Onkologiya-

A.M.Garin, I.S.Bazin

izvor RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
15. Kemoterapija za distribuiraju raka prostate kao monoterapija.

Većina studija o efikasnosti hemoterapije ubolnyh metastatskog karcinoma gušterače svjedoče nisku efikasnost. Trenutno ne postoji standardni tretman suschestvuetedinogo raka prostate (142). Međutim, prema Glimeliuset.al. Usporedite rezultate korištenja simptomatskih lecheniyai hemoterapije u 90 pacijenata, uočeno je da su tretirane tretman lishpodderzhivayuschee preživio u prosjeku od 2,5 mjeseci, dok je u grupi sa hemoterapijom, preživljavanje je bilo 6 mjeseci, s ovom drugom, a kvaliteta života je bio bolji (143 ).

Istorijski, možete podijeliti iskustva kemoterapije RPZhna 2 perioda: a) sedamdesetih i osamdesetih godina, i b) devedesetih.

Iz ranog perioda našeg vremena u arsenalu lijekova protivraka pankreasa ostao fluorouracil, mitomicin, streptozomitsin, methylCCNU, doksorubicin, epirubicin, ifosfamid. Iz novog periodav arsenal uključuje Tomudex, UFT, FUDR, Campto, paklitaksel, docetaksel, gemcitabin, i neke druge droge.

KATEGORIJA kemoterapija će biti objašnjeno redom, prvo rak monoterapiyadisseminirovannogo, zatim kombinacija terapija, neoadjuvantne terapija i zatemadyuvantnaya. Sledeće pripreme harakteristikalekarstvennyh (144,145) i opis njihove uloge u terapiiRPZh:

a) fluorouracilom (FU) - sintetički analog prirodno vstrechayuschegosyapirimidina - uracil. U procesu propadanja neskolkoego fluorouracila metaboliti imaju štetan učinak na sintezu DNK i RNK ifunktsionirovanie tumorske stanice. Glavni mishenyuyavlyaetsya enzim timidilat sintetaze, koji kontrolira sintezu normalnyhtimidinovyh nukleotida. Ovaj enzim je inhibiran metabolit ftoruratsila- 5 fluorodeoxyuridine monofosfat. Ostali farmakološki aktivnyymetabolit 5-fluor-deoxyuridine trifosfata je uključena u DNKopuholevyh ćelije umjesto timidin trifosfata, što dovodi do njegovog metabolita razryvam.3 minuta - 5 fluorouridine trifosfata je uključena u RNK iserezno oštetiti njegovu stabilnost.

FU se proizvodi u mnogim zemljama. Najpoznatiji produktivno društvo Hoffman La Roche.

Lek se koristi u različitim režimima: 500 mg / m2 vnutrivennostruyno 5 uzastopnih dana svake 4 nedelje-ili 500-600 mg / m2 / Venno, potok 1 puta tjedno, 6 nedel- ili 1000 mg / m2 infuzija 5 dana (120 sati ) svake 4 nedelje-ili 200-300 mg / m2 intravensku infuziju za mjesec dana ili 2,6 g / m2 techenie24 infuzije u satima, 1 puta tjedno, 4-5 tjedna.

Kada infuzije FU rješenje mora biti zaštićen od svjetlosti. Bolnymrekomenduetsya ne mogu koristiti zajedno sa aspirinom i drugim FU nesteroidnyeprotivovospalitelnye sredstvima.

U radovima studija pionir u raka prostate fluorouracil Moertel naglašava da je cilj učinak kod pacijenata nerezektabilnyh mogu ostvariti 26%. Ovaj efekt je parcijalno i kratkotrajan. PrimenyalsyaFU bolus za 5 dana mjesečno ciklusa (146).

Karter i Comis sažeti 15 studije o upotrebi struynogovvedeniya FU kod raka prostate. Efikasnost u rasponu od 0% do67. Takav velike varijacije u broju je zbog činjenice da zarehimioterapii nisu postojali jasni kriteriji protivoopuholevogootveta, za je napravio čak i blagi pad u tumora količina (147) efekat. Prema sadašnjim procjenama pravi effektivnostFU u metastatskog karcinoma prostate - 15%. (148).

Kako se ispostavilo kasnije efikasnost FU pryamoyzavisimosti pohranjeni u trajanju izloženosti droge na opuholevuyukletku. Većina istraživača u 80-90-ih godina idu ćemo smanjiti dugoročne infuzije za 96-120 sati, ili čak i više, za 14-30 dana. Tako Ahlgren prijavio da je upotreba sutochnyhinfuzy FU može povećati nivo antitumorskih effektas 15% do 20%. (149).

U režimu sedmični infuzije FU pankreasa zhelezyeffekt raka postignut u 21% (150).

Na duži upravlja FU 300 mg / m2 na režim progressirovaniyaili efikasnosti toksičnost je 22,7% (151).

Predmet chronobiological principima - većina FUvvodilas noću, a najmanje u ranim jutarnjim satima - mogao dobitsyavyzhivaemosti distribuirati pacijenata od 8 do 12 mjeseci. Preparatinfuzirovalsya 14 dana u intervalu od 2 tjedna na dnevnoj doze0,15 mg / kg (152).

Do Intraperitonealni administracija je blagi rast vyzhivaemostibolnyh prostate bez izričitog objektivni odgovor (153).

Poznato je da je efekat modulira FU leukovorin (5-formil tetrahydrofolate) .Ovaj metotreksat droga je protuotrov i drugih antifolates (trimetrexate, edatrexate). Ali, to povećava effektivnostFU toksičnosti i zbog činjenice da je u procesu metabolizma formirana metabolit- 5,10-metilen tetrahydrofolate, što pojačava kočenje timidilat koje fluorodeoxyuridine monofosfat (metabolitomFU). U vezi sa navedenim, kada se koristi kombinacija FU i leukovorin, prva doza se smanjuje za 25-30%. Jačanje ftoruratsilaleykovorinom efekt kod karcinoma prostate nije tako izražajan kao tolstoykishki raka. Medijan preživljavanja bio u De Caprioet.al studiji. samo 6.2 mjeseca. U ovom parcijalne efekat zaregistrirovanv 7%. Međutim, 17% bolesnika preživjeli više od 1 godine (154).

Više jasne rezultate postignute Pozzo. Etoykombinatsii Efikasnost je 21,8%, a medijan vremena da progressirovaniya- 6 mjeseci (155).

U potencirajućih efekt Pala [N- (fosfonatsetil) -L -asparaginovayakislota] povezan sa inhibicije sinteze enzima aspartat transkarbamilazy.Tormozitsya citozin i uridin trifosfate, što je dovelo do povysheniyuterapevticheskogo fluorouracil indeks karcinoma želuca i tolstoykishki. U rak pankreasa, uglavnom otritsatelnyepo učinak na preživljavanje (samo 5% je bilo živo nakon godinu dana). Međutim, neposredstvennyyobektivny izražajan efekt u 20-35% bolesnika (156, 157,158).

S obzirom da je FU je jedan od glavnih lijekova za lecheniyaraka debelog crijeva, mnogo je uzeta iz ovog iskustva i lecheniyaRPZh. Konkretno, utvrđeno je da interferon modulira blagodaryaizmeneniyu FU farmakokinetiku i inhibicija timidin prošle kinazy.Odnako, reproducirati jačanje efikasnosti FU u raka prostate kao etootmechaetsya raka debelog crijeva, to nije uspjelo. Pazdur i dr zaregistrirovalichastichnuyu remisija samo u 41% slučajeva. Medijana preživljavanje je bilo 22 nedelje vseygruppy. Interferon zakoračio frekvencije i stepenmukozitov i neutropenija (159).

U drugoj studiji u kojoj je dvostruki modulyatsiyaFU leukovorin i alfa interferon mogao zaregistrirovatstabilizatsiyu PCa u 40,5% pacijenata i regresije tumora u 12,5% Svakako,, medijana preživljavanja iznosio je 5,5 mjeseci, stopa preživljavanja prelazi Chthon koristeći jedan fluorouracilom . (160).

Dosljedno korištenje metotreksata i onda ftoruratsilayavlyaetsya sinergijski modu studirao u mnogim tumorima imalootsenennom prostate. U 1999. Japanski naučnici objavili su da ova režim je dovelo do stopu preživljavanja od 27,9% pacijenata sdisseminirovannym raka prostate jedne godine, odmah stupa na snagu zaregistrirovanv 12,9% slučajeva. (161)

b) Sljedeći najvažniji lijek nakon FU za liječenje prostate rakapodzheludochnoy, ali devedesetih je smatran mitomitsinS. (MMC). Lek se prodaje kompanije Kyowa Hakko i Bristol-MyersSquibb.

Iako MMC je antibiotik o porijeklu mehanizmuego tekstu alkilirajućim agentima, treba aktivirati u vivo.Sredi neželjenih efekata MMC - leukopenija i posebno trombotsitopenii.Redko droga uzrokuje razvoj intersticijske pneumonije, priprimenenii antraciklinima poboljšava kardiotoksichnostposlednih. Između ostalog komplikacije: osip na koži, promjene noktiju, alopecija. Emetičnim učincima nije jako izražen. Lek se daje strogovnutrivenno na ekstravazacije nekroze razvija. Naznachaetsyapo 10-20 mg / m2 svaka 6-8 tjedna, ili 5-6 mg po m2 svaki 4nedeli.

1975. godine, Carter i generalizovane materijala Comis 4 studije, k koji je obilježen efikasnost MMC rak podzheludochnoyzhelezy u 27% pacijenata. Moguće je da je efekat mitomicin C je pereotseneniz nestandardnih kriterijima za ocjenjivanje (147). Nakon toga MMSv monoterapija u lokalno uznapredovalim PCa ispolzovalsyadlya selektivno intraarterijsku administracije. U dozi od 25 mg / m2vvodimoy intervalima kliničkog poboljšanja u pacijenata zafiksirovanou 17/22 5-6 tjedana. Polovina pacijenata su imali smanjenje nivoa C-19-9 više od trećine početne. Objektivni efekt otmechenv 45,5%. Autori uočen potpune remisije 2 (162). c) streptozotocinom (Szt) je izoliran kao antibiotik, a onda se ispostavilo da se to odnosi na himicheskomustroeniyu nitrosourea sa D-glukopiranoze svyazyu.Iz jer promašuje posljednji aparat otočić ćelija i antitumorska aktivnost kada etimobyasnyaetsya insuloma i drugihnovoobrazovaniyah endokrinog pankreasa. Prema mehanizmu deystviyaSzt - tipična DNK alkylator.

Lek se intravenski davati rigorozno 500 mg / m2, za 5 dana svakih 6 tjedana.

Komplikacija - bubreg toksičnost, povraćanje, umjerena mielosu pritisnite, hipoglikemija, groznica, depresija, letargija (2 posljednja oslozhneniyaredki).

Kada pankreasa adenokarcinoma Szt efekt predelah8-10%. Tipično, kratkoročne efekte. (147). Nakon toga Sztshiroko uključeni u kombinaciji (kao kasnije).

g) ili methylnitrosourea semustine (metil CCNU) i otnositsyak nitrosoureas klase. To je alkilirajućim agent. Kada RPZhsemustin efikasan u 13% slučajeva, uglavnom parcijalna remisija (163).

d) doksorubicin (ADM) - antibiotik iz grupe antraciklinima sostoyaschihiz multiring hromoforu i aminosugars. Uglavnom u mehanizmedeystviya ADM interkaliranja hromoforu DNK.Krome između spirale inhibirane topoizomeraze II enzim otvetstvennyyza DNK topologije, i stvara slobodne radikale koji tsitotoksichnydlya tumora i normalnog tkiva.

ADM je uveden u / Venno ili intraarterially (moguće i unutar šupljine) .Ako ekstravazacije formirana nekroze tkiva. Dodijeljen dozypo 25-30 mg / m2 svaka 2 dana za 3-4 nedelje, ili 20 mg / m2 tjedno, ili 60-75 mg / m2 1 svaka 3 tjedna. Komplikacije: chastye- toshnotai povraćanje, mukozitis, leykopeniya- više redkie- fleboskleroz, trombocitopenija, povećana mokraćna kiselina, alergijske reakcije. Većina sereznymoslozhneniem smatra kardiotoksičnosti (opasnost od povećane priprevyshenii kumulativne doze od 450 mg / m2).

U velikom multicentričnoj SAD sravnivalaseffektivnost studiju raka prostate sa doksorubicin i metotreksat daktinomitsinom.Pervy droga pokazala aktivniji od drugih 2. Međutim, effektivnostADM je bilo umjereno - 13% (164).

U posljednjih nekoliko godina, Klinici za onkologiju široko studirao effektivnostliposamalnogo doksorubicin. U pretkliničkim issledovaniyahna gole miševe da je droga bila je znatno efikasan naksenograftah prostate. U kliničkim uvjetima u 30% slučajeva otmechalasstabilizatsiya bolesti (165).

Još jedna antraciklina - epirubicin (EPI) je stereoizomeromdoksorubitsina, se razlikuje od orijentaciju hidroksilna grupa u položaju 4 amino šećera.

Koristi se u dozi od 75-90 mg / m2 svakih 21 dana. Vvoditsyastrogo droge intravenozno. Ukupna doza ne smije biti veća od 700 mg / m2.Sredi česte komplikacije mijelosupresijom, mukozitis, mučnina i rvota.Sredi rijetke neželjene efekte povećanja mokraćne kiseline, trombocitopenija, fleboskleroz, proljev, tamne mrlje na koži, promjene noktiju, alergijske reakcije. Kardiotoksičnosti je slabiji nego otADM.

EPI se pojavio u raka gušterače efikasnije ADM. Protivoopuholevyyeffekt snimljen u rasponu od 13-37% godišnje vyzhivaemost- 12%. (166, 167, 168, 169).

g) sljedeće formulacije izlaže aktivnosti na karcinoma prostate - ifosfamid (IFO). IFO se odnosi na senf ciklofosfamid sinteticheskimanalogom. Uskoro jetre mikrozomalnim fermentami.Ego aktivni metabolit - 4-gidroksiifosfamid vyzyvayaee alkilata DNK pauze, i inhibira sintezu RNA i proteina.

Najčešći režimi (intravenozno): a) po1000 mg / m2, za 5 dana svake 3 nedelje-b) 1,2-2,4 g / m2 3 dnyapodryad svake 3 nedelje-a) 5000 mg / m2 1 svaka 3 tjedna .

Budite sigurni kada se koristi ovaj lijek potrebno ispolzovatmesnu - uroprotektor za prevenciju hemoragičnog cistitisa uzrokovane acrolein - metabolit IFO.

Među komplikacije IFO: mijelosupresijom, mučnina, povraćanje, diareyai ponekad zatvor, alopecija, hepatotoksičnost, rijetki letargija, gallyutsinatsii- mogu imati cistitis simptome - dizurija, chastoemocheispuskanie.

Ifosfamide je intenzivno proučavao u rak prostate u osamdesetim godah.Rezultaty kontradiktorni.

Loehrer i Williams opisao IFO u rak pankreasa 22% slučajeva. Jedan pacijent iskusio čak punu effekt.Srednyaya preživljavanje je 6 mjeseci. 18% pacijenata vyzhili1 godine (170).

Ajani i dr efekat se dobija u samo 3 od 31 pacijenata sa PCa - 9,6% .Pravda, u jednom slučaju efekat bio potpun (171).

Vrlo negativne rezultate u kooperativnom issledovaniiGastrointestinalnoy Grupe. Se provodi na 30 pacijenata. (172)

Nova nada pojavila kada se mijenja način uvođenja IFO.Preparat prožet u dozi od 1,75 g / m2 za 120 sati. Chastichnyeremissii zabilježene su u 16% pacijenata, čak i na 20,6% uočena sokrascheniemetastazov manje od 50%. (173). Ali Wilset.al validacije. nije potvrdio djelotvornost ove tehnike. Međutim, niže doze je korišten etimiavtorami - 1,6 g / m2 dnevno (174).

B) Tomudex (Raltitrexed) hinazolinom antifolate (kompaniyaZeneka). To je direktan i specifičan inhibitor timidilat sintetaze. Jednom u tumor ćelija Tomudex (Tom) je podvrgnut akciji poliglutaminirovaniyu folipoliglutamatsintetazy. Piroglutamat zarobljeni unutar ciljne ćelije i dlitelnoingibiruyut gore navedenih.

Volume ubrizgava na 3 mg / m2 intravenski 1 svaka 3 tjedna. Među oslozhneniyot administracija tomudeksa- leukopenija (18%), proljev (10%), mukozitis (3%), astenija (18%), povraćanje (13%) porast transaminaza (7%) (175).

Tomudex je aktivan kao monoterapija kada PCa vdiapazone 12-14%. U 29% pacijenata je imalo stabilizacije rostaopuholi. Mjesto ovaj novi antimetabolit sistem za prečišćavanje RPZhesche ns (176, 177, 178).

i) UFT - priprema se sastoji od 2 komoponentov - ftorafurai uracil. Molarna omjer od ovih komponenti je 1: 4. Ftorafurrassmatrivaetsya kao depo oblik fluorouracila. Metaboliti poslednegoftordezoksiuridin monofosfat (inhibira timidilat sintetaze) daje sintezu DNK i fluorouridine funkcija trifosfata daje RNK.Poskolku fluorouracil se brzo inaktivira enzim u jetri (DPD) dihydropyrimidin dehidrogenaze koncentracija u opuholevyhkletkah beznačajan. U primjeni UFT uracil, koji c4 puta veća od ftorafura također veže DPD, pri čemu kontsentratsiyaftoruratsila tumor raste 6-8 puta (179.180).

Efekat UFT u rak pankreasa zabilježen je u 22,7% slučajeva (5 od 22 pacijenata) imao je medijan preživljavanja cijele grupne 9 mjeseci. (181).

K) FUDR (floksouridin) sintetski analog deoxyuridine, yavlyaetsyametabolitom FU. Aktivne supstance formirane tokom raspada FUDR, - 5-fluorodeoxyuridine monofosfat inhibira timidilat sintetezu enzima.

Lek se intravenski ili intraarterially. Kada vnutrivennomupotreblenii doza FUDR - 0,1-0,15 mg / kg po danu - 14 dana- tsiklypovtoryayut svake 4 nedelje. Intraarterially doza FUDR -0,2-0,3mg / kg na dan, 14 dana- ciklusi se ponavljaju svake 4 nedelje. OslozhneniyFUDR- od mučnina, povraćanje (blaga), mukozitis rijetko, proljev (29%), gastritis, glavobolja, svrbež, dermatitis, povećana transaminaza.

Specijalisti u liječenju raka prostate je privukao rad iz Ardalan et.al.dobivshihsya infuzije FUDR snagu u 7/17 bolesnika nerezektabilnymRPZh. Droga je daje 24 sata svake sedmice (182).

A) ili Campto Irinotecan (CPT-11) - odnosi se na inhibitore topoizomerazyI. To je camptothecin analogni. Dozah350 intravenski u mg / 1 m2 svaka 3 tjedna (5-6 doze). Među komplikacije - dijareja, neutropenija, ponekad s groznica, povraćanje, alergijske reakcije, stomatitis.

Kada je efikasan u 12% pacijenata rak pankreasa. (183,184).

M) Paklitaksel (Tah) - je kompleks diterpene s taksanom koltsomi ugljenih hidrata lanac (potrebno za anti-tumor aktivnosti) ima .Paklitaksel biljnog porijekla, izolovani od tise korykaliforniyskogo.

Max - (prvi aktivni priprema iz grupe taksane) stimuliruethaotichnoe i nepravilno formiranje od tubulin mikrotubule onda sprečava njihovu razgradnju. Ove povrede skeletnih tumor ih kletokvedut do smrti. Max se uvodi u dozama od 175-200 mg / m2 vnutrivennoinfuzionno u roku od 3 sata (ponekad i 24) 1 svaka 3 tjedna s predvaritelnoypremedikatsiey da izbegne reakcije preosjetljivosti (deksametazon, difenhidramin, i cimetidin).

-mielosupressiya od nuspojava, anemija i trombocitopenija, pad pritiska (12%), neurotoksičnosti (60%), anoreksija, alopecija, mukozitis i povraćanje nisu česti.

U 20% Tah označene stabilizacije tumora kod raka prostate, cilj učinak u 13% (185, 186).

n) Drugi predstavnik klasi taksane intenzivno izuchaemyypri prostate - ili Taxotere Docetaksel (Tht).

Ovaj lijek je polu-sintetički derivat 10-deacetylbaccatin od igle Shvydelen Tise. Mehanizam djelovanja Tah i Tht blizu zaklyuchaetsyav i uništenje kostur ćelije zbog stimulacije njihovog suzbijanja mikrotubule depolymerization. U eksperimentu, Txt effektivneeTah. Završite cross-otpor između droge.

Txt primjenjuje intravenski u dozi od 100 mg / m2 1 svaka 3 tjedna (5-6 ciklusa). Da se smanji preosjetljivosti i trebuetsyapremedikatsiya difenhidramin i steroida.

Od nuspojava - neutropenija (70%), dermatološki toksičnost (60%), zadržavanje tekućine (30-68%), proljev (31%), stomatitis (20%), neurotoksičnosti (12%) i druge komplikacije su rijetke.

TXT raka prostate je studirao za protekle 2 godine. Na japanskom issledovaniibyla označene stabilizaciju rasta tumora u 30% slučajeva (187).

Rougier et al otkrili da Txt efikasan u 21% pankreasa adenokarcinoma sa 42bolnyh (188). Kao što je već tsitirovannoyrabote Verweij u odnosu na učinak Tah i Txt kod raka prostate. Effektivnost2 drugi lijek je izraženiji (186). Među radovima 1998. godine otmetimissledovanie, u kojem se navodi da je kontrola simptoma dostigaetsyaot Txt 27% pacijenata. Vremena do progresije - 24% pacijenata preživio nedeli.63 9 mjeseci. (189).

U njemačkoj studiji docetaksel kao prvi liniilecheniya nerezektabilnogo PCa kontrolu rasta tumora (uglavnom o stabilizaciji i parcijalna remisija) zafiksirovanou 74%. Medijan vremena do progresije - 5 mjeseci. Dotsetakselprimenyalsya 100 mg / m2 1 svaka 3 tjedna (190).

D) Najveći napredak u kemoterapije povezane sa PCa preparatomkompanii Lilly Gemzar Gemcitabin ili (Gem). Gem je ftorzameschennymanalogom Deoxycytidine strukturno blizu citarabinom. Međutim, za razliku od potonje je više lipofilni i stoga etogobystree prolazi kroz membranu tumorskih ćelija, mora ciljati bolshiyaffinitet - dezoksitsidin kinaze, njegov aktivni trifosfata metabolitgemtsitabin duže nego Cytosar pohranjeni u opuholevoykletke (191). Tokom metabolizam Gem 5 formirana metabolita, od kojih su 4 samopotentsiruyut antitumorska učinak: a) metabolitgemtsitabin monofosfat služi kao gateway ili napravlyaetpoezd ka daljoj fosforilacije, ili gemcitabin prevraschaetsyav jaše monofosfat- b) ovaj drugi može biti istochnikomdlya citidin di i trifosfate, gemtsitabindifosfata, c) diftordezoksiuridin- inertna supstanca tokom narednih transformacije koji vynosyatsyahimicheskie ostatke gemzara- g) gemcitabin difosfat metabolit tormozitnakoplenie Fiz iologicheskih dioksinukleotidov po podavleniyasootvetstvuyuschego enzima. Ovo smanjenje u dioksitsitidina kletkesnimaet ublažavanje uticaja na proces daljeg fosforilacije-d) gemcitabin trifosfata je ugrađen u kraju porcije DNKnarushaya svoju replikaciju i oporavak, to izaziva ćelija gibel.Pri potisnuti aktivnost DNA polimeraze (192193194, 195)

Gemzar se intravenski na 1000 mg / m2 dan 1,8,15, kazhdye4 sedmice. Među komplikacije Gem; leukopenija (19%), anemija (22%), astenija (12%), periferni edem (10%).

Prve informacije o Gem pozitivan učinak na rak prostate poyavilasv 1990 Casper i kolege objavili da 3/9 nelechennyhbolnyh ranije označene regresija, smanjenje tumora i onasoprovozhdalas poboljšanje kliničkog stanja preko 4 mesyatsev.Avtory zove svoju poruku - dokaz aktivnosti Gempri PCa. (196).

Naredne godine, Casper i kolege objavi materijala na 2-oyfaze studija Gem u 43 pacijenata. 14 od njih su bili sa mestnorasprostranennoyboleznyu .u 26 imao metastaze na jetri i 3 - u pluća. U 5 bolesnika je ocijenjena iz39 registrovan parcijalne odgovora (13%, prosječna dužina je više od 6 mjeseci). Pored toga, pacijenti y3 (7,7%) regresije tumora menee50% zabilježen je (197).

U detaljniji članak o istom tekstu se navodi srokiremissii u 5 pacijenata. To je trajalo u prosjeku 13 mjeseci. U vseh5 pacijenata napomenuti poboljšanje opšteg stanja. (198).

Studija sekvencijalno tri-centar u različitim godinama, to se navodi: 18 pacijenata se vrednuju po 2 parcijalne odgovora (11%) i 6 stabilizacije. Vremena do progresije varira od 4 nedelje do24. (199).

Fink i drugi primetili izražen simptomatično efekt U20 / 28 pacijenata. Tako parcijalna tumor remisija je samo B7%. U 8/28 smanjen markera CEA i Ca 19-9. Drugi efekat bylmenshe od 5 do 50% (200).

Svi slučajevi kliničkog poboljšanja i podvrgnuta međunarodnom meditsinskoyekspertize potvrdio (201).

Rothenberg i kolege napomenuo je izražen simptomatično efekt, 17/63 pacijenata je napredovala u liječenju fluorouracila. Etouluchshenie odlikuje slabljenje bola, uluchsheniemobschego države od strane Karnovsky, pad od 50% u analgetik dozi (202). Sistem za procjenu efekta kod raka prostate. Kriteriyamiuluchsheniya je ublažavanje bolova za 50%, snizheniepotrebleniya analgetici za 50%, 20% Karnovskogona promjenu statusa i pozitivna dinamika težine (203).

A randomizirana studija od 5-FU i Gem 126 simptomatske bolnyhbylo izvršena u Sjedinjenim Američkim Državama i Kanadi, a rezultati njegovog objavljivanja 1995. godine. Simptomatska efekt je kod 23,8% pacijenata liječenih Gem i 4,8% - 5-FU. Cilj na snagu kada naznacheniiGem 5,4%, 5-FU - ne poštuju (204).

Pomoču simptomi Gem za evaluaciju kao glavni kriteriyeffektivnosti PCa nedavno objavljeni u američkom kooperirovannyhmaterialah navodi da ovaj preparat izazvalo klinicheskoeuluchshenie u 17/63 bolesnika, u zaprogressirovavshih FU (27%). Etouluchshenie trajala 4-69 tjedana. Više od 6 mjeseci vyzhilo31% više od 9 mjeseci - 15% i više od 4% godišnje. Cilj effektzafiksirovan u 10,5% (205).

Nakon toga, veliki broj studija u efikasnosti Evropi i Gemzar Amerikepodtverzhdayuschih u rasponu od poboljšanja 8-24% u iklinicheskoe trećine pacijenata. Agregirani rezultati su objavljeni monoterapiigemtsitabinom Storniolo et.al .. Ovaj rad obobschenyrezultaty tretman 3023 pacijenata sa rakom pankreasa. 80% pacijenata je imalo faza 4 bolesti na početku liječenja, 84% Karnofsky status je bilo manje od 70. Kao rezultat hemoterapije odnogotsikla kliničkog poboljšanja bio je u 12,9%, a tri dvuh15,9% - 17,2% pacijenata. Autentičan cilj otvetsostavil 12,1%, od čega je 1,4% od ukupno ostvarenih (potvrđeno) regresije tumora. Medijan preživljavanja efekt - više 8mesyatsev. (206).

Intenziviranje Gemzar sedmični dozama do 2200 mg / m2 sravneniiso standardna doza 1500 mg / m2 Pokazalo se da nije efikasan. 1godina preživio 23% pacijenata koji su primali niže doze, a nijedan od pacijenata koji su primali visoke doze (broj pacijenata u ovoj studiji, -93). (207)

U Austriji, za liječenje 15 pacijenata sa PCa neoperabilnyh primenenovnutriarterialnoe davanje Gemzar (u celijačnu arterija 30 minutnayainfuziya 1200 mg / m2 1 svake 4 nedelje). U 2/15 slučajeva dostignutpolny efekt (13,3%), kao 4- stabilizaciju (26,7%). Toksičnost rezhimabyla mala. Istraživanje se nastavlja (208).

Sličan postupak je korišten u Italiji. Droga je pod upravom superselective grana celijakiju arterije, u dozi od 1500 mg / m2 1 svake 4 nedelje. Iz7 pacijenata sa 6 fiksnim cilj efekt sa poboljšanim kachestvazhizni i bez toksičnosti. (209).

Idi studije efikasnost kod raka prostate pokaesche novih lijekova s ​​nejasnim rezultatima: marimastat inhibitor matriksmetalloproteinaz (210) seocalcitol - vitamin D analogni imaju antiproliferativnymii diferencijacije stimulativna svojstva (211).

16. Kombinacija kemoterapije nerezektabilnogo rak podzheludochnoyzhelezy.

Većina kombinacije lijekova u osamdesetim stroilisna fluorouracil-based, efikasnost koja, iako mala, uvjeriti većinu onkologa koji tretiraju disseminirovannogoRPZh.

a) Najpoznatiji kombinaciju FAM, predložio je početkom dlyalecheniya karcinoma želuca (212).

Kombinacija se sastoji od fluorouracil primjenjuje na 600 mg / m2vnutrivenno 1 put tjedno za 1,2,5,6 i 9 nedel- doksorubitsina30 mg / m2 1 put tjedno za 1,5 i 9 nedel- mitomicin C 10 mg / m2 1 put tjedno za 1 i 9 tjedana.

U prva publikacija ove kombinacije dozvoljeno pereotsenkaeffekta očigledno. Tako je, u Smith et.al. prijavljeno 37% chastichnyhregressy od FAM (10 bolesnika). Ukupno je 27 otsenennyhpatsientov, medijan trajanja efekta od 9 mjeseci, medianavyzhivaemosti tretirana poboljšanje - 12 mjeseci, tretirana bezeffekta - 3,5 mjeseci, 1 godina, preživjela 20% bolesnika (213). Blizkierezultaty su dobijeni u studiji Bitran dr (214). Zatemposledovala niz negativnih publikacija. Najizrazitije issledovateleyne mogao potvrditi efikasnost prvog članaka. 2 zadruga američke studije su postavljeni okonchatelnyeitogi. U obje studije, efekat FAM bio je 14%, a medianavyzhivaemosti - 11,6 dana (215, 216). Kada se doda kombinatsiiFAM streptozotocinom neposrednu aktivnost nije promijenila, iako je stopa preživljavanja od godinu dana završila je 28% (217). Međutim, isti autori prijavio da vyzhivaemostpri FAM i FAMS ne razlikuju se u studiji boleepozdnem. (218). Nije uključeno ishod poboljšana kombinacije strukture FAM - cemustina (219).

b) Na drugom mjestu po popularnosti je osamdesetih godina stoyalakombinatsiya SMF. Od FAM novu kombinaciju različitih zamjene doksorubitsinana streptozotocinom. 2 sorte koristiti SMF:

SMF1 (streptozotocinom 1 g / m2 / w, jednom nedeljno, 9 sedmica-1,2,5,6i mitomicin C 10 mg / m2 / jednom u tjedan 1, sedmica 9 6U, fluorouracil 600 mg / m2 jednom nedeljno u sedmica 1,2,5,6 U9).

SMF2 (ctreptozototsin 350 mg / m2 1 puta tjedno, 1-5 i deveti tjedna mitomicin-C 10 mg / m2 jedanput nedeljno 1 i 9. tjedna-ftoruratsil600 mg / m2 jednom nedeljno 1- 5 i 9. tjedan).

Kao što se vidi u utjelovljenje SMF1 značajno u poređenju sa FAM povyshenasummarnaya dozom mitomicin C, štaviše, ona se koristi u nestandartnyhdozah streptozotocinom. U SMF2 utjelovljenje osobennostyuyavlyaetsya kontinuirano sedmični administracije standardnih doza streptozototsinai fluorouracilom (5 nedelje).

U prvoj publikaciji Wiggans dr SMF1 vodio na snagu u 43% pacijenata. Ukupno 23 pacijenata. Medijan preživljavanja otvetivshihna tretman bio 7,5 mjeseci. Nekoliko pacijenata iskusni 1godina (220).

Papir Bukowski K. et.al.- SMF1i u odnosu na efikasnost mitomicin i fluorouracila kombinacije (na istoj doze u kombinaciji whichhe uključena u SMF1). Utvrđeno je da je efekt SMF1byl 34%, a od MF - 8%. Međutim, medijan preživljavanja u obeihgruppah bio 18 i 17 tjedna, odnosno. Byloochen predstavnik studija - 70 bolesnika (221).

U već navedenom kooperativni studije (215.216) sravnivalaseffektivnost FAM i FAM SMF.V prvi pokazao efikasnim SMF (efekat, odnosno 14%, a 4, u drugom - efekat FAM -14% SMF1-14% SMF2 - 15%, a medijan preživljavanja 11 , 6- nedelsootvetstvenno 17.7 i 13.3.

c) Drugi primjer nepriznatih "Pobjede" yavlyaetsyapublikatsiya Mallinson dr 1980. godine, koristeći kombinaciju (F-MVC) fluorouracil, metotreksat, vinkristin, i ciklofosfamid u raka nerezektabilnyhbolnyh prostate u roku od 10 dana nakon laporatomii, ovi autori dobilismediany opstanak u 44 tjedna, dok pacijenti bez poluchavshiehimioterapii, živjeli u prosjeku 9 sedmica . Pored indukcije terapiipatsienty dobiti u roku od 2 godine prije nego što napreduje svaki 6nedel fluorouracil i mitomicin C (222). U issledovaniyahetot verifikacije režim nije dovesti do produženja života pacijenata. Vyzhivaemostisostavlyala medijana 4,5 mjeseci. Objektivan učinak je uočena u 21% (223).

D) Nitrosoureas obično uključene u kombinaciji vosmidesyatyhgodov. Poseban slučaj je studija Kovach i dr, pri čemu je postignuta sravnivalasaktivnost FU, Carmustine (BCNU) i kombinacija tih preparatov.Chastichnye remisiju bez značajnog produženja života 16%, 0% i 33%, respektivno (224).

Usporedba kombinacija fluorouracila + mitomicin C i fluorouracil + semustinokazalos ne u korist ovih drugih. Od kombinacije FU i MMC je obektivnyyeffekt u 10/45 bolesnika - 22%, kombinacije i MeCCNU-FU u 2/43 - 5% (225).

Dodavanje kombinaciji FU + metil CCNU ne uluchshilorezultatov streptozotocinom (226).

D) na osnovu kombinacije fluorouracila s modulacije leykovorinomizuchalis u nekoliko klinika. Dakle, MFL režim koristi kazhdye4 tjedna (mitomicin C 12 mg / m2 dnevno 1, fluorouracil 400 mg / m2 1-5dni i leukovorin 200 mg / m2 1-5 dana) doveo je do efekta u 33% sluchaev.Prichem, vrijeme do progresije efekt tretmana je 14mesyatsev tretirana bez efekta - 4 mjeseca (227).

EVFL kombinacija sastojala od epirubicin (60 mg / m2 dan 1), etopozid (80 mg / m2 IV na dane 1-3), fluorouracilom (340 mg / m2 na dan 1-3) i leukovorin (100 mg / m2 IV dana 1 -3 ). Protivoopuholevyyeffekt zabilježen u 15% pacijenata. Medijan preživljavanja bio nizak vseygruppy - 4 mjeseca (228).

U u odnosu na efikasnost kombinacije fluorouracila i leykovorinas kombinaciji IFL (ifosfamid 5 g / m2 intravenski d.1, ftoruratsil200 mg / m2, 1-5 dana i leukovorin 200 mg / m2 IV dana 1-5) utvrđeno je da je efekat na dvostruke kombinacije je 3% i kada IFL- 13%. Osim toga, još 13% u ovoj grupi bio je stabilizatsiya.Mediana preživljavanje je bilo 16 dana (229).

Kombinacija sa uključivanjem mitomicin C, cisplatin i fluorouracila infuzionnogovvedeniya (MKF) je studirao britanski issledovatelyamipri prostate. Efekat je upisan u 19% slučajeva. Cisplatin primenyalsyav doze od 60 mg / m2 sedmični 3 doze, i mitomicin C 7 mg / m2 po danu etizhe, fluorouracil 300 mg / m2 kontinuirane infuzije. Prodolzhitelnosteffekta - 9 mjeseci. IV toksičnost uočena (230).

E) odvojeno dodijeljena na temelju kombinacije cisplatina.

Godine 1986. je predložen za liječenje kombinacijom FAP, sostoyaschayaiz fluorouracil, doksorubicin i cisplatin. Od 29 pacijenata u 21% postignute parcijalne remisije. Međutim, vrijeme života pacijenata bylikorotkimi - 4 mjeseca. (231). Kasnije FAP režim je ocijenjena kakmaloeffektivny. Remisija je došlo u 15% pacijenata, njihov prodolzhitelnostsostavila 15 tjedana. (223).

Kombinacija FP uključen fluorouracilom (1 g / m 2 intravenski dan 1-5) i cisplatinom (100 mg / m2 dan 2). Ciklusi su ponovljeni svaki 4nedeli. Efekt je zabilježen u 26% bolesnika, su živjeli u srednem11 mjeseca liječenja bez effekta- 5.4 mjeseca. (232).

Cisplatin primjenjuje tjedno, u kombinaciji s fluorouracilom, infuziju uvede za mjesec dana u dozi od 300 mg / m2. Iako obektivnyyeffekt snimljen u 16%, 25% bolesnika (od 56) su živjeli 1 godina (233).

U 1999. godini je objavljeno materijala cisplatina (75 mg / m2) sa visokim dozama infuziona fluorouracilom (4,5 g / m2 za 72chasov). Efekat je registrovan u 20%, medijan preživljavanja - 11mesyatsev. (234).

U randomiziranoj studiji koja je uključivala 18 frantsuzskihtsentrov kombinaciji FP (fluorouracil 1 g / m2 24 sata infuzije, 1-5dni cisplatin 100 mg / m2 dan 2) u odnosu na režim monoterapiiftoruratsilom (500 mg / m2 / jet 1-5 dana). 1 godina preživio 17% pacijenata koji su primali kombinaciju, a 9% - monoterapiju. Parcijalna stabilizacija remisija poštuju kombinacija u 29/94 bolesnika (30%) monoterapije 13/97 pacijenata (14%). (235)

Intenzivno razvija kombinacija cisplatina, epirubicin ftoruratsilai. Postoji nekoliko studija. Munzone et.al.kombinatsiyu FEP je kako slijedi: Fu- 200 mg / m2 infuziya120 sati, epirubicin - 50 mg / dan m2 1, cisplatin - 60 mg / m2d.1. Lek se daje svaka 3 tjedna. Procijenjene bolnyhu 17 4 parcijalna remisija je - 27%, čak i kod pacijenata 7 - stabilizaciju (41%). 1 godina preživio 30% bolesnika, medijan preživljavanja - 8.5 mjeseca (236) .. Slični rezultati su prijavljeni Underhill i dr (237).

U FLEP režimu dodaje efikasnost modifikator ftoruratsila- leukovorin. Osim toga, cisplatin je davan vnutriarterialno.Effekt ocijenjen u 47 pacijenata sa nerezektabilnym jer su lokalni rasprostraneniyaRPZh. Od 47 pacijenata pomenuti cilj učinak od 30%. U 50% pacijenata sa markera smanjen. U 63% registrovanih klinicheskoeuluchshenie. Pacijenti sa faza 3 živjeli u prosjeku 13,5 mjeseci. (238).

Dalje FLEP rast kombinaciji izvršiti Lin et.al.Krome fluorouracil, leukovorin, etopozid i cisplatin u rezhimbyli upravlja epirubicin i megestrol acetat. Efekt PCa otmechenv 20%, stabilna bolest u 70%. Režim se koristi kao pervayaliniya. Medijan preživljavanja je samo 6.2 mjeseca. (239).

Mi moramo biti testiran u kombinaciji cisplatinom Sloane KetteringTsentre u New Yorku. SAS Kombinacija koja se sastoji od cisplatina, tsitozarai kofein. Efekat se postiže u 39% slučajeva, u 7 od 18 bolesnika sa PCa sizmeryaemym. Medijan preživljavanja je 26 tjedna (240).

F) na temelju kombinacije lijekova devedesetih.

Suočavajući se prva linija terapije karcinoma prostate Gemzar (1000 mg / m2 1,8,15dni) u kombinaciji sa infuziona fluorouracilom (200 mg / m2 1-5 dana). 16bolnyh s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom od uključenih studija, 13 procijeniti. U 3 remisije (uključujući pun 2) - 23%, čak i na 6 - stabilizacija - 46%. Kliničkog poboljšanja u 66% pacijenata sa životom .Prodolzhitelnost nije prijavio (241).

To izvršena je prva faza kombinaciju Gemzar + fluorouracil + leykovorin.Rekomendovanny režim Gem 1000 mg / m2 / w 1,8,15 dni- FU 500 mg / m21-5 dni- FA 20 mg / m2 1-5 dana. Polovina pacijenata postiže tumor stabilizatsiyarosta. Medijan preživljavanja - 8,5 mjeseci (242).

U drugoj studiji, fluorouracil se primjenjuje u dozi od 400 mg / M2V 1. dan bolus i infuzija 2-3 g / m2 za 48 sati (dana 1 i 2) - Gemzar 1000 mg / m2 dan 3 i leukovorin, 400 mg / m2do fluorouracil. Ukupni efekt je registrovano u 19% slučajeva, simptomaticheskiyeffekt - u 59% slučajeva. 1 godina, 38% pacijenata preživjelo. (243).

Doza FU 750 mg / m2 (24 sata) sa leukovorin (200 mg / m2) i Gemzar 1000 mg / m2 na dan 1,8,15 i 22 je primijenjen u 17 bolesnika sa metastatskim nelechennyhranee prostate. Tretman je trajao doprogressirovaniya, u prosjeku od 7,5 mjeseci. 13/17 pacijenata zhivybolee 10.5 mjeseci. Režim je dobro podnosi (244).

U italijanskoj studiji u kombinaciji fluorouracil i gemzarapervy droga je primijenjen intraarterially infuziju bolnyms jetre metastaza raka prostate u dozi od 15 mg / kg na dan techenie15 dana Gemzar intravenski na dan 1 i 8 u dozi od 1000mg / m2. Punom i djelomičnom efekti se postižu u 33% slučajeva i stabilizatsiyaesche 35% bolesnika (245).

Zadovoljavajući rezultati postignuti su španski issledovatelyamiot kombinacije fluorouracil - 3 g / m2 sedmični infuziyav kap po kap za 48 sati, 4 sedmice i Gemzar trenutnih 800 na 1.200 mg / m2 v1,8,15 dana. Kliničkog poboljšanja zabilježen je u 57% slučajeva, obschiyeffekt 19% (uključujući i oko 1 na 21 bolesnika fiksnim polnayaremissiya), srednja - 22 tjedana. (246)

Kombinacija PEF-G se sastoji od cisplatina i epirubicin (oba lijeka se upravlja u prvi dan ciklusa). Fluorouracil na 200 mg / m2 primijenjen je 14 dana infuzija Gemzar i 600 mg / m2 dnevno 1 i 8. Kurseve ponavljati svakih 4 tjedna (ukupno 4). U 18 / 26bolnyh PCa poštovati objektivni odgovor (69%), čak i na 6 je stabilizatsiya.T.O., Neposredni učinak kombinacije je vrlo izražajan. Međutim, medijana preživljavanja je kratak dovoljno - 7 mjeseci (247).

Njemačka grupa prijavio na ASCO 1996 materijala primeneniyutsisplatina 50 mg / m2 na 1 i 5 dana i Gemzar 1000 mg / m2 1,8i 15 dana (prosjek od 4 ciklusa). Parcijalna remisija zaregistrirovanau 17%, stabilizacija - 52%. Efekt uočen nakon 4-6 ciklusa. (248). Isti autori na većem broju pacijenata (37) je ostvario klinicheskogouluchsheniya u 56,7% slučajeva. Medijan preživljavanja u ovoj sostavlyala8,6 mjeseca. (249).

1999. godine, u vezi sa daljim nakupljanje materijala etoyzhe grupe, cilj odgovor je kod 11,5% i 57,1% stabilizatsiyav. 1 godina, 28% preživio. Remisije u bolesnika trajalo je od 8,5 do26 mjeseca stabilizirala na jednu trećinu pacijenata s više od 1 godine, medianavyzhivaemosti -8.3 mjeseci. (250).

Istraživanja kombinacije Gemzar i cisplatinom intenzivno razvivayutsyav 1999. godine. Dakle, Philip i zaposlenih cilj utjecaj na bolnyhgeneralizovannym raka prostate zabilježen u 36,4% slučajeva. Na 60% marker smanjenje bolnyhotmecheno 19-9 više od 50% (251).

To je sproveo randomizirane studije o efikasnosti gemzarav monoterapijom sa kombinacijom Gemzar i cisplatina. Obektivnyyeffekt registrovan odnosno u 10% i 30%, simptomaticheskoeuluchshenie 45% i 38% (zbog pogoršanja zdravstvenog cisplatin) (252).

Kombinacija Gemzar (1000 mg / m2 dana 1,8,15) i docetaksel (100 mg / m2 dan 8) zaštićeni granulocita koloniestimuliruyuschegofaktora (150 mg / m2 n / k 9-16 dana) ocijenjena je u 27 bolesnika disseminirovannymRPZh. O stabilizaciji i parcijalna remisija ostvaren je u 40,7% patsientov.1 godine preživio 22% bolesnika, medijan preživljavanja - 7 mjeseci (253).

U drugom američka studija Gemzar (800 mg / m2 dana 1,8,15) i docetaksel (75 mg / m2) su primijenjene u 12 pacijenata sa nerezektabilnymRPZh. Efekt je kod 33% slučajeva (svi pacijenti pored pervichnoyopuholi imao metastaze u jetri (efekt trajanja 6 mjeseci) .Ovaj prijavljeni kao privremeni (254).

Kažemo da je čak i kombinacija otpada u našoj klinici, - mitomitsinS 5 mg D.1, Gemzar 1000 mg / m2 intravenski 1,8 i 15 od 16 pacijenata dni.Iz cilj efekt je zabilježen u 28,5% pacijenata, stabilizacija u 50% kliničkog poboljšanja u 46,6%.

Pokušaja da se za kombinaciju s drugim taksane preparatami.Tak Muller i dr rabljene kombinaciji sa uključivanjem Suramin, tamoksifen, taksola, cisplatin i fluorouracil. Osim preparatovzarekomendovavshih u liječenju raka prostate u kombinaciji s tamoksifenom uključuju Suramin nadu da inhibira angiogenezu. Udalospoluchit efekt u 36% pacijenata, ali je stopa preživljavanja je takoyzhe pacijenata kao kombinacija fluorouracila i leukovorin (255).

Kombinacija novog derivat metotreksata - sftoruratsilom trimetrexate i leukovorin dovela je do značajnog snizheniyamarkera 19-9 u 6/11 pacijenata sa uznapredovalim rakom prostate, remisija otmechenau 3, jedan pacijent je trajao više od 11 mjeseci. Srednyayavyzhivaemost cijelu grupu - 26 dana (256).

Pet kombinacija ciklofosfamida, leukovorin, fluorouracil i gemcitabin, tamoksifen se koristi u 17 pacijenata s rakom prostate. U 6bolnyh označena direktnim antitumorski efekt (257).