Levamizol i drugih derivata imidazola

Video: aromatični heterocikličnih. part2

levamizol hidroklorid - stabilna kristalna čvrsta molekularne težine 240 D, lako topiv u vodi koji imaju anthelmintik i protuupalno (u supraterapevticheskih dozama) i meke imunomodulatorni aktivnost.

farmakološka svojstva

Levamizol se brzo resorbuje iz gastrointestinalnog trakta nakon oralne primjene 150 mg maksimalna koncentracija lijeka u serumu postiže u roku od 1-2 sati. Poluživot lijeka u plazmi bila je 4 sata, materijal se brzo metabolizira u jetri i potpuno je ispao iz tijela u roku od 48 sati. U procesu hidrolizira supstanca formirana aktivni metabolit (OMR1) imaju besplatan sulfhidril grupama.

mehanizam djelovanja

Mehanizmi djelovanja levamizol nepoznat. Prema eksperimentalnim studijama levamizol je u stanju da stimulišu diferencijaciju progenitor T stanica u zrele T limfocita i vraćanje potisnute efektorske funkcije T-limfocita i fagocita. Posmatrano povoljan učinak levamizol za proces immunopatologacheskogo u NZB / NZW miševa: povećana opstanak, smanjenje proteinurije, nefritis suzbijanju aktivnosti, smanjena ANF titar, povećane proliferacije T-limfocita i slezene ćelije, povećanje broja ćelija antitela proizvodnju.

klinička primjena

RA

Symoens et al. (1983) sažeti podatke iz 13 kontrolisane studije efikasnosti levamizol, koja je uključivala 1356 bolesnika s RA, od kojih su mnogi imali teške RA i potrebna je osnovna terapija. Lek je primijenjen u dozi od 150 mg / dan 1, 3 ili 7 puta tjedno. U celini, obilježio je pozitivan klinički učinak, koji se manifestira kroz 6 WK 3 mjeseca. terapija i dostigao maksimum u periodu između 6. i 12. mjeseca. Ponekad kliničkog poboljšanja prethodila je blagi pogoršanja. Sve u svemu, droga je bila efikasna u 50-70% pacijenata.

Kliničkog poboljšanja bila povezana sa smanjenjem sedimentacija eritrocita, smanjenje koncentracije proteina akutne faze, RF titar. Osim toga, tretman sa normalizacijom određenih imunološkog indeksa odražava fagocitozu i funkciju T i B limfociti, ali je korelacija između dinamike imunoloških i kliničkih parametara nisu u trag.

Klinička efikasnost levamizol nije zavisila pol, starost, tjelesnu težinu, trajanje i aktivnosti bolesti. Ali odgovor na levamizol i podnošljivost terapije bila je veća u bolesnika s ranim RA koji nisu dobili osnovne lijekove.

drugih bolesti

U otvorenom, nekontrolisano suđenja pokazala efikasnost levamizol definirano u maloljetnik RA, SLE, ankilozirajući spondilitis, Reiter sindrom, Sjogren sindrom, SSC, PM / DM (J. Symoens et al., N. V. Bunchuk 1983- 1985). Bilo je izvještaja o uspešno korišćenje levamizol na kortikosteroidzavisimom nefrotski sindrom (T. J. Beattie et al., 1991).

neželjenih efekata

Levamizol izaziva brojne nuspojave koje ograničava kliničkoj upotrebi (J. Symoens et al., 1979). Glavne nuspojave su kako slijedi: 1) senzorimotorne neurološke: izmenjenim ukus, nesanica, glavobolja, vrtoglavica vozbuzhdenie- 2) gastrointestinalne: mučnina, gubitak apetita, uzrujan stula- 3) idiosinkratskih: agranulocitoza, osip, groznica, stomatitis .

Većina nuspojave levamizol relativno nije teška, obično se razvijaju unutar prvih mjesec dana terapije. Levamizol nema bubrega i jetre toksičnost.

Senzorimotorne neurološki poremećaji

Ovi neželjeni efekti su vjerojatno povezane sa farmakološkog djelovanja lijeka na nervni sistem. Oni ne razvijaju često i rijetko izraženi u tolikoj mjeri da to dovodi do prekida terapije.

Poraz probavnog trakta

Učestalost gastrointestinalnih poremećaja je vrlo niska, a vjerojatno ima više veze sa pratećim terapije. Razvoj peptičkog ulkusa i gastrointestinalnog krvarenja nisu opisane.

idiosinkratskih reakcije

Ove reakcije su najvažniji klinički značaj i najčešće se razvija u bolesnika s reumatskim bolestima. Najozbiljniji komplikacija liječenja je agranulocitoza, koja se javlja u 1-2% bolesnika sa RA. Najveći rizik od agranulocitoza kod žena sa seropozitivnih RA, koji su nosioci HLA-B27. Agranulocitoza razvija u periodu od nekoliko nedelja do nekoliko mjeseci od početka liječenja, njegova funkcija je iznenadni nestanak neutrofila iz krvotoka.

Međutim, regenerativne sposobnosti koštane srži i dalje postoji sasvim normalno hematopoeze u roku od 1-2 tjedna. nakon prekida droge. Agranulocitoza treba razlikovati od leukopenija u kojima ne postoji uništenje bijelih krvnih zrnaca. U drugom slučaju, broj normalnih bijelih krvnih stanica, uprkos nastavio liječenje. Kada leukopenija razliku agranulocitoza javlja tako izražen smanjenje broja leukocita i neutrofila, bez promjena u koštanoj srži i bez povećanja nosač HLA-B27.

Najčešći idiosinkratskih reakcija je osip na koži. Ova reakcija je opisan gotovo isključivo u RA pacijenata, ponekad je izražena do te mjere da je potrebno prekidati liječenje.

Stomatitis javlja rjeđe, ponekad izolovan, ali češće u kombinaciji sa osip i agranulocitoza. Obično je to brzo nestaje nakon prestanka liječenja i rijetko uzrok prekida droge.

Gripa (gripu) simptomi su jedan od najčešćih uzroka prekida liječenja. Oni liče manifestacije virusne infekcije, a odlikuje se groznica, mialgija, groznica, pleuritis, artraliey, bol u grlu, glavobolje i dr. Često, simptomi nalik gripu prethode razvoju agranulocitoza.

On opisuje nekoliko vrlo rijetkih nuspojava, uključujući "suvo" sindrom, sindrom i limfadenopatija lupus nalik.

taktika postupanja

Liječenje treba započeti s dozom od 150 mg / tjedan. Ako nema efekta za 6 mjeseci. sedmični doza lijeka se povećava za 150 mg svaki drugi dan 3 puta tjedno. Učestalost administracije levamizol ne smije prelaziti 3 puta tjedno, a dnevna doza - 150 mg. Doza 50 mg / wk. manje efikasna od 150 mg / WK., ali omogućava gotovo u potpunosti izbjeći ozbiljne sporedne efekte.

U toku liječenja zahtijeva vrlo pažljivo hematoloških monitoringa. Kompletna krvna slika Preporučljivo je da se sutradan nakon uzimanja droge. Smanjenje broja neutrofila za 25% je razlog za prekid. Kao što je već rečeno, u agranulocitoza povlačenje lijeka dovodi do normalizacije krvi za 7-14 dana. Za prevenciju infektivnih komplikacija je poštapalica da imenuje antibiotike. Korištenje visokih doza HA i transfuziju krvi se ne preporučuje.

Iako apsolutne kontraindikacije za upotrebu levamizol ne postoji, lijek se ne smije koristiti u bolesnika s anamnezom citopenija droge u pacijenata koji su primali visoke (više od 10 mg / dan) dozu HA i drugih osnovnih antireumatik droge.

Uprkos dokazanim efekta levamizol baze u RA, to je trenutno lek se rijetko koristi u kliničkoj praksi, prvenstveno zbog nuspojava.

Bilo je izvještaja o pripremi tilomizol (3- (p-hlorofenol) -thiazole), koji je sličan levamizol u hemijskoj strukturi i mehanizmi djelovanja, ali manje otrovan. In vitro eksperimentima, pokazalo se da je tilomizol poboljšava limfocita proliferacije, sintezu IL-2 i IF-y limfocita (C. M. Rogers, et al., 1985- S. C. Gilman et al., 1987). Osim toga, tilomizol potiskuje razvoj artritisa, kolagen izazvane, smanjuje oticanje zglobova i inhibira stvaranje erozije u adjuvans artritis (S. G. Gilman et al., 1987). Preliminarni podaci dobijeni u Fazi I i II kliničkih ispitivanja dokazuje djelotvornost lijeka u RA.

Drugim lijekovima koji imaju blizu levamizol biološku aktivnost je imutiol (diethyidithiocarbamate, DTC), kao i Antabuse (Disulfiram), što je preteča DTC (C. S. Pickett, C. D. Johnston, 1977). Imutiol izaziva sazrijevanje T-limfocita iz "null" ćelije, poboljšava imunološki odgovor stimuliše antigene i mitogens, povećava sintezu IL-2, aktivnost NK ćelija, itd (G. Renox i M. Renox, 1977- 1980- V. Churg, 1986- G. Renoux, 1980).

Osim toga, imutiol je kelator teških metala, to pokazuje antikancerogeno, antigljivično i antibakterijsko djelovanje. C. F. Corke et al. (1986) sproveo otvoreni 6 mjeseci studija o efikasnosti imutiola (250 mg / dan) u liječenju 12 bolesnika s RA. U kontekstu liječenja je smanjenje indeksa zglobne i ozbiljnost boli, uključujući 1 vatrostalnih pacijenta penicilamin i hlorambucil. Tokom tretmana došlo je do povećanja od SDZ + T limfocita i normalizacije smanjen odnos CD4 + / CD8 + T-limfocita.

Imunomodulatornu aktivnost se očituje u sposobnosti da se ovisno o dozi inhibira hemotaksu neutrofila i da inhibiraju limfocita proliferativni odgovor kada mitogens stimulirana biljka u drugim derivata imidazola. Neki od ovih lijekova, kao što su cimetidin (H. Permin et al., 1981), fenitoin (KA Grindulis et al., 1986), metronidazol (JA Harkness et al., 1982- DAS maršal et al., 1992), fenflyumizol (K. Christensen, 1986) imidazol-2-hidroksibenzoat (M. Fumagali et al. 1986), tiflamizol (NR Ackerman et al., 1985), klotrimazol (R. Wyburn-Mason, 1976- JA Wotjulewski et al ., 1980- WB Dennison et al., 1990) su korišteni za liječenje RA pacijenata.

Međutim, efikasnost ovih lijekova pokazala samo u otvorenim studijama ili u odvojenim kliničkim zapažanjima i nije potvrđeno u kontroliranim ispitivanjima. Važan faktor ograničavanja upotrebe ovih lijekova u RA, je visoka učestalost nuspojava tijekom hroničnih administracije.

EL Nasonov

Udio u društvenim mrežama:

Povezani