Hematologije, posebno oštećenja jetre u bolesnika s hematološkim malignih oboljenja dugoročno klinička remisija

Trenutno akumulirani opsežna klinička materijal svidetelstvuyuschiyob neki uspjeh u terapiji hematoloških maligniteta [9, 14]. Osnovnyedostizheniya u ovoj oblasti u vezi sa hemoterapijom, napravlennoyna završiti iskorjenjivanje tumora klon. Međutim protivoopuholevympreparatam inherentna i značajne nedostatke, koji treba uputiti na pervuyuochered nedostatak tumora selektivni tolkona [5, 7]. bočnih udara citostatika preparatovna zdravog tkiva dovodi do produbljivanja imunosupresija i razvitiyuoslozhneny iz različitih organa i sistema koji neredkoyavlyaetsya uzrok smrti kod pacijenata tokom provedeniyapolihimioterapii i značajno smanjuje kvalitetu života dugotrajne terapije bolnyhv [3, 5, 7, 11].

bolest jetre u hematoloških maligniteta zauzimaju posebno mjesto takkak Jetra je organ najviše metabolisanja citostatika [19, 27, 33]. Pored toga, jetra drži ključne pozicije u podderzhaniigomeostaza u tijelu, igra važnu ulogu u adaptivne reakcije, što se utvrđuje svoje učešće u realizaciji metaboličke funkcije, održavanje mezhorgannyh i interkonekcija [18].

Jedan od glavnih problema u bolesnika s hematološkim malignitetima yavlyaetsyarisk hepatitis virusne infekcije, što je uzrokovano aplikacija vysokoychastotoy transfuzije, posebno kod pacijenata ostrymleykozom, široko rasprostranjena metoda uvođenja gravitacionog operacije (plazmaferezu), parenteralnu česte intervencije [6, 8, 9, 12, 14, 15,25] . Osim toga, kod ovih pacijenata je formirana depresivnih sostoyanieimmunokompetentnoy sistema izazvao je velike zabolevaniemi podržao masovne upotrebe citotoksičnih lijekova koji mogu stvoriti povoljno okruženje za replikaciju i persistentsiivirusa [6, 32]. U literaturi sadrži podatke o karakteristikama techeniyavirusnyh hepatitisa u djece s hematoloških maligniteta [8, 12, 15, 28, 29], dok je u isto vrijeme, posebno kod pacijenata rak ozljede odraslih jetre, doprinos virusnih infekcija drugih faktora, dijagnostika i tretman ovih zabolevaniypredstavlyayut neriješeno problem.

Mi smo proučavali funkcionalno stanje jetre morfoloških ubolnyh hematoloških malignih oboljenja dugoročno klinički gematologicheskoyremissii.

Klinički i biokemijske znakove oštećenja jetre u bolnyhgemoblastozami dugoročno kliničke remisije.

Istraživanjem je obuhvaćeno 57 bolesnika s hematološkim malignih bolesti - 40 Hodgkin bolest (LGM), 11 - non-Hodgkinov limfom (NHL) U6 - akutne leukemije (AL). Prosječna starost bolesnika bila je 35,5 +/- 1,73let, a medijan trajanja remisije - 24.8 +/- 5.1 mjeseca. Bolnyena fazi indukcije remisije, konsolidacija dobio standard programmyterapii: u LGM - COPP protokole, COPP-ABVD, BEACOPP: u NHL- COP, CHOP, NHL-3, COP-Bleo- u OL, ovisno o tsitohimicheskogovarianta, 7 + 3, 7 + 3 + VP-16, TAD-9 Heltsera protokol. Osim toga kursovtsitostaticheskoy terapije, pacijenti s NHL i LGM kilocuritherapy dobiti, u prosjeku 42,5 i 26,9 u prostor iznad sive diafragmy- 40,7i 30.5 Gray na području ispod dijafragme, odnosno.

Klinički remisije na kraju terapije podtverzhdalaspolnym kompleksa pregleda pacijenta (brojanje myelograms, biopsija, RTG, ultrazvuk abdomena, na nužnost kompjuterska tomografija ili nuklearna magnetna rezonanca). Vposleduyuschem, 1 put godišnje, sprovedeno Restaging.

U studiji pacijenata nameće brojne pritužbe, pogrešno broj i ozbiljnost bol u desnom gornjem kvadrantu (47,4% ispitanika), smanjeni apetit (15,8%), gorak okus u ustima (12,3%), mučnina (u 14 , 0%) (Sl. 1).

Sl. 1. Učestalost osnovnih kliničkih simptoma bolnyhgemoblastozami dugoročno liječenje

(. Slika 2), kada je biokemijske studije citolize je otkrivena u 64,8% ispitanika (35 pacijenata), pokazalo se značajnim transaminaza povysheniemurovney - ALT i AST kao i povećanje kontsentratsiizheleza serumu. mezenhimskih upala sindrom obilježen u61,1% bolesnika (33 osoba). Njegova pokazatelji su povyshennyeurovni fibrinogena, IgG, IgA, ukupni proteini, gama globulinov.Priznaki holestazu otkrivene u 55,6% ispitanika (30) .Ego markeri su povišen nivo holesterola, triglicerida, beta lipoproteina, gammaglutamilt-ranspeptidazy (GTTP ) obschegobilirubina i alkalna fosfataza. Smanjena protein-sinteticheskoyfunktsii jetre je pronađen u 22,2% bolesnika (12 osoba). To harakterizovalossnizheniem razine indeksa protrombina i holesterola. Tako je bolest, na dugi rok klinička hematologiju remissiipolovina imaju kliničke i biokemijske karakteristike porazheniyapecheni.

1. citolize sindrom
2. hepatodepressive sindrom
3. holestaze sindrom
4. sindrom upale medenhimalnogo

Sl. 2. Osnovni biohemijske sindroma pacijenata oštećenja jetre sa hematoloških maligniteta dugoročno liječenje

Sl. 3. Promena veličine i ehostruktury jetre studija dannymultrazvukovogo u bolesnika s hematološkim malignih oboljenja u otdalennomperiode tretman

Kršenje funkcije jetre prema dopplerograficheskogoissledovaniya

Ova studija je izvedena na uređaju "Aloka-2000" sa tsvetnymkartirovaniem stream.

Ultrazvuk sistem gepatolienalny otdalennyyperiod klinička remisija gepatomegaliyanablyudalas u 23 pacijenata od 57, koji je iznosio 40,4%, a u37 osobe (64,9%) imalo je pojačanje ehostruktury jetre (vkontrolnoy grupa (Slika 3.) - 13,3 % i 6,7% respektivno). Treba napomenuti da je u nastanku bolesti, prije početka kemoterapije, gepatomegaliyaopredelyalas 28,7% ispitanih i ehostruktury pojačanje pecheni- 26,6%.

U studiji je otkrio značajan protok krvi jetre u narusheniyakrovoobrascheniya gepatolienalny sistemu onalichii pokazuje individualne karakteristike portalne hipertenzije (Slika 4.): Rasshireniepechenochnyh vene - u 22,8% bolesnika, čime se smanjuje linearno (u 29,8%) i bulk (na 45,6% ) brzina na portalu vene i povyshenieobemnoy (47,4%) i linije (8,8%) u selezenochnoyvene brzine. Takođe primetio smanjenje brzine protoka krvi 1 / 3bolnyh ukupno jetre (31,6%) i slezene (24,6%) arteriyah.Vyyavlennye promjene mogle biti rezultat shuntiruyuschegokrovotoka kod pacijenata sa kroničnim hepatitisom i fibroze jetre izmeneniyv. Smanjenje perifernog vaskularnog otpora rezultateumensheniya osjetljivost na endogene vazokonstriktornymstimulam olakšan venske zagušenja i eventualno uzrokuje hepatomegalijom yavlyalosodnoy od [4], podnio nas skoro polovina ispitanih.

Sl. 4. Evaluacija jetre protok krvi kod pacijenata sa Doppler podataka gemoblastozamipo istraživanja gepatolienalny sistema

Stopa detekcije hepatitisa B i C markera u bolesnika s dugoročnim pratiti gemoblastozamiv klinička remisija.

Određivanje markera virusa hepatitisa B (HBV) i C (teški) provodilis koristeći komercijalni immunoenzymatic test sistema proizvodstvaZAO "Vector-Best" (NVO "Koltsovo"). Osim toga, parallelnyhpostanovkah koristi test sistema "Orto HCV ELISA" (SAD) dlyavyyavleniya antitijela na HCV i "Hepanostica HBsAg Lini-Form II" ("Organon", Holandija) za detekciju HBsAg.

U serumu bolesnika smo proučavali HBV DNA i HCV RNK reakcije metodompolimeraznoy (PCR). Uzorci biopsije jetre i issledovaliHBV DNK i HCV RNA PCR [20]. Oligonukleotida praymerybyli sintetizovana na automatskoj sintisajzer 8700 N ("BioSearch", Sjedinjene Države). Izolacija i pojačavanje HCV DNK i postupak RNK provodilipo HCV opisao Netesova IG et al. [10].

Prije liječenje HBV markera su otkriveni u 4,6% bolesnika, aHCV - 1,3%, u ukupnom - na 5,9% ispitanika. U remisiji, od kraja kemoterapije, oni su otkrili ubolshego broj pacijenata - u 18,5% slučajeva (HBV - u 9,7%, 8,8% -u HCV), što je posljedica transfuzije krvi i parenteralnyhvmeshatelstv.

(. Slika 5) kada je proučavao učestalost otkrivanja virusa markere hepatitisa u 50bolnyh hematoloških maligniteta dugoročno klinički gematologicheskoyremissii najmanje jedan serum mapker HBV je otkrivanje od 26 pacijenata (52%), HCV - u 8 bolesnika (16%) i za 2 pacijenta (4%) i nije pronađeno markera HBV i HCV. To je, ukupan markeryHCV i HBV otkrivene su u 36 bolesnika (72% ispitanika).

Sl. 5. Incidencija HBV markera i teških bolesnika gemoblastozamiv kasnog perioda liječenja

Tako je u 19 bolesnika (38%), infekcija je otkrivena u fazi replikatsiivirusa (HBV DNA u serumu ili jetre biopsija, HBeAg, anti-HBc IgM anti-HCV IgM). Da bi imali 1/3 bolesnika u remisiji periodkliniko-hemoblastosis nastavlja replikatsiyavirusov. Hepatitis B je uzrokovana oštećenja imuno-kompetentnymikletkami koje priznaju virusnih antigena [2, 17, 25]. Kada FGP patogenezi bolesti jetre očekuje kombinacije dva mehanizma: direktan citopatskom i imuno-posredovane oštećenja ćelija uzrokovana virusom [1, 16, 24]. I ima vnepechenochnayareplikatsiya virus vrijednosti, posebno u monocita-makrofaga, a to dovodi do produženog antigene stimulacije, a tijelo može igrati u B-limfoproliferativni procese pojavu opredelennuyurol [2, 17,22, 23, 30, 31].

Zanimljivo je da, ako je neki pacijenti LGM prevladala virusnyygepatit B (62,8%) u grupi pacijenata i RL NHL vyyavlyaemostiGS frekvencija bila je viša u 66,7% i 55,6% respektivno. Prichinoyetogo je vjerovatno veći obim transfuzije krvi terapiiu pacijenata sa AL i NHL tokom indukcije-konsolidatsiiremissii.

Na 4 osobe (8%) identifikovao DNK virusa hepatitisa B u bioptatepecheni ili serum je bio jedini marker HBV chtosoglasuetsya sa onima drugih autora koji prijavljuju otsutstviiparallelizma između ELISA i PCR diagnostikoyu djece s hematološkim malignih oboljenja i pokazala značajan preimuschestvatestirovaniya RNK ići virusne DNK [ 12, 13].

Je važna stvar je činjenica da su markeri hepatitisa C Vie definirati mnogi pacijenti samo nekoliko mjeseci te čak i godinama nakon završetka kemoterapije (srednja prodolzhitelnostremissii je 2 godine). Razlog za to je verovatno yavlyaetsyanizkaya osjetljivost skrining metoda ispitivanja i takzheglubokaya imunosupresije u remisiji indukcije u rezultatvozdeystviya citostaticima terapija koja je prikazana drugieavtory i [6, 8, 13, 32].

Teškoće identifikacije virusnog hepatitisa markera sa gemoblastozahsvidetelstvuet sljedećim kliničkim primjer.

Pacijent L., u dobi od 35, bio je primljen na odjel hematologije vdekabre 1996. pritužbe težine u gornjem desnom kvadrantu, umerennuyuslabost, smanjen apetit, ponekad - mučnina nepovezanih spriemami hrane, lupanje srca, nepravilan puta u srcu, otežano disanje pri naporu, emocionalnom labilnost, snizheniepamyati.

Registrovan hematolog je od aprila 1993. godine, kada poyavilislihoradka na 39,5 °, slabost, vrtoglavica, krovotochivoct desni, gingivitisa, upale grla, krvarenja u koži. Analiza ispitivanja generalni krvi otkrivena Blastemia (69%), anemija (Hb -70 g / l), trombocitopenija (70h10⁹/ L). U mielogramme- 78% eksplozije elemenata cytochemically - myelomonoblastic utjelovljenje (M4) od akutne leukemije. Pacijenti podvrgnuti 2 kursa indukcije remisije programa konsolidacije 2 7 + 3 + VP-16. Oslozhnilsyaagranulotsitozom prvi kurs za 38 dana, dvostrano pneumonije kapillyarotoksikoz, DIC-sindrom, hepatitis, drugi - enteropatija, paraproktitom.Posle druga stopa postignuta kompletan klinički gematologicheskayaremissiya (u mijelogram 1,25% eksplozije elemenata HB - 110 g / l, trombociti -100h10⁹/ L ,, L - 2,1h10⁹/l,).V tijekom indukcije remisije dobio 122 doza trombocita, eritrocita 42 doza, 44 doza svježe smrznute plazme, 3. i 4. ykurs zadovoljavajuće brzo prošla kemoterapije vyhodilaiz agranulocitoza. Nakon toga sam dobio hemoterapije kurseve 1 puta u programu 2mesyatsa 7 + 3 kao terapija održavanja. U dekabre1995 godina uklonjeni iz liječenja, remisije je održavan.

Tokom hemoterapije - nakon 1 mjesec od početka liječenja (maj 1993) - bilo je povećanje razine transaminaza - v1,5-2,5 puta veća od normalne, prolaznog hiperbilirubinemije. Predpolagalsyavirusny genezu tih promjena, međutim, više studija markeri hepatitisa virusa konvencionalnim metodama (HBsAg i summarnyeantitela HCV) vodi na svakom pacijenta u bolnici (do decembra 1995), dala negativne rezultate.

Objektivno ispitivanje: subikterichnost skleru, tahikardiya108 1 min. Abdomena je bio mekan, osjetljiva u gornjem desnom kvadrantu. Razmerypecheni Kurlov 13 / 2-11-8 cm, slezina nije opipljiva.

krvni test: Er. - 4,1h10¹²/ L, Hb - 135 g / l, cs-0,96%, ret. - 2%, Tr. - 200h10⁹/ L, L - 4,2h10⁹/ L e - 1, n - 6, s - 65, LF - 23, M - 5, ESR - 10 mm / sat, ASAT -1.05 mmol / L, ALT - 2.5 mol / l, ukupni bilirubin - 21.6 mmol / l, serum iron - 34,8 mmol / l, fibrinogena - 2,5 g / l, obschiybelok - 86 g / l, albumin - 51,8 g / l globulin: alfa1 - 5.6 % slovna 2 - 10,1%, beta - 13,8%, gama - 18,7% timol verovatnoća 4.2 jedinice, IgG -. 20,2 g / l alfa-holesterol - 2,08 mmol / l protrombinovyyindeks - 76%, ukupni holesterol - 4,36 mmol / l, 140 IU alkalne fosfataza-, gama-glutamil - 27 ME, beta lipoproteidy- 3.12 g / l, trigliceridi - 1,27 g / l. U studiji mielogrammyi trepanobioptate održava kompletan klinički gematologicheskayaremissiya.

Ultrazvučni pregled: umjereno povećanje diffuznyeizmeneniya i jetre. Kako bi se procijenila protok krvi u jetri provedenareografiya pacijenta: uočiti oštar pad pulsa krovenapolneniyapecheni (67% normalnih), hipertonije arterijske krevet brod, ima problema venskog protoka.

Kada Doppler pregled gepatolienalny sistema: smanjenje u linearnom brzinom od uobičajenih jetre arterije neznachitelnoeuvelichenie vaskularni otpor u slezine arterija snizhenielineynoy brzina i volumen protoka na portalu venu.

U studiji virusnog hepatitisa markera više chuvstvitelnymimetodami ELISA dijagnostički treće generacije PCR syvorotkekrovi naći anti-HCV IgM i HCV RNK. Osim toga, obnaruzhenaDNK citomegalovirus u krvnom serumu.

Kako bi se razjasnilo prirodi patološkog procesa u jetri, određivanje stepena aktivnosti pacijenta i faza koje punktsionnayabiopsiya jetre. Rezultat studije: jetru Trimmer stroenienarusheno. Svi hepatocita bili u stanju da vakuolarnom i gidropicheskoydistrofii. Binucleate hepatocita malo veliki giperhromnymiyadrami ne sinusoidalni postava vidljive na svim protyazhenii.V portal trakta brojne zrele vlaknastih niti soedinitelnoytkani prodiranja u kriške. odgovor ćelija je umjeren. Distrofiya- 4 boda, infiltracija - 3 boda, fibroza - 3 boda. gistologicheskoyaktivnosti indeks - 7 bodova. Biopsija jetre Uzorak HCV RNK je otkrivena.

Pacijent dijagnosticiran kronični hepatitis C umjeren vyrazhennoyaktivnosti, fibroze treće faze virusnog faze replikacije. Ostryyleykoz myeloblastic opcija (M4), kompletan klinički i gematologicheskayaremissiya.

Ovaj klinički slučaj pokazuje poteškoće diagnostikivirusnogo hepatitis u bolesnika s akutnom leukemijom opšteprihvaćenim metodamiissledovaniya. Duboka imunosupresija zbog hemoterapije opuholevogoprotsessa i promociji kršenje protsessovantitelo obrazovanje, dovelo je do toga da je prvi antitijela VGSbyli pronađeno 3 godine nakon moguće infekcije u periodkliniko-remisiji. Spomenuti ito da fibroze termina pacijenta je mnogo manje u odnosu na one opisane u literaturi (~ 20 godina). Navodno, određeni doprinos razvoju fibroze i čini gepatotoksichnosthimioterapepticheskih pripreme.

Karakteristike morfoloških promjena jetre kod pacijenata sa gemoblastozamipo biopsijom podataka

Utvrđene kliničke, biokemijske i instrumentalnim priznakiporazheniya jetre kod pacijenata sa hematološkim malignih oboljenja u dalekoj periodlecheniya identificirao potrebu da se istraži patomorfologicheskihizmeneny strukture i funkcije organa. Za preradu dijagnozu, utvrditi stepen aktivnosti i faze patološkog procesa [21, 26], izvršili smo biopsiju jetre igla 47 daljinski chelovekv vrijeme tretmana. Studija je vodio kontrolemgemostaza.

Rezultati istraživanja prikazani su u tabeli 1. Trimmer stroeniepecheni bio slomljen u 61,7% bolesnika (29 osoba). Svi ispitanici (100%) uočena hidropsni degeneracija hepatocita, više umjeren (36,2%) ili slabo izražene­-zhennaya (40,4%). Nekrozom hepatocita jedinici, po mogućnosti u perifernim dio po dužini­-ki, obnaruzhenyu 28 ispitanika (59,6%). Lympho-histiocitni infiltracija portalnyhtraktov dogodila u 87,2% bolesnika (slika 1). Fibroznog izmeneniyapecheni snimljen u 51,1% ispitanika, uz 14,9% bolnyhvyyavlen fibroze 3. korak (fibroza sa portotsentralnymiseptami), što ukazuje da je u nastajanju CKD tsirrozepecheni (slika 2), vrijeme razvoja je bilo znatno manje (3- 5 godina) nego u bolesnika bez hemoblastosis. Na 46,8% obsleduemyhvyyavlen holestaze - fokalne (19,1%) ili difuznih (27,6%).

Tabela. 1. Struktura morfološke promjene malignih oboljenja jetre ubolnyh prema biopsiju

Slika 1. Biopsija jetre Hodgkin pacijenta. Vportalnom trakta lymphohistiocytic stepenivyrazhennosti umjeren infiltracije. Hepatocita su u stanju da vakuolarnom degeneracije. Okraskagematoksilinom i eozinom. Uvećanje: 160 puta

Slika 2. biopsije jetre bolesnika s akutnom leukemijom. Hepatocita stanju vakuolarnom i hidropsni distrofije. Ima mestogruby i periportnoj fibroza porto-centralno (3. faza) formirana ciroze. Bojanje van Gieson. Uvećanje: 140raz

Prema indeksu histološkom aktivnosti (HAI), hronicheskiygepatit (CG) minimalna aktivnost je otkrivena u 12 bolesnika (25,5%), IGA su iznosili 2,2 +/- 0,24 ± hCG blage aktivnostidiagnostirovan u 26 ljudi (55,3 %) - IGA = 5,9 +/- 0,29 i hCG umerennoyaktivnosti - u 9 ispitanika (19,2%) - IGA = 9.6 +/- 0.24 (slika 6) ..

Sl. 6. Distribucija kroničnog hepatitisa stepeniaktivnosti (prema histološki indeks aktivnosti - IGA)

Tako je u dugotrajnoj terapiji u koraku kliničkim gematologicheskoyremissii, svi pacijenti su imali morfološke promjene pecheni- distrofije, upalnih infiltracija, fibroze, nekroze, chtopozvolilo dijagnoza kroničnog hepatitisa u 100% obsleduemyh.U 72% pacijenata oštećenja jetre bio rezultat oba virusni (hepatitis B i HS) i toksične efekte himioterapevticheskihpreparatov i 28% - samo drogom izazvane.

zaključak

Tako je, na dugi rok klinički gematologicheskoyremissii kršenje funkcionalne i morfološke država pecheniopredelyayut 100% pacijenata. Ovo je rezultat pluralnosti sinterovan kompenzacijske faktora - toksične vliyaniyahimioterapii, oštećenja jetre parenhima proces zbog sobstvennoonkologicheskogo, kao i virusnih infekcija, razvivayuscheysyau osobe sa dubokim imunosupresije. Stopa detekcije markerovvirusov hepatitisa B i C kod bolesnika s hematološkim malignih oboljenja u udaljenom periodelecheniya visok i dostiže 72%. Veliki rasprostranennostiGV i HS kod pacijenata sa hematoloških maligniteta sposobstvuetvysokaya frekvencija parenteralne intervencija i masivne gemotransfuzionnayanagruzka.

Dobiveni rezultati omogućuju da se istakne karakteristike porazheniyapecheni hematoloških malignih oboljenja kod pacijenata u dugoročno klinički gematologicheskoyremissii: neupadljivo kliničkih simptoma, prekrivena mnozhestvomzhalob od drugih organa, i još mnogo toga bystroerazvitie sistemske fibroznog promjene, dok se razvoj ciroze jetre, i slabo izražene morfološke vysokiyprotsent virusne aktivnosti protsessa- lezije (hepatitis B i C) - teškoće vyyavleniyamarkerov virusnog hepatitisa u akutnoj fazi bolesti može pripisati odgoditi pojavu antivirusnih antitijela, većina informativnostmetoda PCR (otkrivanje virusnog genetskog materijala) za comparisonwith ELISA dijagnostiku.

Ove osobine određuju potrebu za moguću boleeranneyu pokrenuti adekvatne detoksikacija, metaboličke, antivirusnu terapiju kod ovih pacijenata kao etapeaktivnoy kemoterapije, au dugoročnom periodu liječenja. Naravno, terapija izbora u bolesnika s hematološkim malignih bolesti, infektivne virusamigepatita su alfa-interferoni izložbu i antivirusno i antiproliferativno i imunomodulatorni efekte.

reference:

1. Aprosina 3.g., Ignatova TM, Krell PE Viral gepatitS: pregled. Arh. Patologija, 1994, T. 56, 6: 79-82.
2. Aprosina 3.g., Serov VV Hroničnih virusnih zabolevaniyapecheni: patho- i morfogeneze, kliničke karakteristike. Ter. Arh., 1995. godine, 5: 77-80.
3. Vorob'ev AI, Gorelov VG, VM Gorodetsky, Shulutko E.M.Kriticheskie stanje u hematoloških maligniteta (tipičan oblik i vyzhivaemostv intenzivnoj njezi). Ter. Arh., 1993. godine, 7: 3-7.
4. Garbuzenko DV Hemodinamskih poremećaja izazvanih tsirrozompecheni. Klin. medicine, 1996,2: 5-7.
5. Hershanowitsch ML Komplikacije hemoterapije i hormonska terapija zlokachestvennyhopuholey. M:. Medicine, 1982, 224 str.
6. Golosova TV., Somova AV, Kovalev EP Organizacija i strategiyaprofilaktiki virusnih infekcija u institucijama usluga krvi. Problemygematologii i transfuziju krvi, 1996, 1: 5-10.
7. Gorodeckim VM Komplikacije antitumorski terapije. Gematologiyai transfuziologiju 1998, 1: 11-15.
8. Gander EN Volkov VO, Ivanov VV i dr. Virusne i toksicheskieporazheniya jetre u djece s akutnom limfoblastične leukemije, pomoću intenzivne kemoterapije programa. Baktericidno-virusnyeinfektsii. Engels, 1993. godine, T 43: 19-22.
9. Kovaleva LG Akutna leukemija. M:. Medicine, 1990, 272 str.
10. Netesova IG Kiselev NN, Losev MI et al. Vstrechaemostserologicheskih markere virusnih hepatitisa B i C kod pacijenata imeditsinskogo osoblje hematološke odjel bolnitsyN2 gradu Novosibirsku. Problema. Virusologije 1997, 1: 27-30.
11. Perevodchikova NI Osiguranje kvaliteta života pacijenata u protsesseprotivoopuholevoy terapije. Ter. Arh., 1996, 10: 37-41.
12. Reyzis A.P. Virusnog hepatitisa u djece s onkogematologicheskimizabolevaniyami. Zdravlje za sve, 1996, 1: 24-27.
13. Reyzis AR Drondina AN, Nikitina TS Polimeraze tsepnayareaktsiya u dijagnostici virusnih hepatitisa B i C kod djece. Epidemiologiyai Infectious Diseases, 1996, 2: 27-30.
14. Savchenko VG, Parovichnikova EN, Isaev VG, Kucher R.A.Strategiya liječenje akutne mijeloične leukemije odraslih. Ter. Arh., 1993. godine, 7: 4-16.
15. Samochatova EV, Mihajlov MI, Maschan AA et al. Etiologicheskayarol virusa hepatitisa B i C jetre lezija u djece s onkogematologicheskimizabolevaniyami. Gematol. i transfuziol, 1996, T. 41., 3: 9-13.
16. Sorinson SN, NA Selivanov, Korochkina OV itd GepatitS :. mehanizama dugoročnih upornost virusa i faznih struja infektsionnogoprotsessa. Klin. Medicine, 1997. godine, 10: 27-30.
17. Khazanov AI, Vasiljev AP, Rodin Yu itd Ishodi ostrogovirusnogo hepatitis, ciroza i ciroza -. rak jetre. Ross. zhuri.gastroenterologii, hepatologiju 1995. godine, 5, 2: 10-15.
18. Shuvalova EP, Antonov T. Metabolički disadaptative vpatogeneze virusni hepatitis (Review). Ross. Zh. Gastroenterologiju, hepatologiju 1995, 5, 2: 53-55.
19. VM Shcherbakov, AV Tikhonov Izoformi citokroma P-450 pechenicheloveka. - M., 1995. 102 str.
20. Chromezynsky P, Sacchi N. Pojedinačna - metoda korak RNK isolationby quanidinum tiocijanat - fenol-kloroform exctraction // Analyt.Biochem, 1987, 11, 2: 156-159.
21. Desmet V., Gerber M., Hoofnagle J.H. et al. Klassifikatsiyahronicheskogo hepatitis, dijagnoza, određivanje težine fazi protok: Pregled. Ross. Zh. Gastroenterologiju, hepatologiju 1995, 5, 2: 38-45.
22. Ferri C, Caracciolo F., Zignego A.L. et al. Hepatitis C virusinfection u bolesnika s ne-Hodgkin`s limfoma. Br. J. Haematol, 1996, 3: 771-773.
23. Ferri S., La Civita L., Monti M. et al. Hronične hepatitisS i B-ćelija ne Hodgkin`s limfoma. QJM, 1996, 89, 2: 117-122.
24. Gerber profesionalan umjetnik Pathobiologic efekt hepatitisa C. J. Hepatol, 1995. godine, 22, suppl.1: 83-86g.
25. Janben G., Schwamborn D., Hornschuh F. et al. Hepatitis B-infectionenbei zytostatisch behandelten Kindern. Klin. Padiat, 1986, BD 198: 285-290.
26. Knodell R.G., Conrad M.E., Dienstag Š.L. et al. Etiologicalspectrum od posttransfuzionih hepatitisa. Gastroenterologije, 1975,69, 6: 1278-1285.
27. Lindros K..D. Zoniranje citokroma P-450 izraza. Drugmetabolism i toksičnosti u jetri. Gen. PharmacolTher 1997, 28, 2: 191-196.
28. Locasciulli A., Pontisso P., Cavalletto D. et al. Evidenceagainst ulogu virusa hepatitisa C u teškog oštećenja jetre occurringearly u toku akutne leukemije u djece. Leuk.-limfoma, 1994, 13, 1-2: 119-122.
29. Lopez-Jimenez J., Cancelas J.A., Garcia Larana J. et al. Posttransfusionhepatitis nakon indukcije kemoterapije u akutnom nonlymphoblasticleukemia: emplications za dugoročno upravljanje i ishod. Transfuzije, 1995. godine, 35, 4: 313-318.
30. Luppi M., Grazia-Ferrari M., Bonaccorsi G. et al. HepatitisS zaraze virusom u podgrupe malignih lymphoproliferationsnot povezane sa crioglobulinemia. Leukemija, 1996, 10, 2: 351-355.
31. Luppi M., Longo G., Ferrari M.G. et al. Dodatne neoplasmsand HCV infekcije en niskog stepena limfoma MALT-tip. Br. J. Haematol, 1996, 94, 2: 373-375.
32. Štapovi I.P., Chura C.M., Roll F.S. et al. Serijski studije ofhepatitis povezanih antigena i antitijela u bolesnika receivingantitumor kemoterapije za mijeloproliferativna i lymphoproliferativedisordes. Gastroenterologije, 1975, 68: 105-112.
33. Watkins doktor medicine Uloga ofcytochromes P-450 u metabolizmu droge andhepatotoxicity. Seminari u bolesti jetre, 1990, 10, 4: 235-250.