredak u kardiomiopatije. Ur. Camerini F., Gavazzia., De Maria R. 1998- 147-59.
6. Seidman C., Seidman J. Molekularna geneticsof naslijedila kardiomiopatija. U Pas K. (ur) Molekularna basisof kardiovaskularnih bolesti. Saunders Co 1999- 251-63.
7. Schlant R., Sonnenblick A. Pathophysiologyof zatajenja srca. U: Hurst`s Srce. Ed. Alexander R. et al.McGraw-Hill, 1998 687.
8. Packer M., Bristow M., Cohn J. et al. Theeffect karvedilola na morbiditet i mortalitet kod bolesnika withchronic zatajenja srca. N Engl J Med 1996- 334: 1349-54.
9. Hasper D. et al. Sistemski upale bolničkih pacijenata sa zatajenjem srca. Eur Heart J 1998- 19: 761-5.
10. Cohn J. et al. Plazma norepenephrine asa vodič za prognozu u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. NEngl J Med 1984- 311: 819-23.
11. Cowburn P., Cleland J., Komajda M. Riskstratification u hronične zatajenja srca Eur Heart J 1998- 19: 696-703.
12. Manolio T., Baughman K., Rodenheffer R.et al. Rasprostranjenosti i Etiologija Dilated kardiomiopatija. AMJ Cardiol 1992- 69: 1458-66.
13. Gregori D., Rocco C., di Lenarda C. et al.Estimating učestalost familijarne dilatativnom kardiomiopatije. Circulation1996- 94: 1-6.
14. D`Adamo P., Fassone L., Gedeon A. i al.The X-vezani gen G4,5 je responcible za različite infantiledilated kardiomiopatija. Am J Hm Genet 1997- 61: 862-7.
15. Towbin J., Bowles K., Ortiz-Lopez R. etal. Genetičke osnove Dilated kardiomiopatija. U: Napredak u Cardiomyopathies.Eds Camerini F., Gavazzi A., De Maria R. Springer. 1998- 89-96.
16. Bowles K., Gajarski R. Porter P. i al.Gene mapiranje porodične autosomno dominantno DCMP na chromosome10q21-23. J Clin Invest 1996- 98: 1355-60.
17. Olson T., Keating M. Mapiranje je cardiomyopathylocus da hromozoma 3p22-P25. J Clin Invest 1996- 97: 528-32.
18. Maeda M., Holder E., Lowes B. et al. DCMPassociated sa nedostatkom u citosceletal proteina metavinculin.Circulation 1997- 95: 17-20.
19. Bonne G., Muchir A. Spektar mutationsin laminin A / C gen upleten u novi oblik DCMP sa conductiondefects i mišićne distrofije. Cirkulacija 1999- 100 (18): 255.
20. Olson T., Doan T. hipertrofična i dilatedCMP su uzrokovane mutacijama u srčanih aktin gena. Circulation1999- 100 (18): 3256.
21. Arbustinii E., Diegoli M., Pilotto A. etal. Mitohondrijske DNK mutacije i CMP. U Napredak u cardiomyopathies.Eds Camerini F et al. Springer 1997- 117-127.
22. Ruppert V., Maisch B. mitohondrija-DNAmutations u bolesnika s DCMP. Eur J zatajenja srca 1999- 1 (1): 16.
23. Obayashi T., Tsuji K., Tanaka A. i al.Mitochondrial DNK mutacije kao uzrok zatajenja srca. Eur JHeart Failure 1999- 1 (1): 72.
24. Muntoni F., Wilson L., Marrosu M. i al.A izmijenjena u distrofina gen selektivno utiču dystrophinexpression u srcu. J Clin Invest 1995- 96: 693-9.
25. Maisch B. Je familial kardiomiopatija uvijek genetski? 22 Congressof European Society of Cardiology 2000- Avgust 28 Amsterdamu.
26. Mangin L., Charron P., Tesson F. FamilialDCMP: klinička slika na francuskom obitelji. Eur J Srce Failure1999- 1: 353-61.
27. Tereshchenko SN, Jaiani NA Mareev VJ i dr. Utjecaj aktina i distrofina gena na razvoj zatajenja srca u bolnyhinfarktom miokarda i kardiomiopatije. Srčana insuficijencija 2000- 1 (1): 18-20.
28. Surber R., Sigusch H., Reinhardt D. i al.Idiopathic dilatacionom kardiomiopatija: kaosociationwith naslednog haemochromatosis gena. Eur Heart J 2000- 21 (Suppl avgust ..): 934.
29. McKoy G., protonotarija N., Crossby A., McKenna W. et al. Identifikacija brisanja u plakoglobinin aritmogenim desne komore kardiomiopatija sa ceratoderma (Naxos bolest). Lancet 2000- 355: 2119-24.
30. Basson C., Seidman C. Genetska studija ofmyocardial bolesti. U: Udžbenik kardiovaskularne medicine. Ed.Topol E. Lippincott Williams. 1998- 2448.
31. O`Toole L., Stewart M., Padfield P. i al.Effect I / D polymorfism ACE gena na odgovor na ACE-inhibitorsin poena sa zatajenjem srca. J Cardiovasc Pharmacol 1998- 32: 988-94.
32. Sanderson J., Yu C., Young R. et al. Influenceof polimorfizama gena RAS na ishod u zatajenja srca amongChinese. Am Heart J 1999- 137: 653-57.
33. Anderson B., Blange I., Sylven C. angiotenzin-IItype l receptor gena polimorfizma i opstanak u kongestivnog heartfailure. Eur J Heart Failure 1999- 1: 363-9.
34. Mojsije VS Tereshchenko SN, Kobalava Zh.D.i dr. Perindopril u liječenju zatajenja srca razlichnomgenotipe ACE. Klin. Pharm. ter. 2000- 4: 22-5.
35. Tereschenko SN, Kobalava željeznice, Mojsije V.S.i dr. Strukturni i funkcionalna država srca i effektivnostingibitora ACE perindoprila kod pacijenata sa srčanom nedostatochnostyuv u zavisnosti od polimorfizma ACE gena. Kardiologije 2000- 1: 35-7.
36. Almazov V.A., Shlyakhto e.V., Shwartz E.et al. Nedostatak udruženja RAS gena polimorfizam i leftventricular hipertrofiju. eur J HeartFailure. 2000- 2 (Suppl 2). 11.
37. Schannwell C., Ivens K., Leschke M. et al.Impact ACE genotipa na hipertrofiju LV i dijastolički functionin poena nakon transplantacije bubrega. Eur Heart J 2000- 21 (Suppl.): 179.
38. Karrstedt E., Borjesson M., Anderson B.et al. Polimorfizama u b₁, b₂, b₃ adrenergički receptorgenes među poena sa kongestivnog zatajenja srca. Eur J Heart Failure1999- 1 (1): 13.
39. Wagoner L., Craft L., Abraham W. et al.The lagati 164 b2-adrenergičkih receptora polimorfizam je associatedwith smanjen kapacitet vježbanja u bolesnika sa zatajenjem srca. Circulation1999- 100 (18): 1281.
40. Shah A., Bela D., Baklanov D. et al. Invivo intrakoronarno isporuke i izraz ARK inhibitora Tothe što nije srce: izgledi za molekularnu ventrikularne assistance.Circulation 1999- 100 (18) 2534.
41. Kawada T., Nakazawa M., Sakamoto P. i al.Morphological i fiziološke spašavanja DCMP od rAAV vectormediated transfer gena in vivo. Eur Heart J 2000- 21 (Suppl avgust ..): 132.