Onkologiya-

K. Punt

Holandija

izvor RosOncoWeb.Ru

Palijativne kemoterapije u liječenju uznapredovalog kolorektalnogoraka (RRC) je dodijeljen u proteklih nekoliko decenija. Nesmotryana i dalje ostao prikriti pravi uspjeh kemoterapije, jer nije bilo velike prospektivne randomizirane studije u odnosu kemoterapije s zapažanje. Nedavno meta-analizna temelju 866 podataka o pacijentu uključeni u 7 studije su pokazale povećanje medijana ukupnog preživljavanja (OS) za 3.7 mjeseci. iabsolyutny rast 6- i 12 mjeseci stopa preživljavanja od 16% (1).

Glavni kriterij za poređenje rezultata randomiziranih issledovaniyprodolzhaet ostaju OB. Međutim, s obzirom na pojavu novih effektivnyhpreparatov drugi, pa čak i treće linije terapije teško rasschityvatna da novi lijek u prvom redu će se poboljšati RH. Vdannom slučaju biti više otkriva ili utvrđivanja vremenido progresije (TTP) (što je direktna refleksija neposredstvennogootveta tumora) ili prospektivno ocijenjen naknadne Lechenia.v odnos između obektivnymeffektom (OE) i OB (2) pokazano je meta-analiza. Kao vrijeme početka šire pacijenata himioterapiiu, samo jedna studija byloprodemonstrirovano prednost njegovoj neposrednoj okolini priotsutstvii simptoma (3) da nije potvrđena kasnije dannymivypolnennogo meta-analize (4). U ovim studijama otsenivalisrezultaty liječenju pacijenata procenjive bolezni.Znachenie hemoterapije u odsustvu simptoma bolesti i izolirovannompovyshenii razine tumorskih markera (CEA), koji su edinstvennymkriteriem evaluaciju bolesti ostaje nejasno. Nemnogodannyh se zna o optimalnom trajanju himioterapii.V nedavne studije, pacijenti su randomizirani u skupine libonepreryvnoy kemoterapije do progresije ili 12-nedelnoelechenie sa nastavkom isti tretman na progresiju (5) .Vyzhivaemost u obje skupine bila je identična sa uhudsheniemkachestva života tokom kontinuiranu terapiju. Ovi rezultati trebuyutpodtverzhdeniya. Glavni zaključak iz gore: palliativnayahimioterapiya je tretman sa dokazanim effektivnostyu.Dalee daje pregled podataka koji se odnose na dostupne kombinacije preparatovi.

5-fluorouracil. Hemoterapije na osnovu 5-fluorouracilom (5-FU) dolgoevremya bio standard u liječenju RRC. Kada poznate druge preparatybyli, široko razvijen različite tehnike vozmozhnostiuluchsheniya administraciju 5-FU. Su radovi izvedeni u tri osnovnyhnapravleniyah: biohemijske modulacija učinak 5-FU, dlitelnyevnutrivennye infuzija 5-FU, i intra-arterijska infuzija 5-FU u primetastazah jetre.

Biohemijske modulacija 5-FU

Leucovorin (LV) koji imaju efekat modularni, formiranje komplekss FdUMP (metabolit 5-FU) i enzima timidilat sintetaza (TS), što dovodi do inhibicije sinteze timidin. Meta-analiza randomizirovannyhissledovany 9, 1381 su uključeni pacijenta pokazala značajnu efikasnost povyshenieobschey (EO) 5-FU / LV 5-FU gore (23% i 11%), bez uluchsheniyamediany OM (6). Ova prednost je najupečatljivija u studije koje koriste slične doze 5-FU u obe grupe. Poznato je da dodavanje LP smanjuje maksimalnu tolerisati doza (MTD) od 5-FU.V nekoliko studija u odnosu na 5-FU / LV 5-FU, pri čemu vobeih linije 5-FU je primijenjen na MTD, MA bila identična (6). U randomizirovannomdvoynom slijepoj studiji (218 bolesnika) "5-FU + vozilo"vs "5FU + LV" sa eskalaciju doze 5-FU za postizanje odinakovoytoksichnosti u dvije grupe nije pokazala razlichiyni u učestalosti MA, ne OB (7). Uprkos ovim zapažanja, ispolzovanie5-FU / LV brzo postao je svakodnevna praksa. Primjenom bolyusnyyrezhim administracija 5-FU, važno je da se ograniči vrijeme njegovog uvođenja u 4. minuti, nepotrebno. više kontinuirane infuzije može smanjiti efikasnost (8) različite metode administracije od 5-FU (oralni i intravenski, L-izomer LV) aktivno istraživali, ali nije dokazano yavnogopreimuschestva bilo koga od njih (9-11). Smatra se da pribolyusnom administrira 5-FU LV malim dozama se koristi, dok kakpri Kontinuirana infuzija 5-FU prikazuje raspored visokih doza LOS.

Metotreksat (MTX) inhibira sintezu purina, što je dovelo do vnutrikletochnomunakopleniyu phosphoribosyl pirofosfat (PRPP) što opet dovodi do povećanja stvaranja metabolita 5-FU FUTP, vstraivayuschegosyav RNK. Modularni učinak MTX na 5-FU na osnovaniipredpolozheniya izazov na poboljšanje efikasnosti LOS, upravlja vkombinatsiyu MTX / 5-FU za smanjenje MTX toksičnosti. Meta-analiz8 randomiziranih studija koje uključuju 1.178 pacijenata pokazaldostovernoe prednost od kombinacije 5-FU / metotreksat preko monoterapiey5-FU kao OE (19% i 10%), a prosječna RH (10,7 mjeseci. I 9,1mes). (12). Još jedna studija nije pokazao nikakve libopreimuschestv 5-FU / metotreksat preko 5-FU (13). Prema meta-analiza nidoza MTX i 5-FU ili interval između njih injekcija nije rezultiralo kizmeneniyu frekvencije OE, iako drugi studija je pokazala chto24 sata intervala dovodi do povećanja u MA i srednja RH sravneniis intervalima od 1 sata (14) .

Trimetrexate (TMTH) - non-klasične antifolate, ingibiruyuschiydigidrofolat reduktaze (DFR) i dovodi do akumulacije 5-FU aktivnogometabolita FdUMP (15). Za razliku od MTX ima TMTH chetkimsinergizmom protiv 5-FU, jer TMTH konkurent LVza isporuke u ćeliju i metabolizam: TMTH ne treba aktivnomtransporte ulazi u ćeliju pasivno i bez potrebe za passivnoypoliglutamatsii. Bez obzira na ohrabrujuće rezultate fazyissledovany II, dva randomizirane studije nisu pokazatpreimuschestva kombinaciji TMTX / 5-FU / LV preko 5-FU / LV u pacijenata sa RRC (16-18).

Drugim lijekovima su i proučavali u svrhu modulacijom učinak 5-FU, ali nije potvrdio svoju aktivnost u randomiziranoj primjer issledovaniyah.Odnim je interferon? (IFN?), Što je, prema prvim izvještajima, u kombinaciji s 5-FU / LV pokazala do63% (!) Od MA. Proveo kasnije meta-analiza 12 studija uchastiemv ukupno 1766 pacijenata pokazala je još manje chastotuOE za IFN -? - koji sadrži uvjete i visoke toksičnosti ove kombinacije (19) je .Yavlyaetsya IFN? modulator 5-FU, još se ne zna.

Dugoročni intravenske infuzije

Malo je podataka koji prikazuju razlike u mehanizmedeystviya 5-FU, kao i mehanizama otpornosti na to, ovisno o bolus ili kontinuiranom intravenskom vvedeniya.Bolee važno je sposobnost da se postigne značajno bolsheydozovoy intenzitet (CI) od 5-FU. Razvila je veliki rezhimovinfuzy od intenzivne visoke doze 24-satni režim prolongirovannogonepreryvnogo administracije nedeljama. Većina CI-5 FUdostigaetsya nedeljnik na 24-satni način rada, ispolzovannomvpervye Ardalan`om et al. (20), a potom adaptirovannomAssotsiatsiey Medical Oncology Cancer Society Njemačka (AIO). U ovom režimu, MTD od 5FU bez LP je 3000-3500mg / m2 / 24-48ch (21), i sa visokim dozama LOS - 2600 mg / m2. Uprkos visokim dozama, toksičnost kontinuirana infuzija 5-FU manje od bolus, osim za određene komplikacije - sindrom "četka stop"(Hand-noga sindrom). Francuski kombinacije, poznat kao rezhimde Gramont, je kombinacija bolusa i infuzionnogosposoba uprave (22). Postoji nekoliko modifikacija ove analize rezhima.Meta 6 randomiziranih studija u odnosu bolyusnyyi Infuzija režima administracije od 5-FU, uključujući i 1219 pacijenata pokazala je značajan porast učestalosti EO (14 i 22%), a srednji neznachitelnyyrost RH 11,3-12,1 mjeseci . Izraz administracija 5-FU (23) Treba napomenuti da ni AIO režim ili režim de Gramont`a ne vklyuchalisv ove analize, međutim, najnoviji rezultati istraživanja takzhene su pokazali da nema razlike u preživljavanju (24, 25).

Chronomodulation 5-FU

Cell metabolizam i proliferaciju mehanizmi su poznati da imaju biološki 24-satni ritam. Takozvane hronomodulyatsiyazaklyuchaetsya administriranje formulacije u skladu sa ovim ritmovima koji mogu poboljšati podnošljivost i efikasnost himioterapii.Dlya realizaciju ovog problema zahtijeva centralnu venoznyhkateterov i programabilne prenosiv infuziju pumpe. U bolshinstveissledovany koristi kombinaciju oksaliplatin sa 5FU / LV (FOLFOX-taknazyvaemy modu). U randomizirane studije, sa sravnivayuschihhronoterapiyu "konvencionalan" Kontinuirane infuzije, nebilo prikazani poboljšati preživljavanje poštovati iako luchshayaperenosimost i OE visoke frekvencije (26, 27).

Najčešće se koristi kombinacija 5FU / NN:

1. Mode Mayo Clinic: LV bolus od 20 mg / m2 + 5FU bolus od 425mg / m2, 1-5 dana interval od 4 tjedna (28).

2. De Gramont režim: LP 200 mg / m2 kao 2 sata infuzije + 5FU 400 mg / m2 bolus slijedi 22-satna infuzija 5FU 600mg / m2. Sličan uvod vrši se na drugi dan. Interval2 dana (22);

3. AIO režim: LP 200 ili 500 mg / m2 kao 1 sat infuziju + 5FU 2600 mg / m2 kao 24-satni infuzije. Administracija povtoryayutsyaezhenedelno 6 puta, a zatim intervala 2 sedmice (20).

4. Roswell Park Mode: LP 200 ili 500 mg / m2 2-chasovoyinfuzii + 5-FU bolus od 600 mg / m2 na 1 sat nakon primjene LP, tjedno 6 puta praćen 2 ili 3 sedmice intervalu (29) .

5. Lokich režim: 5FU 300 mg / m2 / dan kao kontinuirana infuzija za 10 nedelja ili više (30).

6. MFL-mode: MTX 250 mg / m2 kao 2 sata infuzije posleduyuschimvvedeniem 5FU bolus od 500 mg / m2 na 3 i 23 sati (od početka vvedeniyaMTH) sa dodatno podržava LP 15 mg x 3 puta dnevno (24- 36chasy od početka HT) (31).

U principu, režime sa kontinuirane infuzije 5FU luchsheyperenosimostyu privući i povećati učestalost OE u odnosu na bolyusnymikombinatsiyami. S druge strane, po prvi nalichieinfuzomatov potrebno, centralni venski kateterov- prošle sozdayutopredelennuyu prijeteći komplikacija. Za nedeljni bolus vvedeniya5FU najviša frekvencija karakterističan dijareje, dok rezhimovtipa Mayo - frekvencija stomatitis rast i mijelosupresijom (32). Vyboronkologom režim zavisi od njegovog iskustva i na neobhodimyhuslovy za to.

Lokoregionalne perfuzija metastaze na jetri

Jetra je glavni i često jedini porazhaemymmetastazami tijelo na RRC. Prošlo je mnogo popytokuluchshit terapija metastaza u jetri zbog bolsheykontsentratsii stvara tokom regionalne perfuziju. U kachestvedostupa koristi jetre arterija ili vrata Beču. Glavnyminedostatkami ove metode su tehnički složene i otsutstviedostatochnogo sistemski učinak koji je doveo do realizacije vnepechenochnyhmetastazov. Rezultati mnogih randomiziranih studija u odnosu regionalne i sistemsku terapiju, teško je procijeniti zbog zaneoptimalnyh načina koristi u sistemsku terapiju. Meta-analizetih studije su pokazale značajno veći obektivnyhotvetov frekvencija bez poboljšanja stope preživljavanja (33). U studiji koristeći nedavnoprovedennom ilisistemnoy intraarterijsku hemoterapije u kojem posebno skhozhiekontsentratsii 5FU postignut u obje grupe, nisu pokazali u pokazateljima dostovernyhrazlichy OM (34). Tako lokoregionarnayaterapiya ne može se preporučiti za rutinsku upotrebu.

Sistemska terapija drugih droga. Mnogi lijekovi su dostupni za liječenje stalisegodnya RRC, pregled mehanizama njihovog deystviyapredstavlen ranije (35). U nastavku ćemo razgovarati o rezultatima kliničkih ispitivanja posvyaschennyhim.

fluoropyrimidine analoga

Raltitrexed (Tomudex) je direktan inhibitor TS i obladaetsravnimoy aktivnost i neke velike pogodnosti zaklyuchayuschimsyav moguće administracija 1 svaka 3 tjedna. U jednoj grupi od tri randomizirovannyhissledovany Raltitrexed RH bilo gore nego gruppe5FU / LV, zbog čestih preranog prekida pilot terapije linije (37). U Velikoj Britaniji u vezi sa vysokoyletalnostyu od Raltitrexed koje se odnose na kršenje pravila egoispolzovaniya je zaustavljen prerano veliki randomizirovannoeissledovanie adjuvantne terapije.

Kapecitabin (Xelode) je oralni derivatftorpirimidina koji je već u tumor od tri fermentativnyhizmeneny pretvara u 5FU, zbog znatno bolsheykontsentratsiey timidin fosforilaza tumora (38). Stalni priemkapetsitabina tako simulira dugo infuziju 5FU.V u odnosu na bolus 5FU / NN prilikom prijema kapetsitabinanablyudaetsya manje proljeva, stomatitis, neutropenija i alopetsii.Chasche posmatrati samo i sindrom Hiperbilirubinemija "četka stop".in dvije randomizirane studije u odnosu Mayo kapetsitabins režim, OB nije raznovrstan, iako je učestalost MA bio je značajno veći u jednom od njih (39, 40).

UFT je kombinacija tegafur i uracil (ftorafura) u omjeru 4: 1 (41). tegafur je "pro-lijek"Koji in vivo se pretvara u 5FU. U kombinaciji sa 5FU koncentracije tegafur uratsiluvelichivaet unutar ćelije. Toksičnosti UFT / LVsuschestvenno ne razlikuje od 5FU / NN. Randomizirane studije u odnosu na UFT / NN sa 5FU / NN je pokazala bolje podnošljivosti peroralnoykombinatsii i nema razlike u OB (42).

Oralni 5FU + eniluratsil. Proguta u monoterapiji 5FU ima nepredvidiv farmakokinetiku. Eniluratsil, blokiruyaferment dihydropyrimidin dehidrogenaze postiže stabilnoykontsentratsii u krvi (43). Međutim, prema dva randomizirovannyhissledovany, kombinacija oralne efikasnost je dazhenizhe od 5FU / NN (44, 45).

Neftorpirimidinovye citostatika

Irinotekan - inhibitor topoizomeraze I, koji je pokazao svoje aktivnostpri raznih tumora. Primarni toksičnost je holinergicheskiysindrom, kasni proljev, mučnina / povraćanje, mijelosupresijom, alopetsiya.Pri RRC ovaj lijek mogao prvo pokazati mali ali značajan OM poboljšanje kod bolesnika napreduje svega linija kemoterapije režim koristi bolus 5FU / NN. U oboihrandomizirovannyh studija (46, 47) bilježi mali ali značajan porast u OB. Nakon toga irinotekan je "primljen"u prvom redu terapije. Već znamo rezultate dva randomizirovannyhissledovany po ovom pitanju (48, 49). Obojica su također otmechenoneznachitelnoe ali značajno povećanje u OM Group irinotekana-soderzhaschihrezhimov. Od tog vremena, u mnogim zemljama, kombinacija irinotekanas kontinuirane infuzije 5FU / LV je postao standard prve linije himioterapiiRKR. Ali do sada nije jasno da li sovmestnoeprimenenie irinotekan i 5FU učinio / LV bolje praćenje (50), takkak u dva nedavna studija (48,49) prospektivno ne izuchalosznachenie irinotekan u druge linije nakon progressirovaniyav grupa 5FU / NN. Studija samo na etomuvoprosu se provodi u Velikoj Britaniji studiji FOCUS, pri čemu u Grupi 4 u odnosu irinotekan i oksaliplatin zajednički / posledovatelnos 5FU / NN. Nedavno je prijavio visoku učestalost letalnostipri koristeći kombinaciju irinotekana s bolus 5FU / NN (51), koji je još jednom naglašava potrebu za obavljanje takve himioterapiitolko pod nadzorom iskusnog onkologa.

Oksaliplatin je platine derivat razlikuje od tsisplatinaotsutstviem nefrotoksičnost, ali iz karboplatina - znachitelnomenshey mijelotoksičnosti. Glavna nuspojava yavlyaetsyaobratimaya senzorne neuropatije. Oksaliplatin je aktivan kada RRC ive kao monoterapija, ali s obzirom na sinergiju sa 5FU / LV, naiboleechasto se koristi u kombinaciji s tim. Ove randomizirovannyhissledovany oksaliplatin kao prve linije terapiipokazali značajno povećanje u učestalosti MA, ali bez izmeneniyaOV (52, 53). Iako je aktivnost oksaliplatin tokom RRC vyzyvaetsomneny nije potrebno njegovo poređenje irinotekanom da daleegovorit uvođenje ga u prvu liniju hemoterapije.

bioterapija

Imunoterapija u posljednjih nekoliko decenija prodolzhaetaktivno da privuku pažnju. Iako kolorektalnog rakne smatra visoko imunogeni tumor, tu dostatochnyeosnovaniya za njegovu primjenu (54). Kao što je slučaj sa immunoterapieyv općenito, više nade za uspjeh mogu imati bolnyhs minimalne manifestacije bolesti (54). To potvrđuje i polozhitelnymirezultatami adjuvans imunoterapije u bolnyhII i III faza, tumorske stanice koje nakon izlaganja smeshivaliss BCG (55). Za potvrdu ovih rezultata počeo fazaissledovaniya III sa III fazi raka debelog crijeva. Pervonachalnyeobnadezhivayuschie izvještajima koriste anti-adjuvans 17-1Amonoklonalnyh antitijela (edrecolomab) (56) u velikom randomizirovannomissledovanii nije potvrdio (57).

Vaskularni faktor rasta (VEGF) ekspressiruetsyamnogimi vrste tumora, uključujući kolorektalni iyavlyaetsya rak marker lošu prognozu. Tretman s anti-VEGF antitelamiv kombinaciji sa 5FU / LV, trenutno pod istragom u randomizirovannyhissledovaniyah na osnovu pozitivnih rezultata predyduschihnebolshih radi.

Na posljednjoj konferenciji, ASCO predstavljeni su interesantne mogućnosti rezultatyo uklanjanja vatrostalnih na irinotekana kod bolesnika RKRposredstvom C225 monoklonskih antitijela (Cetuximab) na retseptoruepidermalnogo faktor rasta (58). Ovo ukazuje na to da antitijela na blokiruyuschemdeystvii mehanizme popravka u tumorskih stanica chtodelaet atraktivan je već počela ideju kombiniranja odgovarajuće imunološke i himioterapii.III fazi studije.

zaključak

Unatoč uvođenju raznih opcija 5FU / LV, i dalje je netpolnoy jasnoća o najboljem od njih. U vezi sa pojavom peroralnyhftorpirimidinov može se očekivati ​​da droge, kao kapetsitabinaso eventualno zamijeniti šeme sa 5FU / NN. Irinotekan je trenutno vremyayavlyaetsya standard druge linije nakon progresije na 5FU / LV.Oksaliplatin sa 5FU / NN je aktivan spoj odnakoon nije kao temeljno proučavao kao drugu liniju irinotekan.I iako ova dva lijeka se aktivno sprovodi u prvoj liniji terapije, još uvijek nema jasnih dokaza koji ukazuju prevoskhodstveih kombinirani korištenje serijski (kao vtoroyi trećine linija). Nedavno je objavljeno na korištenje u kombinaciji pervoylinii oksaliplatin / 5FU / LV, omogućavajući 5% bolnyhs početku neresektabilnim metastaza u jetri ihrezektsiyu izvesti i ostvariti dugoročni opstanak u trećoj pacijenata (59) Međutim, ovi podaci zahtijevaju pažljivo proučavanje u mnogotsentrovyhissledovaniyah.

Mnoge opcije bioterapija pokazuju ohrabrujuće rezultate, a moguće perspektive su povezani sa adyuvantnoyterapiey. Za potvrdu ovih podataka, potrebno je obyazatelnoeprovedenie randomiziranim studijama.

dva važna aspekta za pravilan interpretatsiirezultatov ove studije treba izdvojiti. Prvo, morate obraschatvnimanie o kriterijima za izbor pacijenata, kao što neki issledovaniyavklyuchayutsya pacijenata s dobrim prognostičkim harakteristikami.Vo Drugo, pojava novih aktivnih droga issledovaniyadolzhny uzeti u obzir utjecaj trenutne terapije druge i treće linije terapii.Takim, u randomizirane studije koje se tiču pervoylinii hemoterapija, potrebno je kao dio dizajna, implementirati prospektivnuyuotsenku (idealno - sekundarni randomizacije), a zatim terapii.Osobenno neophodno kada beznačajan Yelnia razlike u preživljavanju (kao u slučaju irinotekana).

reference:

1. Coursework Collaborative Group. Palijativna chemotherapyfor napredne kolorektalnog karcinoma: sistemski pregled i meta-analysis.BMJ 2000-321: 531-5.

2. Buyse M, Tiriona P, Carlson RW, Burzykowski T, MolenberghsG, Piedbois P. Odnos odgovor tumora na prvu liniju chemotherapyand opstanak u uznapredovalog raka debelog crijeva: meta-analiza. Lancet2000-356: 373-8.

3. Nordic Gastrointestinalni Tumor Adjuvantna terapija Group.Expectancy ili primarne kemoterapije kod pacijenata sa uznapredovalim rakom asymptomaticcolorectal: randomizovanoj suđenje. J Clin Oncol 1992-1910: 904-11.

4. Ackland SP, Moore M, Jones M, Tu D, Sajms RJ, Yuen J, et al.A meta-analiza dva randomiziranih studija ranog chemotherapyin asimptomatske metastatskog kolorektalnog karcinoma. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20: 132a (sažetak).

5. Maughan T, James R, Kerr D, Ledermann J, McArdle C, SeymourM, et al. Kontinuirano vs isprekidan hemoterapiju za advancedcolorectal rak: preliminarni rezultati MRC Cr06b randomizedtrial. Proc Am Soc Clin Oncol 2001-20: 125 (sažetak).

6. Advanced Coursework meta-analiza projekta. Modulationof fluorouracil po Leucovorin kod pacijenata sa uznapredovalim colorectalcancer: dokaz u smislu stope odgovora. J Clin Oncol 1992-1910: 896-903.

7. Laufman DB, Bukowski RM, Collier MA, Sullivan BA, McKinnisRA, Clendennin NJ, et al. Randomizirana, dvostruko slijepa suđenje offluorouracil plus placebo nasuprot fluorouracil plus oralni leucovorinin bolesnika s metastatskim karcinomom debelog crijeva. J Clin Oncol 1993-1911: 1888-1893.

8. Glimelius B, Jakobsen A, Graf W, Berglund A, Gadeberg C, HansenP, et al. Bolus injekcije (2-4 min) u odnosu na kratkoročne (10-20 min) infuzija 5-fluorouracila u pacijenata sa uznapredovalim colorectalcancer: randomizirana suđenje. Eur J Cancer 1998-1934: 674-8.

9. Jager E, Heike M, Bernhard H, Klein O, Bernhard G, Lautz D, et al. Weekly visoke doze leukovorin naspram niske doze leucovorincombined sa fluorouracil u uznapredovalog raka debelog crijeva: resultsof randomizovanoj multicentrično suđenje. J Clin Oncol 1996-1914: 2274-9

10. Labianca R, Cascinu S, Frontini L, Barni S, Fiorentini G, Comella G, et al. Visokog naspram niske doze levo-leukovorin kao modulatorof 5-fluorouracil u uznapredovalog raka debelog crijeva: studija GISCAD phaseIII. Ann Oncol 1997-8: 169-74.

11. Goldberg RM, Hatfield AK, Kahn M, Sargent DJ, Knost JA, O`ConnellMJ, et al. Prospektivno randomizirano suđenje North Central Rak TreatmentGroup intenzivnog kursa fluorouracil u kombinaciji sa Thel-izomer intravenske leukovorin, oralni leukovorin ili intravenousleucovorin za liječenje uznapredovalog raka debelog crijeva. JClin Oncol 1997-1915: 3320-9.

12. uznapredovalog raka debelog crijeva projekt meta-analize. Meta-Analizirati randomizirane studije koje su ispitivale biohemijske modulaciju fluorouracilby metotreksata u metastatskog kolorektalnog karcinoma. J Clin Oncol1994-12: 960-9.

13. Glimelius B. Biohemijske modulaciju 5-fluorouracila: arandomized poređenje sekvencijalnih metotreksat, 5-fluorouraciland Leucovorin naspram sekvencijalni 5-fluorouracilom i leucovorinin pacijenata sa uznapredovalim simptomatskom kolorektalnog karcinoma. Ann Oncol1993 4: 235-40.

14. Marsh JC, Bertino JR, Katz KH, Davis Kalifornija, Durivage HJ, RomeLS, et al. Uticaj intervala droge na efekat methotrexateand fluorouracila u liječenju uznapredovalog kolorektalnog cancer.J Clin Oncol 1991-9: 371-80.

15. Bertino JR. Biomodulation 5-fluorouracil sa antifolates.Semin Oncol 1997-5 (suppl.18): 52-6.

16. Punt CJA, Keiser HJ, Douma J, Skovsgaard T, Schuller J, MullerEW, et al. Trimetrexate kao biohemijski modulator 5-fluorourail / leucovorinin napredne kolorektalnog karcinoma: konačni rezultati studije evropske phaseIII. Ann Oncol 2002 u štampi.

17. Blanke CD, Šulc J, Cox J, et al. A dvostruko slijepa placebo-controlledrandomized faza III suđenje 5-fluorouracila i leukovorin, plusor minus trimetrexate, u prethodno nelečenih pacijenata sa karcinomom advancedcolorectal. Ann Oncol 2002 u štampi.

18. Punt CJA, Blanke C, et al. Integrated analiza overallsurvival dvije randomizirane studije u odnosu 5-fluorouracil / leucovorinwith ili bez trimetrexate kod pacijenata sa uznapredovalim colorectalcancer. Ann Oncol 2002- u štampi

19. Thirion P, Piedbois P, Buyse M, O`Dwyer PJ, Cunningham D, Man A, et al. Alfa-interferon ne povećava efficacyof 5-fluorouracil u uznapredovalog raka debelog crijeva. Br J Cancer 2001-84: 611-20

20. Ardalan B, Chua L, Tian E, Reddy R, Sridhar K, BenedettoP, et al. Studija faza II nedjeljnih 24-satni infuziju s visokim dosefluorouracil sa leukovorin u kolorektalnog karcinoma. J Clin Oncol1991-9: 625-30.

21. Aranda E, Diaz-Rubio E, Cervantes A, Anton-Torres, CarratoA, Massuti T, et al. Randomizirana studija u odnosu mjesečno niskim doseleucovorin i fluorouracil bolus sa nedeljnim visoke doze 48-hourcontinuous-infuzija fluorouracil za napredne kolorektalnog karcinoma: španskog zadruga grupe za Gastrointestinalni terapiji tumora (TTD) studija. Ann Oncol 1998-9: 727-31.

22. De Gramont A, Krulik M, Cady J, Lagadec B, Maisani JE, LoiseauJP, et al. Visoke doze folinic kiseline i 5-fluorouracil bolus andcontinuous infuzijom u uznapredovalog raka debelog crijeva. Eur J Cancer1988-24: 1499-1503.

23. Meta analiza Grupe u Raku. Efikasnost intravenouscontinuous infuzije fluorouracila u odnosu na bolus administrationin uznapredovalog raka debelog crijeva. J Clin Oncol 1998-1916: 301-8.

24. De Gramont A, Bosset JF, Milan C, Rougier P, Bouche O, EtiennePL, et al. Randomizirana studija u odnosu mjesečno niske doze leucovorinand fluorouracil bolus sa dvomjesečni visokim dozama leukovorin andfluorouracil bolus plus kontinuirane infuzije za napredne colorectalcancer: studija francuski Intergroup. J Clin Oncol 1997-1915: 808-15.

25. Schmoll HJ, Kohne CH, Lorenz M, Schoffski P, Voigtmann R, Bokemeyer C, et al. Tjedno 24h infuzija visoke doze 5-fluorouracil (5FU) sa ili bez folinic kiseline (FA) u odnosu na bolus 5FU / FA (NCCTG / Mayo) u uznapredovalog raka debelog crijeva: randomiziranoj studiji faze III OfThe EORTC GITCCG i AIO. Proc Am Soc Clin Oncol 2000-19: 241 (sažetak).

26. Levi F, Zidani R, Misset JL. Randomizovani multicentričnoj trialof chronotherapy sa oksaliplatin, fluorouracilom i folinic acidin metastatskog kolorektalnog karcinoma. Međunarodna organizacija forCancer Chronotherapy. Lancet 1997-350: 681-6.

27. Levi FA, Zidani R, Vannetzel JM, Perpoint B, Foxcan C, FaggiuoloR, et al. Chronomodulated u odnosu na fiksne-infuzije-rate-deliveryof ambulantnu hemoterapiju sa oxalipatin, fluorouracil, andfolinic kiselina (leukovorin) kod pacijenata sa kolorektalnim metastazama raka: randomiziranoj multi-institucija suđenja. J Natl Cancer Inst 1994-1986: 1608-1617.

28. Poon MA, O`Connell MJ, Moertel CG, Wieand HS, Cullinan SA, Everson LK, et al. Biohemijske modulacija fluorouracila: evidenceof značajno poboljšanje preživljavanja i kvaliteta života bolničkih pacijenata sa naprednim kolorektalnog karcinoma. J Clin Oncol 1989-7: 1407-17.

29. Petrelli N, Herrera L, Rustum Y, Burke P, Creaven P, StulcJ, et al. Randomizirana suđenje 5-fluorouracila versus5-fluorouracil i visoku dozu Leucovorin naspram 5-fluorouraciland metotreksat u prethodno netretiranih pacijenata sa advancedcolorectal karcinoma. J Clin Oncol 1987- 5: 1559-1565.

30. Lokich JJ, Ahlgren JD, Gullo JJ, Philips JA, Fryer JG. Aprospective randomiziranoj poređenje kontinuirane infuzije fluorouracilwith konvencionalni raspored bolusa u metastatskog kolorektalnog karcinoma: studija Mid-Atlantic onkologiju programa. J Clin Oncol 1989-7: 425-32.

31. Nordic Gastrointestinalni Tumor Adjuvantna terapija Group. Sequentialmethotrexate / 5-fluorouracil / leukovorin (MFL) je superiorna u odnosu na 5-fluorouracilalone u naprednim simptomatske kolorektalnog karcinoma: a randomizedtrial. J Clin Oncol 1989-7: 1437-46.

32. Buroker TR, O`Connell MJ, Wieand HS, Krook JE, Gerstner JB, Mailliard JA, et al. Randomizovani poređenje dva rasporeda offluorouracil i leukovorin u liječenju uznapredovalog colorectalcancer. J Clin Oncol 1994-1912: 14-20.

33. Meta-analiza Grupe u Raku. Ponovne jetre arterialinfusion u liječenju ne-resektabilnih metastaze jetre rak fromcolorectal. J Natl Cancer Inst 1996-1988: 252-8.

34. McArdle C, Kerr D, Ledermann J, Mirza D, Sherlock D, TaylorI, et al. Intravenski u odnosu na intrahepatalni arterijskog 5FU / leucovorininfusion za kolorektalni karcinom metastaza u jetri: preliminarni resultsof CPM CR05 / EORTC 40972 randomizirana studija. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20: 126 (sažetak).

35. Punt CJA. Nove droge u liječenju kolorektalnog cancer.Cancer 1998-1983: 679-82.

36. Cunningham D, Zalcberg J, Smith ja, Gore M, Pazdur R, BurrisIII H, et al. `Tomudex` (ZD1694): roman timidilat synthesesinhibitor s kliničkim antitumorska aktivnost u nizu solidtumors. Ann Oncol 1996-7: 179-82.

37. Cunningham D. Mature rezultate od tri velika controlledstudies sa Raltitrexed ( `Tomudex`). Br J Cancer 1998-1977 (Suppl.2): 15-21.

38. Budman DR, Meropol NJ, Reigner B, Creaven PJ, Lichtman SM, Berghorn E, et al. Preliminarne studije romana oralne fluoropyrimidinecarbamate: kapecitabinom. J Clin Oncol 1998-1916: 1795-1802.

39. Hoff PM, Ansari R, Batist G, Cox J, Kocha W, Kuperminc M, et al. Poređenje oralne kapecitabina u odnosu na intravenski fluorouracilplus leukovorin kao prva linija liječenja u 605 pacijenata sa rakom metastaticcolorectal: rezultati slučajnom studiji faze III. JClin Oncol 2001-19: 2282-92.

40. Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, Allman D, Bajetta E, Boyer M, et al. Oralni kapecitabin u odnosu na intravenski 5-fluorouracilplus leukovorin (režim Mayo Clinic) u pacijenata sa karcinomom metastaticcolorectal: rezultati velikog studiji faze III. J ClinOncol 2001- u štampi.

41. Sulkes A, Benner SE, Canetta RM. Uracil-ftorafur, što je oralfluoropyrimidine aktivan u kolorektalnog karcinoma. J Clin Oncol1999-17: 3362-5.

42. Pazdur R, Douillard JY, Skillings JR, Eisenberg PD, DavidsonN, Harper P, et al. Multicentriåne studiji faze III od 5-fluorouracilor UFT u kombinaciji sa leukovorin kod pacijenata s rakom metastaticcolorectal. Proc Am Soc Clin Oncol 1999-1918: 263 (sažetak)

43. Schilsy RL, Hohneker J, Ratain MJ, Janisch L, Smetzer L, Lucas VS, et al. Faza I kliničkih i farmakoloških studija eniluracilplus fluorouracila u pacijenata sa uznapredovalim rakom. J Clin Oncol1998-16: 1450-7.

44. Van Cutsem E, Sorensen J, Cassidy J, Daniel F, Harper P, Bailey N, et al. Međunarodna studija faze III oralnog eniluracilplus 5-fluorouracil u odnosu na intravenski 5-fluorouracil plus leucovorinin liječenje uznapredovalog raka debelog crijeva. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20: 131 (sažetak).

45. Levin J, Schilsky R, Burris H, Wong A, Colwell B, ThirwellM, et al. North American studija oralnog eniluracil faze III plusoral 5-fluorouracil u odnosu na intravenski 5-fluorouracil plus leucovorinin liječenje uznapredovalog raka debelog crijeva. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20: 132 (sažetak).

46. ​​Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E, Niederle N, PossingerK, Labianca R, et al. Randomizirana studija irinotekana odnosu fluorouracilby kontinuirane infuzije nakon nestanka fluorouracila u patientswith metastatskog kolorektalnog karcinoma. Lancet 1998-352: 1407-1412.

47. Cunningham D, Pyrhonen S, James RD, Punt CJA, Hickish TF, Heikkila R, et al. Randomizirana studija plus podršku njege versussupportive sam njegu nakon nestanka fluorouracilom za patientswith metastatskog kolorektalnog karcinoma. Lancet 1998-352: 1413-8.

48. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, Navarro M, James RD, Karasek P, et al. Irinotekana u kombinaciji s fluorouracilom comparedwith fluorouracilom sam kao prva linija liječenja raka metastaticcolorectal: multicentrična randomizirana studija. Lancet 2000-355: 1041-7.

49. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, Rosen LS, Fehrenbacher L, MooreMJ, et al. Irinotekan plus fluorouracil i leukovorin raka metastaticcolorectal. N Engl J Med 2000-343: 905-14.

50. Punt CJA. `Držite Mayo`: čvrste činjenice ili Pulp Fiction? AnnOncol 2000-11: 919-20.

51. Sargent DJ, Niedzwiecki D, O`Connell MJ, Schilsky RL. Recommendationfor oprez sa irinotekan, fluorouracilom i leukovorin forcolorectal raka. N Engl J Med 2001-345: 144-5.

52. Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R, Le Bail N, FaggiuoloR, Focan C, et al. Faza III multicentriåne randomizirane suđenja oxaliplatinadded na chronomodulated fluorouracil-leukovorin kao prvi linetreatment metastatskog kolorektalnog karcinoma. J Clin Oncol 2000-18: 136-47.

53. de Gramont A, figer A, Seymour M, Homerin M, Hmissi A, CassidyJ, et al. Leucovorin i fluorouracil sa ili bez oxaliplatinas prvoj liniji terapije u uznapredovalog raka debelog crijeva. J ClinOncol 2000-18: 2938-47.

54. De Kleijn EMHA, Punt CJA. Biološka terapija colorectalcancer. Eur J Cancer 2002 u štampi.

55. Vermorken JB, Claessen AME, kombi Tinteren H, Gall HE, EzingaR, Meijer S, et al. Aktivni specifična imunoterapija za fazu IIand III ljudskog raka debelog crijeva: randomizovanoj suđenje. Lancet 1999-353: 345-50.

56. Riethmuller G, Holz E, Schlimok G, Schmiegel W, Raab R, HoffkenK, et al. Monoklonalno terapija antitijela za resecira Dukes` C colorectalcancer: sedmogodišnji ishod multicentrično randomizirano trial.J Clin Oncol 1998-1916: 1788-1794.

57. Punt C, Nagy A, Douillard JY, figer A, Skovsgaard T, MonsonJ, et al. Edrecolomab (17-1A antitijela) sami ili u combinationwith 5-fluorouracil i leukovorin u adjuvantna liječenje ofstage III raka debelog crijeva: III study.2001-dostavio rezultati multinacionalnih faze

58. Saltz L, Rubin M, Hochster H, Tchekmeydian NS, Waksal H, Newedle M, et al. Cetuximab (IMC-C225) plus irinotekan (CPT-11) je aktivna u CPT-11-vatrostalnih kolorektalnog karcinoma da expressesepidermal faktor rasta receptor (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol2001-20: 3 (sažetak).

59. Adam R, Avisar E, Ariche A, Giacchetti S, Azoulay D, CastaingD, et al. Pet-godišnje preživljavanje sljedeće jetre resekcija afterneoadjuvant terapija za nonresectable kolorektalnog karcinoma. Ann SurgOncol 2001-8: 347-53.