Obstetrics and ginekologiya- spolnih hormona i raka dojke (pregled)

Molochnaya željeza novorođenčadi žena soboybilateralny zakržljali organ, koji je kasnije razvivaetsyav zbog vanjskih i unutarnjih faktora, intimnosvyazannyh na reproduktivni sistem. Hormona jajnika (estrogen, progesteron, androgen i inhibin) imaju uglavnom stimuliruyuscheedeystvie u mliječne žlijezde.
Moderni pogledi na utjecaj trudnoće na dojke dojenje
Tokom prvih nekoliko sati nakon implantacije blastociste primitivnyytrofoblast izdvaja hCG, koji stimuliše tijelo i odnosno funktsiyuzheltogo sintezu njemu zheltomtele progesterona, 17-hydroxyprogesterone, estradiol, inhibin i relaxin [1]. Nakon 9 tjedana trudnoće horion postaje važan istochnikomsinteza ovih hormona. Kao formiranje postaje funkcionalna chelovecheskoyplatsenty sincitiotrofoblaste edinitseyplatsenty i sintetizira progesteron, HCG i posteljice trofoblasta laktogen.Kletki sintetiziran i neuropeptidi poput GnRH, TRH, somatostatin, kortikotropin oslobađajući faktor, inhibin protomelanokortini. HCG podržava corpus luteum funkciju trudnoće, a ima i inhibira proliferaciju epiteliyamolochnyh žlijezda i sinteze inhibin [1].
Vjeruje se da je u razvoj mliječne žlijezde po osuschestvlyaetsyasamoregulyatsiya auto- i parakrinu effektov.V dojke instaliran kao lokalni faktori Rostand sintezu određenih hormona. Ovo područje istraživanja u posljednjih nekoliko godynachala aktivno razvija.
Do trenutka rođenja devojčice dnevnik zhelezynerazvity. Kompletna razvitiyamolochnaya željeza dostiže nakon prvog full-porođajima i beremennostyu.Soglasno podataka J.Russo I.Russo [1], u procesu rasta i može se formirati razvitiyamolochnoy prostate režnjeve 4 tipa (tabela. 1).
Slices kucam. Najmanje differentsirovanyi poznat kao nevin kriške kao što su nezreluyuzhenskuyu grudi prije menstruacije. U lobulama kucam od 6 do 11 kanala.
Kriške tipa II. Evolve od tip dolek1, predstavili su složeniji morfoloških obrazac, broj kanala - 47 po parče.
razdijelitiui tip III. Evolyutsioniruyutiz lobulama tip II, imaju u prosjeku 80 ili alveolarne kanale dolku.Eto mliječne žlijezde pod hormonalnim uticajem stimulyatsiivo trudnoće.
Slices IV tipa. Ova vrsta kriške zastupljenosti žena sa laktacije, ali se ne može naći u žena koje ne imevshihberemennosti. Ovaj tip kriške predstavlja maksimalni razvoj differentsirovkui dojke žene. U tip lobusa IV o 120protokov. Nakon zatvaranja laktacije kriške IV tiparegressiruyut u kriške III tipa. Dakle, ranoj trudnoći sposobstvuetistinnoy diferencijaciju lobulama, koji se nikada ne događa u nerozhavshihzhenschin [1].
Tabela 1. Klasifikacija i lobulama dojke strukture [1]

U Nerotkinja zhenschinv uglavnom predstavljeni nediferencirane struktura - dolkiI i II vrste rijetko - tip III. U Nerotkinja žena bradavica uglavnom zastupa diferenciranim segmentima tip III čine 70-90% od ukupnog broja. Nakon 40 godina chislosnizhaetsya.
J.Russo et al. [2] su pokazali da tip protokahdolek I pre-neoplastične lezije može se uočiti, podobnoatipicheskoy hiperplazija, koja može napredovati do kanala raka (in situ) i invazivni karcinom dojke. Utvrđeno je da je u lobulama tipa II može se razviti atipicheskayagiperplaziya lobularna karcinom in situ, i karanfilić. U tip III lobulama može voznikatsekretornye adenom, fibroadenom, skleroziranje adenosis i apokrinovyekisty. Analiza kinetike tipa ćelija lobulama pokazalo je da žene rađanje manje osjetljiv na rak dojke. Priprimenenii označeni DNK pokazali su da kriške II II vrste rastu brže nego tip III segmentima [2, 3].
Tabela 2. Odnos koncentracije estrogena u opuholevoytkani (u gramima) i u plazmi (u ml) kod pacijenata sa rakom dojke [25]

Nakon menopauze, mliječne žlijezde involucijom procese kao što se pojavljuju u ra ale i Nerotkinja žena. To se manifestuje porastom dolekI i II vrste. Na kraju pete decenije života u mliječne žlijezde rozhavshihi Nerotkinja žene su prvenstveno predstavljeni lobulama kucam. Kazalosby mliječne žlijezde oba su identični u strukturi. Odnakomolochnye žlijezda rodila nose otisak predshestvuyuschihfenologicheskih događaje koji bi mogli potencijalno utjecati na vozniknovenieopuholey [2, 3].
Podaci iz epidemioloških studija ukazuju na to da Nerotkinja žene veću učestalost raka dojke, koji roditi. Činjenica da je kanal karcinoma nastaje u lobulama I-tipa ukazuje na to da su segmenti tipa I nerozhavshihzhenschin ra ale i može biti biološki ili različiti predstavljaju rak razlichnuyupredraspolozhennost [2, 3]. Međutim, morfološke razlike, naizgled beznačajne. D-I dojke Nerotkinja zhenschinpredstavleny vrlo aktivan intralobular strome sostoyascheyiz labav vezivnog tkiva. U Nerotkinja ženama D-I soderzhatgialinizirovannuyu strome. Ova razlika, što ukazuje protsessyregressii primijećeni u tkivu dojke i žena prinimavshihgormony Druga važna razlika je da u D-I nerozhavshihzhenschin proslavila aktivniji proliferacije od nerozhavshih.Bolee važno je činjenica da je u bradavica nerozhavshihzhenschin donji dio ćelija u Go-fazi (ostatak faza) kletochnogotsikla. U porođaja, suprotno situaciji, čak i WD-I. Ove karakteristike se može objasniti višom predraspolozhennostetih strukture za karcinogeneze. J.Russo et al. [3] zaključio da D-I Nerotkinja nikad proći kroz proces diferencijacije, dok porođaja kriške proći iz D-I® A-II® D-III® D-IV, i obrnuto - D-I ¬A-II ¬ D-III ¬ DIV.
Dakle, trudnoća (faktoryrosta hormona jajnika, posteljica, embrija i fetusa), kao i da se ostavi trag laktatsiyapozhiznenno biološki karakterizacija molochnoyzhelezy [3].
Trenutno ne postoji osnovana suschestvuyutli specifičnih gena odgovornih za kontrolu ovih differentsirovok.Yasno da proliferaciju je važna funkcija ćelija također igra važnu ulogu u karcinogeneze. Normalno povećanje rosttrebuet u populaciji ćelija u razvojnom ciklusu, "kampera" (Go-faza) i umiranja (apoptoza). Proliferativna aktivnost epiteliyamolochnoy rak varira ovisno o stupnju differentsirovkidolek. D-I ima veći indeks proliferacije po comparisonwith D-II i D-III.
J.Russo et al. [1-3] vjerujem da kartsinogenezmolochnoy žlijezda potiče iz nediferencirane - terminalnyhstruktur to. Terminal kanala D-ja su dom razvitiyaraka kanala. In vitro studije su pokazale da L-I predstavlyayutfenotipy u kojoj rak razvija pod utjecajem kemijskih kantserogenov.Eti studije su pokazale da je epitel D-1 je meta dlyakantserogena. Dakle, trudnoća uzrokuje promjene na razini genoma, koji trajno ostaju u mliječne žlijezde i vliyayutna specifičnih funkcija kao što su osjetljivost na karcinogene [3, 4].
Koji su mehanizmi za zaštitu od raka dojkeŽene su rodile? Utvrđeno je chtochelovechesky hCG (hCG), koji se formira tokom trudnoće, okazyvaetzaschitnoe učinak na tkiva dojke. To može okazyvatpryamoe inhibira dojke epitel koji proyavlyaetsyaingibitsiey proliferaciju [4].
HCG posredovana parakrinu efekt aktiviranje osuschestvlyaetsyaposredstvom inhibin sinteze [5, 6] molochnoyzhelezy krpom (vidi. Slika).
Inhibin efekat na proliferaciju cherezaktivatsiyu gen kontroliše staničnog ciklusa ili zaprogrammirovannuyugibel ćelija (apoptoza) [5, 6].
Pod uticajem hCG konstanta strukturnyeizmeneniya javljaju u dojke ćelija, čiji je cilj preodolenienachalnyh procesa koji mogu nastati pod utjecajem kantserogennyhagentov. Direktnog efekta hCG na epitelnih stanica su navedeni [6].

• smanjenje karcinogen - DNK svyazyvaniya-
• povećati oporavak DNK
• apoptoza- aktiviranje
• kletochnogorosta stimulacija zaustavlja.

Ovi uticaji mogutosuschestvlyatsya također parakrinu kroz inhibin luči molochnoyzhelezoy. U jednom eksperimentu na životinjama su pokazale zaštitno vliyanieHG u mliječne žlijezde pri pokušaju izazvati rak kroz himicheskihkantserogenov [6]. Dakle, potencijalno korištenje chHGv klinici može doprinijeti profilaksu i terapiju rakamolochnoy žlijezde. Međutim, to se mora prethoditi dlitelnyyperiod kliničkim ispitivanjima.
Utjecaj spolnih hormona na mlečne zhelezuRegulyatsiya normalan rast i razvoj molochnoyzhelezy pod uticajem kompleksnih interakcija mezhdurazlichnymi hormona.
Tkivo homeostazu u mliječne žlijezde obespechivaetsyav rezultat ravnoteže između proliferaciju, diferencijaciju iapoptozom. Apoptoze ili programirane spontani gibelkletok igra glavnu ulogu u rastu i regulaciji normalne i tumorskog tkiva [7].
Regulaciju apoptoze u slozhnai dojke nastavlja uz učešće velikog broja različitih proteina, ali je poznato chtoprotoonkogen bcl-2 igra posebnu ulogu. Dokazano je chtoon sprečava ulazak ćelije u apoptoze i produljuje vyzhivaniyakletok. Što se tiče apoptoze, uočeno je ciklički kolebanieekspressii bcl-2 u dojke epitelnim ćelijama, maksimalna ekspressiyadostigaet kasno folikularne faze i lutealna faza umenshaetsyav. Ovaj ciklički fluktuacija izraz bcl-2, koji u korelaciji sa menstrualnog ciklusa, njegovo regulisanje prikazuje ogormonalnoy [8].
U mliječne žlijezde je ciljni organ dlyapolovyh hormona, ali osnovno znanje hormonskih effektahkrayne oskudne i često kontradiktorni. Životni ciklus ne molochnyhzhelez u potpunosti razjašnjeno. Protiv pozadini ovih fizioloških događaja, kao što su menstrualnog ciklusa, trudnoće, dojenja i menopauza, molochnyezhelezy su pod uticajem spolnih hormona s obzirom variatsiisekretsii. U reproduktivnoj dobi u Nerotkinja žena epiteliymolochnoy žlijezde prolazi ciklične širenje ćelija apoptoze, koji su sekundarne jajnika tsiklicheskoyfunktsii. U folikularnoj fazi menstrualnog ciklusa proiskhoditkletochnaya širenje na konačnu duktalni-lobularna strukture.Progesteron igra ključnu ulogu u stimulaciji lobularna-alveolyarnogorazvitiya i diferencijacije.
Trenutno se nudi tri ravnovozmozhnyhi međusobno ne isključuju mehanizam proliferativni deystviyaestrogenov na mliječne žlijezde:
- direktne stimulacije razmnožavanja ćelija račun interakcije estradiola s estrogenski retseptoroms povezane nuklearne DNK;
- indirektni mehanizam - izazivanjem sintezafaktorov rasta djeluju na grudi epitel autokrinnoili parakrinu;
- stimulaciju rasta ćelije otritsatelnoyobratnoy vezu pri čemu estrogena negirati effektyingibiruyuschih faktora rasta.
Auto-, para- i endokrinog faktora stimuliruyuti / ili inhibira rast ćelija.
Iz kliničke prakse je poznato da molochnayazheleza odgovara na ciklične otpuštanje spolnih hormona. Maksimalnyyrazmer dojke je uočena krajem lutealnojfaza ciklusa. Peak fluid lučenje, mitotska aktivnost i DNK proizvoda foregut epitela tkiva ikletkami note (in vitro) u lutealnoj fazi [9,10]. Vrh mitoze na kraju lutealne faze apoptozom.Itak zamijenjen, glavna uloga je da podstakne progesterona razvitiyaalveol. Ovisno o odgovoru vozdeystviyaprogesteron doze i trajanje mogu potencijalno mijenjati normalnim i kancerogene dojke ćelija na različitim nivoima:

• podsticanje proizvodnje od 17b-gidroksisteroidegidrogenazyi estron sulfotransferase, koji brzo oksidira E2aE1 Izata, rezultat estron, pretvoriti ga u neaktivni estron sulfata,
• sazrijevanje i differentsirovkaepiteliya alveole, što je dodatno kletochnomudeleniyu-
• down-regulacije estrogena retseptorovv dojke epitela manifestuje smanjenjem proliferatsiikletok stimulirana estrogenami-
• modulacije apoptoze od p53 molochnoyzhelezy tumor supresor
• modulacija mitogene proto-onkogena, kao što su C-myc iC-drvo.

Estrogenovyhretseptorov brojeva u epitel bradavica u lutealnoj fazetsikla smanjuje, dok se broj ostaetsyavysokim progesterona receptora u cijelom ciklusu [11]. Imunocitohemijske issledovaniiaspirata dobijeni od "normalne" dojke, također je izrazio ustanovlenabolee proliferacije u lutealnoj fazi ciklusa nego u folikularnoj [12]. Istovremeno, naveo krvi progesterona direktna korelacija aktivnosti proliferatsiis. Dokazi o sinergistički vliyaniyaestrogenov i progesterona in vitro studije prikazan u "normalnim" tkiva dojke dobiti na biopsiju u blizini rak fibroadenomoyili. Kod žena sa redovnim ciklus kao što je navedeno maksimumproliferatsii mliječne epitelnih stanica u lyuteinovuyufazu protiv visokog nivoa progesterona [13, 14].
Ovi rezultati pokazuju da progesteronpodderzhivaet ciklični proliferaciju mliječnih žlijezda u normalnommenstrualnom ciklusa i za vrijeme trudnoće. Stoga je opšte prihvaćeno da progesteron inhibira rast endometrija, ali rostepiteliya stimulira bradavica. U tom smislu, neki autori smatraju da je estrogen-progesteron ciklički proliferacije može sposobstvovatakkumulyatsii genetske greške koje mogu dovesti do razvitiyuraka mliječne žlijezde [15].
Kulture mliječne epitela (in vitro) ćelije reaguju kao endometrij, naime proliferatsiyapod utjecaj estrogena i njene inhibicije dodavanjem progesterona [16]. Shodno tome, antagonistički učinak od dva glavna polovyhsteroidov izgledalo logično iu skladu sa nashimitraditsionnymi znanja o antagonistički učinak estrogena progesteron.
Kako možemo objasniti takve kontradiktorne rezultatyo uticajem spolnih hormona in vivo i in vitro?
Od kulture ćelije dojke izolirovanaiz staništa normalno funkcionisanje ćelija, oni lishenymoduliruyuschego utjecaj aktivnih tvari koje se isporučuju s trenutnim iz okolnih krvi i masnog strome ćelija. Dakle, po svemu sudeći, reakcija njihovih spolnih hormona in vitro može se razlikovati od reaktsiiin vivo. Međutim, ova situacija nije potvrđen od strane studije (in vivo), nakon dojke egzogeni utjecaji seksualne uzorke tkiva gormonov.Issledovaniya mliječne žlijezde dobiti nakon lecheniyazhenschin estradiola i progesterona, pokazala su da egzogeni progesterontormozit in vivo proliferaciju izazvane estradiol [16].
U posljednjih nekoliko godina, sve veći broj podataka koji egzogeni progesteronmozhet utjecaj na proliferaciju mliječne epitela, slična onoj u endometrij, odnosno kočnice estrogennyyeffekt. Lokalnoj upravi progesterona gela u visokim dozama sposobstvovalosnizheniyu proliferaciju normalnih epitelnih stanica molochnoyzhelezy [17]. Progestina može dati posredstvomvozdeystviya proapoptotic učinak na antiapoptotic proteina bcl-2 da smanji svoj izraz, čak iu prisustvu estradiola [18].
Trajanje izlaganja je izuzetno važno progestagenana mliječne žlijezde. Dakle, svrha kombinacije estrogena i progesteronav za 14 dana rezultirala je smanjenjem proliferacije epitela [19] .Naznachenie kombinacije konjugovanih estrogena i MPA obezyanamv postmenopauzi promovisana epitelne proliferacije uveća od pozadine monoterapiiestrogenami [20]. Međutim, s vremenom sposobstvovalosnizheniyu kombinaciji tretman ćelija sa estrogena i progesterona receptora.
U studiji koja je obuhvatila 1.150 žena u francuskom premenopauzes benigne bolesti dojke tretiraju proizvodnymi19-norsteroidov, obilježen smanjenjem rizika od raka dojke na52% (relativni rizik 0,40) [21].
Utjecaj estrogena na ćelije proliferatsiyumozhet obavlja posredno - kroz faktora rosta.Stimuliruyut proliferaciju i diferencijaciju epitelnih kletokmolochnoy žlijezde i inhibiraju apoptozu sljedeće faktore rasta i proto-onkogena:

• epidermalnog faktora rasta (EGF) -
• insulin rostatipov faktori I i II (IGF-1 i IGF-II) -
• a-transformiruyuschiyfaktor rasta (TFRa), A proto-onkogena: c-fos, c-myc,c-juni.

Stimulativni inhibitor rasta apoptozai mliječne epitelne ćelijeb-pretvarajući faktor rasta (TGFb).
navedenih podataka o utjecaju seksualnog gormonovne su fiziološki razlog za ulogu progesterona i ekzogennyhprogestagenov u patogenezi raka dojke, na osnovu njihove proliferativnoyi mitotska aktivnost u lutealnoj fazi ciklusa. Klinicheskienablyudeniya pokazuju da je dug (ne ciklične) naznachenieprogestinov pruža inhibitorni efekat na svoje grudi.
Prema tome, daljnja istraživanja je potrebno vliyaniyaekzogennyh i endogenih spolnih hormona na dojke, takkak je podvrgnuta specijalne efekte estrogena i progestagena u sljedećim periodima života žene:

• nakon rođenja, kada je majčino mlijeko postupayuschies estrogeni, a možda i za kontracepciju mogutvyzyvat povećati grudi devochki-
• reproduktivnoj dobi, kogdazhenschina koristiti oralnu kontracepciju, efekat koji je željeza namolochnuyu spornym-
• kod žena u postmenopauzi sa hormon ispolzovaniizamestitelnoy.

Smatra se da estrogen igra važnu ulogu u razvoju i rastu molochnoyzhelezy raka. Oko 2/3 slučajeva raka dojke hormonski receptor zavisimye.Poetomu definicije spolnih hormona u udalennoyrakovoy tkanine su vrlo važni za izbor taktike suzhdeniyao liječenja i prognozu. Izuzetno dovoljno podataka o mogućim differentsirovannomvliyanii estrogena i progestagena o raku dojke. Poskolkuestradiol je jedan od najvažnijih faktora rasta i razvitiyaraka dojke, estradiol akcija odnuiz blokade od glavnih ciljeva tretmana raka dojke u posljednjih deset godina.
Kod raka dojke, kaže specijalni lokalnyysteroidogenez estrogena. U formiranju estradiola u tkanimolochnoy raka dojke uključuje tri glavna mehanizma:

• sulphatase, kada se konvertuje u sulfate kotoromestrona estron-
• aromataze, pri čemu pretvoren u androgena, estrogen;
• 17b-gidroksisteroiddegidrogenazny (17b-HSD), pri čemu prevraschaetsyav estradiol estron [E1-E2].

U tkanitakzhe rak prisutan enzim sulfotransferase da sulfata u prevraschaetestrogeny (estradiol sulfat, estron sulfata).
Postoji ogromna količina informacija koje ukazuju da tkivo raka dojke uključuju sve enzime neobhodimyedlya formiranja estradiola u krvi kruži prekursora uključujući sulfatase i aromataze 17b-HSD [22-24]. rak dojke sposobnostyuobrazovyvat tkiva također imaju estrogen sulfata nevezanog estrogena. Priopredelenii estrogen (estron, estradiol i njihove sulfata) vtkani raka dojke kod pacijenata sa rakom dojke naći u periodpostmenopauzy njihov visok sadržaj (posebno estronasulfata) koji je 15-25 puta veća nego u plazmi (Tabela. 2) [24,25] .
Uloga enzima u lokalne centrale estrogenovv kancerogena tkiva dojke je izuzetno važno. Shodno tome, kancerogena tkiva dojke ima sposobnost avtonomnonakaplivat različitih metabolita seksa steroida i / ili drugihveschestv, uprkos činjenici da je nivo estrogena u krvi u postmenopauzi zhenschinv nizak, i.e. lokalne promjene javljaju steroidogeneza.Potentsialnye progestina mogućnost kontrole mitoza iaktivnost ćelije raka dojke neskolkimimehanizmami objasnio da sažeti B.Wren [26]:

• povećane aktivnosti fermentov17b-HSD i estron sulfotransferase pogoduje konverzije konstanta E₂®E₁ i vezivanje estron u relativno neaktivan E₁S;
• indukcija smanjenja ćelije sozrevaniyai mobilnih mitoze u vivo-
• estrogennyhretseptorov pad u broju i na taj način smanjuje mogućnost estrogenovvyzyvat mitozy-
• smanjenje proto-onkogena proizvode, kao što su C-myc iC-Fos;
• katepsinaD pad proizvodnje - faktor rasta aktivnosti ćelija raka.

Učinak progesterona na ćelijskom estrogena tsiklDo uvijek raspravljaju o tome šta gormonyigrayut vodeću ulogu u karcinogeneze: estrogen ili progesteron, ili njihovom kombinacijom. Smatra se da prekomjerne ćelijski delenieyavlyaetsya osnova za razvoj malignih fenotipa. Kartsinogennyemutatsii javljaju u onkogeni, geni koji inhibiraju rast tumora, i gena koji su uključeni u obnovu DNK.Krome toga, nekoliko gena koji kontrolišu odgovor rast ćelija na vliyaniefaktora i kodiranje receptore za faktore rasta i dlyaproteinov uključeni u konverziju signala u citoplazmi i nuklearne transkripciju faktora.
Su 4-fazi staničnog ciklusa: G, sintezDNK i S-faze, G₂-mitoze (M). Ćelije mogu napustiti staničnog ciklusa i ući u fazu mirovanja-G_O, od kotoroymogut ponovno ući u ciklus ćeliju. Ćelije mogu proytikletochny ciklusa, a zatim ulaze u nepovratan programmudifferentsiatsii.
dojke progestagenyvliyayut ćelija ciklus drugačije u ćelijama raka. Progestagena može ostavitkletochny ciklus i unesite fazu mirovanja ili G_O-faza, od kojih onda može ponovo ući u ciklus ćeliju. U poryadkealternativy ćelije mogu napustiti staničnog ciklusa s ciljem vhozhdeniyav nepovratan ćelije diferencijacije programa. Mitogene effektestrogenov izvršena u ranim G₁-fazu.Progestiny inhibiraju stanični ciklus u ranim G₁-fazei ubrzati ciklus ćelija u kasnim G₁-fazu. Dakle, efekat progestina osuschestvlyaetsyavnutri G₁ - fazu.
ZaklyuchenieStepen razvoju dojke i differentsiatsiyakrayne važno za procjenu podložnost karcinogeneze. Beremennosts diferencijacija mliječne žlijezde dovodi do zaštite mlečne zhelezyot progresije malignih fenotipa. Lik morfologija spetsificheskoydolchatoy služi kao pokazatelj nivoa diferencijacije samim tim moguća prenamjena rizik molochnoyzhelezy epitela u slučaju genotoksični efekata nekoliko faktora. Regulyatsiyarosta i diferencijaciju mliječne žlijezde je pod vliyaniemdvuh glavnih ženskih polnih hormona - estradiola i progesterona.Imeyutsya dokaz da estrogeni nisu kartsinogenami.Kak mitogens mogu djelovati kao promotori rasta, eslizlokachestvennaya transformacije je već došlo kao rezultat vliyaniyadrugih faktora. Estrogeni utjecati vezivanjem za specifičnea- i b- receptore. U proučavanju kinetike proloferativna dojke normalnogoepiteliya identifikovani vrhunac u proliferaciji II menstrualnogotsikla fazu.
Uključivanje u karcinogeneze molochnoyzhelezy progesteron je više sveobuhvatan i pruža ingibitornyymehanizm utjecaj na proliferaciju po fazama tormozheniyaG1 i završni diferencijacije. Utjecaj progestina proyavlyaetsyav genomiku podršku i DNK stabilnost vzaimodeystviyavnutri G1 / S - punkt ciklusa ćelije.
Sposobnost regulyatsiymozhet ćelije specifičnih uključuju i stimulativne i inhibitorni vliyaniya.Dlya dubina razumijevanja imutageneza regulaciju razmnožavanja ćelija uzrokovane polnih steroida i njihovu sposobnost blokirovatmnogostupenchaty tumora zahtijeva daljnje proučavanje kaskade tom pravcu.

reference:
1. Russo IH, Russo J Environ. Zdravlje Perpect1996- 104: 938-69.
2. Russo J, Gusterson BA, Rogers AE, Russo IHet al. Lab Invest 1990- 62: 1-32.
3. Russo J, Russo IH. U Napredak u themanagement menopauze, BG Wren (td-r), Partenona Publist1996- 184-93.
4. Russo IH, Russo J. IV Europ kongres o menopause.Eds M Birkhauser, H Rosenbaum, Beč, ESKA 1998 133-42.
5. Alvarado MV, Russo IH, Russo JJ. HistochemAnd Cytochem 1992- 41: 29-34.
6. Stivastava P, Russo IH, Russo JJ. Carcinogenesis1997- 18: 1799-808.
7. Ellis RE, Juan J, Horwits HR. Ann Rev Cellbiol 1991- 7: 663-98.
8. Sabourin JC, Martin A, Baruch JB, et al.Int J Rak 1994- 59: 1-6.
9. Ferguson DP, Anderson TJ. Br J Cancer 1988-1944: 177.
10. Going JJ, Anderson TJ, Battersby S, MacintyreCC. Am J Pathol 1988- 130: 193.
11. Söderqvist G, Von Schoultz B, tani E, SkoogL. Am J Gynecol 1993- 168: 874-9.
12. Söderqvist G, Isaksson E, Schoultz B, etal. Am J Gynecol 1997- 176: 123-8.
13. Clarke CL, Sutherland RL. Endocr Rev 1990-1911: 266.
14. Graham JD, Clarke CL. Endocr Rev 1997 18: 502-19.
15. Spicer DV, Krecker EA, štuka M. Rak Invest1995- 13: 495-504.
16. Gombel A, Malet C, Spritzer P, et al. JClinEndocrinol Metab 1986- 63: 1174-80.
17. Chang K-J, Lee TTY Linarez-Cruz G, et al.Fertil Ster 1995- 63: 785-91.
18. Gompel A, Chaoudt M, Lery D, et al. Maturitas, 2000- 35 (supp 1.): 343.
19. Foidart J-M, Colin C, Denoo X, et al. FertilSteril 1998- 69: 963-9.
20. Cline JM, Söderqvist G, Von Schoultz E, et al. Am J Ostet Gynecol 1996- 174: 93-100.
21. Plu-burean G, Le MG, Situk-Ware r. et al.Br J Rak 1994- 70: 270-7.
22. Pasqualini JR, Schatz B, Varin C, nguyenB-L J Sterid Biochem Molec Biol 1992- 41: 323-9.
23. Pasqualini JR, Chetrite G J.Gynec Endocrin1996- 11 (Suppl 1.): 69-75.
24. Nguen B-L, Chetrite G, Pasqualini JR. BreastCancer res Treat 1995- 34: 139-46.
25. Pasqualini JR, Chetrite G, Nguyen B-L, etal. J steroidni Biochem Molec Biol 1995- 53: 407-12.
26. Wren BG. Europ Menopauza J 1995- 2: 13-9.