Onkologiya-

VM Moiseenko

Institut za onkologiju. prof. NN Petrov, St. Petersburg

izvor RosOncoWeb.Ru

Uprkos značajnom napretku u kliničkoj onkologiji u posledniegody za hirurški zadržao vodeću ulogu u lecheniibolnyh raka debelog crijeva.

U Zapadnoj Evropi, na primjer, u vezi sa aktivnim ponašanjem programmskrininga oko 75% bolesnika od raka debelog crijeva imaju tumore koji se može hirurški ukloniti. Međutim, kao što pokazyvayutrezultaty nadzor, ni u ovom slučaju najmanje 50% nihpogibayut od daljeg udaljenih metastaza. To znači da je u trenutku otkrivanja primarnog tumora (čak u ranoj fazi) u mnogih bolesnika sa metastatskim ćelije raka davnonachalsya proces, a tu su i već daleke mikrometastaze. Nedavni dalekone se uvijek mogu otkriti najsavremenijim metodama dijagnostike.

Teoretski, postoji mogućnost metastaza na nachalomangiogeneza u tumor, to jest kada stigne diametre1 mm. Timing klinička manifestacija metastatske bolesti (tzv iliprodolzhitelnost periodu relapsa-free, primarni tretman estvremeni za klinička manifestacija metastaza) zavisi od niza bioloških karakteristika tumora, uključujući chisleot prag metastaza i stopa rasta. To znači chtov slučaju kašnjenja i usporiti rast metastatskog metastazovbezretsidivny periodu biti duži nego u slučaju prijevremenog širenje brzog rasta.

Visoku vjerojatnost prisustva udaljenih metastaza u mnogim raka bolnyhpervichnym debelog crijeva omogućava nam da zaključiti da je bolest je sistemski vesmachasto do trenutka hirurgicheskogolecheniya. To podrazumijeva važan praktičan zaključak: adekvatnogolecheniya za ovu kategoriju pacijenata nije dovoljno performanse tolkooperativnogo intervencije. Zahtijevaju dodatni tretman sistemskih (droga) adjuvans.

Adjuvantna terapija - terapija koja se provodi nakon radikalnoyoperatsii i ima za cilj uništavanje daleke mikrometastazovs povećati bez progresije i ukupno preživljavanje pacijenata.

Promatranje pacijenata sa karcinomom debelog crijeva ukazuje na vrijeme operacije Chthon širenje proiskhoditdaleko ne uvijek. S tim u vezi, naravno, postavlja se pitanje, jedan od pacijenata u trenutku inicijalnog tretmana su već otdalennyemikrometastazy?

Nažalost, apsolutni znaci udaljenih mikrometastazovneizvestny. Za probabilističkih karakteristike uključuju:

metastaza u regionalnim limfnim čvorovima (N +) -
štetne morfološke karakteristike primarnog tumora (nizak razred, invazija krvnih sudova it.d.) -
sadržaja preko normalne vrijednosti rakovoembrionalnogoantigena (CEA ili CEA) u serumu nakon 4 tjedna nakon operacije.
U proteklih 40 godina najefikasniji tsitostaticheskimpreparatom je 5-fluorouracil u raka debelog crijeva. U osnoveego efekt antitumorska je inhibicija proces deleniyakletki blokiranjem sinteze DNK zbog inhibicije timidilat sintetaza aktivnostifermenta i strukturno nesovershennoyRNK formiranje zbog uvođenja fluorouracila u svojoj strukturi.

Međutim, rezultati od 5-fluorouracila mono nelzyaschitat zadovoljavajući.

Prva prekretnica u razvoju adjuvantne terapije je da se utvrde rakaobodochnoy creva biokemijske modulatori aktivnosti5-fluorouracil (leukovorin ili folinic kiselina) koji poboljšavaju aktivnost obladayutsposobnostyu citostatika. Mehanizam usileniyatsitotoksicheskogo učinak 5-fluorouracila je folinievoykisloty sposobnost za rad u raznim fazama metabolizam pirimidina, i, iznad svega, sposobnost da se potenciraju aktivnost enzima antimetabolitaugnetat timidilat sintetaze.

Drugi ključni tačka adjuvantne tretmana obodochnoykishki raka je uvođenje elemenata bioterapija - monoklonalnyhantitel i autologne vakcina.

Kao i kod tumora na drugim lokacijama, u effektivnostiadyuvantnogo tretman proučavanje raka debelog crijeva provedena među pacijenata sa visokim rizikom od recidiva bolesti (III ili faza Duke`sC).

Zadržimo o najvažnijim studija. U prvoj studiji ocheredeto C.Moertel et al. (1990), što rezultira u U.S. kombinaciji pozvolilirekomendovat "5-fluorouracilom + levamizol (Dekaris)"kao standard za adjuvantna liječenje pacijenata sa debelog rakomobodochnoy regionalne metastaze. U ovom issledovaniebyli uključeno 929 bolesnika koji su randomizirani razdelenyna tri grupe: I grupa je primijenjen nakon operacije levamizol u grupu II - "5-fluorouracilom + levamizol" i III grupi (kontrola) bolesnika zabilježene bez adjuvantne tretmana. Prianalize stopa preživljavanja i recidiva kombinacije frekvencija"5-fluorouracilom + levamizol" To je bilo značajno effektivneemonoterapii levamizol, ili praćenje (Tabela 1).

Tabela 1.
A randomizovanih pacijenata od raka suđenje adyuvantnogolecheniya debelog crijeva (Moertel C. et al., 1990).

	kontrola	levamizol	5FU + levamizol
broj pacijenata	315	310	304
recidiva	49%	48%	34% *
opstanak	58%	57%	71% **

* - p = 0,0001- ** - p = 0.0064
shema "5-fluorouracilom + levamizol" je standard u SAD-u za pacijente s rakom debelog crijeva sa regionalnim metastazamii uključuje:

5-fluorouracil 450 mg / m2 / dan. intravenozno za posle28 5 dana-interval fluorescentne lijek se primjenjuje u dozi od 450 mg nedeljnih / m2 za 11 mjeseci-
levamizol (Dekaris) dobila je 150 mg / dan. za 3 dneykazhdye 2 tjedna za 12 mjeseci.
Tačan mehanizam djelovanja levamizol u ovoj shemi nije poznat, pretpostavlja se, tzv "imunomodulatorni"efekat lijeka.

U Zapadnoj Europi i SAD-u, zajedno s ranijim Standardni raspored, sa adjuvantna liječenje bolesnika raka debelog crijeva ispolzuetsyakombinatsiya 5-fluorouracilom i folinic kiseline (leukovorin). Vtablitse 3 prikazuje rezultate randomiziranih issledovaniys pomoću 5-fluorouracil u kombinaciji sa levamizol ilifolinievoy kiselinom. Pitanje pomoću željenog malim dozama vysokihi folinic kiselina ostaje otvoren (MichaelM., Zalcberg J., 2000).

Praktično zgodan i smatra se manje toksičan shema "5-fluorouracil + folinic kiselina nizkiedozy":

folinic kiselina (leukovorin) 20 mg / intravenski m2 1 do 5den-
5-fluorouracil 425 mg / m 2 intravenski dan 1 do 5 je uveden struynosrazu nakon folinic kiseline. Obično održavaju adyuvantnoyterapii 5 ciklusa u intervalu od 4 tjedna.
Ozbiljan nedostatak kombinacije 5-fluorouracila i folinic kislotyyavlyaetsya relativno visoke toksičnosti, prvenstveno gematologicheskayai gastrointestinalni (tabela 2). Kao što tabela pokazuje, pri 1 / 3bolnyh razvija duboko leukopenija imati? - izrazio diareyai 1/5 - teške stomatitis.

Tabela 2.
Incidencija neželjenih toksičnih reakcija III i IV. na himioterapii5-fluorouracil i folinic kiseline (leukovorin).

Neželjene reakcije III-IV umjetnosti.	% Pacijenata
leukopenija (<2000)	29
trombocitopenija (<50.000)	3
povraćanje	8
dijareja **	18
stomatitis **	24

Do nedavno se smatralo se da je kombinacija 5-fluorouracila slevamizolom i 5-fluorouracil sa folinic kiselina blizkuyueffektivnost (Wolmarc N. et al., 1996) (Tabela 3). Međutim nedavnobylo pokazala da je 12 mjeseci od tretmana sa kombinacijom"5-fluorouracilom + levamizol" manje efikasna od 6 mesyatsevterapii 5-fluorouracilom i folinic kiseline sa visokim dozama (FigueredA. et al., 1997). Također, kombinacije navijača "5-fluorouracil + folinievayakislota" Smatramo da 6 mjeseci liječenja prihvatljivije dlyabolnyh i lakše za sistem zdravstvene zaštite od terapije techenie1 godine. U isto vrijeme, oni prepoznaju činjenicu da je kod starijih pacijenata i onih koji pate od teških istovremene bolesti, predpochteniesleduet dati kombinaciju 5-fluorouracila sa levamizol. Tako je trenutno u preporuke za liječenje raka adjuvantna obodochnoykishki naznačeno oba režima liječenja.

Tabela 3.
Efikasnost adjuvantne kemoterapije režima koristeći"5-fluorouracilom + levamizol" i "5-fluorouracil + folinievayakislota".

5FU + levamizol - na snazi ​​režim za pacijente sa regionalnim metastazama (N +)	&darr- za 40% rizik od recidiva bolesti &darr- za 33% rizik od smrti od raka &uarr- 12-15% apsolutna preživljavanje
5-FU + folinic kiselina - na snazi ​​režim za pacijente sa regionalnim metastazama (N +) i, eventualno, bez regionalne metastaze (N0)	&darr- za 35% rizik od recidiva bolesti &darr- za 22% rizik od smrti od raka &uarr- 11% apsolutna preživljavanje

Po svemu sudeći, stručnjaci, adjuvantna terapija dolzhnabyt počeo za prvih 5 tjedna nakon operacije. Međutim etomozhet može učiniti kasnije, npr, u slučaju posleoperatsionnyhoslozhneny.

S obzirom na činjenicu da je najčešći stranice metastaza je jetra rakaobodochnoy creva, dugi niz godina predprinimayutsyapopytki smanjenju pojave metastaza lokalizacije uz korištenje pomoschyuadyuvantnogo regionalni portal perfuzije i oblucheniyapecheni. Prve studije u ovom pravcu činilo ohrabrujuće, ali dalje velikoj studiji grupe NSABP, klinikiMayo nije otkrio mogućnost smanjenja učestalosti metastaza u pechens koristeći regionalni portal perfuzije ili zračenja pechenis istovremenih hemoterapiju sa 5-fluorouracil. U vezi s ovom metodom obaeti trenutno ne smatra standardnim i mogutrassmatrivatsya samo kao eksperimentalne. Međutim, istraživanja u ovoj oblasti izgleda da su vrlo obećavajući.

Trenutni preporuke za adjuvantna liječenje pacijenata sa debelog crijeva operabelnymrakom kako slijedi:

faza	tretman
Duke`s A i B1 *	Operacija posmatranje +
Duke`s B2-3 *	Operacija + posmatranje ili hemoterapija (pojedinačno)
Duke`s C	Surgery + adjuvantna terapija 5-fluorouracil + folinic kiselina (leukovorin) ili levamizol (Dekaris)

* - Modifikacija Duke`s klasifikacije od raka debelog crijeva
B1 - klijanje epitelnim sloj mišića, ali mišića sloj pogodio
B2 - klijanja epitelnih i mišićne slojeve
B3 - klijanje epitelnih, mišića slojeva i serosa
Kontraindicirana za adjuvantna terapija u pacijenata sa karcinomom obodochnoykishki su:

teškim istovremene bolesti (kardiovaskularne, bubrega, jetre, dijabetes) -
nekontrolisano upalni Changes-
Crohnova bolest, ulcerozni kolit-
trudnoće.
U posljednjih nekoliko godina arsenal citotoksičnih lijekova effektivnyhpri raka debelog crijeva obnavlja naredne citostatika. Medijana: specifični inhibitor timidilat sintetaze - raltitreksida (Tomudex), topoizomeraze I inhibitor irinotekan (kampto) platinovyyanalog treće generacije - oksaliplatin (Eloxatin), selektivnyyopuholeaktiviruemy fluoropyrimidine kapecitabin (Xelode) i kombinirovannyypreparat ftorafura i uracila - UFT. Ovi lekovi nastoyascheevremya intenzivno proučavao kao mono, au kombinatsiis 5-fluorouracil, uključujući i kao pomoćno sredstvo lecheniya.Predvaritelnye rezultati pokazuju da, vjerovatno, u bliskoj budućnosti, standardna adjuvantna liječenje debelog bolnyhrakom biti izmijenjen.

Kao što je već istaknuto, na potrebu za adjuvantne terapiibolnym sa regionalnim metastazama (Duke`s C) nije u nedoumici, međutim, takav sigurnost za grupu pacijenata bez regionarnyhmetastazov (Duke`s B). Uzrok nekonzistentnosti effektivnostiadyuvantnoy heterogenosti hemoterapije podaci u ovoj grupi kotorayavklyuchaet pacijenata kako sa tumorima visokog stupnja i relativno benigni. Uprkos provedenieryada studije velikih razmjera (IMPACT B2, NSABP C01-04) problemapoka nije riješena.

Jedno rješenje za problem selekcije bolesnika sa stadijem Duke`sB za adjuvantna terapija je pronaći različite markere koji određuju prognozu bolesti i efikasnost tretmana. Po nimotnositsya definiciji:

mikrosatelitska nestabilnost tumora
izraz nivo timidilat sintetazy-
izraz nivo dihydropyrimidin dehidrogenaze (DPD) -
razinu ekspresije timidin fosforilaza.
Korištenje adjuvantne bioterapija za svrhu raka obodochnoykishki izgleda vrlo obećavajuće. Trenutno dlyaetogo primjenjuju autolognih vakcina i monoklonskih antitijela.

Najubedljivijih dokaz o efikasnosti vaktsinoterapiibyli dobiti u randomizirane kontrolne issledovaniiJ. Vermorken et al. (1997). U ovoj studiji, pacijenti poluchalaautologichnuyu cjepivo pripremljeno od ozračenih ćelija opuholibolnogo (4 intradermalnih vakcinacija), s druge strane - nablyudalasi nije dobio adjuvans tretman. Adjuvantne autologichnoyvaktsiny dozvoljeno značajno smanjiti učestalost recidiva, a broj pacijenata koji su umrli od ovog tumora. I effektivnostetogo metod je bio uporediv sa adjuvantna terapija.

Ovi rezultati su potvrdili u meta-analizi 3 randomizirovannyhissledovany uključuje 723 pacijenata (Hoover H. et al., ASCO, 1999) .Ako ovaj pacijenata liječenih vaccinotherapy, konstatirovanouvelichenie PFS je 1,59 puta, a 1,45 puta ukupno preživljavanje .

Ozbiljan nedostatak ove metode je potreba prigotovleniyavaktsiny pojedinačno za svakog pacijenta u skladu sa opredelennymistandartami. To je razlog zbog svoje visoke cijene, tako kakpo u suštini zahtijeva pojedinih proizvodnih lekarstvennogopreparata sve visoke zahtjeve standardizacije i sanitarne gigienicheskimusloviyam. Iz tog razloga, u ovom trenutku ova metoda ostaetsyasugubo eksperimentalni.

Dalja istraživanja u području vakcine na zlokachestvennyhopuholyah (posebno sa modifikovanim univerzalnim vakcina) Čini se da su vrlo obećavajući.

Još jedna nova i vrlo zanimljiva raka pravac bioterapiipri debelog crijeva je upotreba monoklonskih antitel.Edrekolomab (panoreks) je mišje monoklonsko antitelomk površinski antigen 17-1A adenokarcinom. Effektivnostedrekolomaba se trenutno proučava u velikim randomizirovannyhissledovaniyah.

Komercijalno dostupna monoklonskih antitijela za liječenje debelog bolnyhrakom još.

Prividni prednost monoklonskih antitijela prije himioterapieyyavlyaetsya terapeutske efekte na nedelyaschiesyakletki u fazi G0, što je obično osjetljiv na istog razloga tsitostatikam.Po izuzetno zanimljiv je kombinirovaniestandartnoy hemoterapija sa monoklonskih antitijela.

Tako je, sumirajući navedene podatke, može se zaključiti da je danas adjuvantna terapija treba provesti nakon pacijentima raka operatsiivsem debelog crijeva sa regionalnim metastazama (N +), jer omogućava da se značajno povećati stopu općeg PFS. Postavlja se pitanje da li provedeniyaadyuvantnogo liječenje pacijenata bez regionalne metastaze (N0) reshaetsyaindividualno u prisustvu drugih štetnih prognosticheskihpriznakov:

mlad patsienta-
štetne prognostički karakteristike histološki (prorastaniestenki crijeva, nizak stupanj diferencijacije) -
hirurg nesigurnost radikalni vmeshatelstva-
povećanje karcinoembriogeni nivou antigena iznad normale cherez4 tjedna nakon operacije.