Urologije i andrologija, uloga maksimalne androgen blokade u liječenju bolesnika sa metastatskim karcinomom prostate

raka prostate (karcinom prostate) je najčešći oblici odnoyiz maligniteta muzhchin.V vezi s kliničkim tokom i nesovershenstvomranney dijagnoza od 60 do 80% pacijenata sa primarnim prostate metastaza raka obrascheniiimeyut. Da bi se poboljšala efikasnost liječenja i poboljšanje kvaliteta života ove grupe pacijenata u posljednjih nekoliko godina razrabotanynovye hormonskih lijekova, uključujući pažnju klinitsistovprivlekayut antiandrogeni i analozi gonadotropina oslobađajući hormon, kao i njihova kombinacija, pod nazivom "maksimalnayaandrogennaya blokade" (MAB). Iskustvo u liječenju pacijenata sa disseminirovannymRPZh pomoću MAB dannoykombinatsii pokazuju visoku efikasnost, nedostatak neželjenih događaja koji MAB pozvolyaetrekomendovat kao prve linije hormonske lecheniyadannogo pacijenata.

Rak prostate je jedan od najčešćih oblika zlokachestvennyhopuholey muškaraca. Svake godine u Europi zabilježen najmanje 80.000 novih slučajeva bolesti. Prema Š.L. . Parker et al, 1996 [9], u Sjedinjenim Američkim Državama rak prostate je trenutno najviše rasprostranennoyopuholyu kod muškaraca, učestalost - 317 000 novih slučajeva godišnje, stopa smrtnosti - 41 400.
U Rusiji postoji jasan trend povećanja u učestalosti smrti od raka prostate. Dakle, ako u 1989. godine učestalost sostavlyala8 raka prostate, 4 po 100 000 stanovnika, 1996. godine ta brojka ravnyalsya11 3. Stopa smrtnosti u tim godinama bio je 6, 5 i 7, 7 na 100 000 stanovnika, respektivno. Dakle, prirostazabolevaemosti tempom u periodu 1989-1996 iznosila je 34,5% i 18,5% smertnosti-. Treba naglasiti da je najveći rast zabolevaemostiRPZh je na drugom mjestu među raka, melanoma kože ustupayalish i ostavljajući daleko iza sebe bolesti kao što su rak želuca (12 mjesto) i raka pluća (9.) (NN Trapeznikov, EM. Axel, 1997) [2].
Rak prostate javlja najčešće kod muškaraca preko 50 godina-više od 80% svih slučajeva bolesti su muškarci stariji 65let- prosječna starost primarne otkrivanje raka ovom lokalizatsiisostavlyaet 70-72 godina.
Zbog prirode klinički tok i nesovershenstvomranney dijagnoza od 60 do 80% pacijenata sa primarnim prostate metastaza raka obrascheniiimeyut.

   U Rusiji, stopa smrtnosti u 1. godini života nakon ustanovleniyadiagnoza je 32%, što ukazuje na izuzetno nizak faze vyyavlyaemostinachalnyh bolesti (VV Dvoyrin et al., 1995). [1]
Izbor metode liječenja distribuirati raka prostate i njihove posledovatelnostzavisyat na opšte stanje pacijenta i osjetljivost opuholik ovo ili ono akciju. Suština terapijskih mjera sostoitv maksimalno smanjenje koncentracije endogenog testosterona tzv androgena blokada. Moguće metode dostizheniyaandrogennoy blokade prikazane u tabeli. 1.
Početak ere medikamentozno liječenje raka prostate čini godytekuschego 40. stoljeća. Nakon niza poznatih radova Huggins i Hodges (1939 -. 1941) [6] dugo najviše rasprostranennymmetodom tretman svim fazama raka prostate je estrogen i / ilibilateralnaya orhiektomija. Dobra klinička snagu kada lecheniiRPZh preko kastracija i estrogena je dovelo do široko rasprostranjene metodu rasprostranenieetogo. S obzirom na uspjeh druge metode hormonske lecheniyabyli dugo ispao u pozadini. Glavno mjesto u gormonoterapiiotvodilos sintetičkog analoga ženskih spolnih hormona - estrogena.
Prema različitim statistikama, 5-godišnje preživljavanje bolnyhRPZh tretirane estrogena, ovisno o fazi sostavlyaetot 18-62%. Međutim, estrogen ima niz vrlo suschestvennyhnedostatkov, odnosno komplikacije kardiovaskularnog sosudistoysistemy, gastrointestinalni trakt, zgrušavanja krvi, imunosupresija. Pacijenti umiru od komplikacija naime, upotreba sintetičkih preparata svyazannyhs estrogenski akciju.
U literaturi ukazuje na visok postotak letalnostipri liječenje pacijenata s rakom prostate estrogena droge. Prema sažetku statistike, od estrogena terapija komplikacija umirućih pacijenata više chemneposredstvenno prostate.
Dakle, literature i našeg iskustva nalechenii veliki broj pacijenata ukazuju na visok chastoteoslozhneny i slabe efikasnosti rutinske estrogennoyterapii (tabela. 2).
Tabela 2. Komplikacije (%) estrogen (sažetak dannyeliteratury 1960-1995).

   U vezi s gore navedenim podacima, rutinski estrogena kakpervaya linija tretman distribuirati prostate povsemestnoostavlena raka praktično, iako je njegova vrijednost kao druga linija terapije nikemne izazov.
Da bi se poboljšala efikasnost liječenja i poboljšanje kvaliteta grupa pacijenata zhiznietoy novi gormonalnyepreparaty razvijen u posljednjih nekoliko godina, među kojima je privukao pažnju kliničara antiandrogenyi analoga gonadotropina oslobađajući hormon, kao i njihova kombinacija, pod nazivom "maksimalno androgena blokada"(MAB).
Anti-androgena su povezani sa intranuclear receptore kletokpredstatelnoy žlijezde, čime se blokira pristup produktovmetabolizma endogenog androgena stimulirati rast dvije vrste anti-androgena opuholi.Suschestvuyut: grupa nesteroidnih antiandrogenovotnosyatsya lijekova, kao što su flyutsinom (flutamid), Casodex (bicalutamide), anandron (nilutamide) - na antiandrogeni steroida strukture otnositsyaandrokur (ciproteron acetat).
Analozi gonadotropin oslobađajući hormon (LHRH), postupajući po urovnegipotalamo-hipofiza osi, dovesti do kemijske kastracije.
Ova grupa lijekova uključuju Zoladex (goserelin), Dekapeptil, prostap (leuprolin acetat), i drugi.
Nakon objavljivanja F. Labrie et al. do 1986. G. [8] soobschayuscheyo fantastičan prednosti MAB (94% parcijalne regresije U6 stabilizacija%), interes za ovo pitanje, postao je široko rasprostranjena.
Labrie rad bio nerandomizovanih i izvršava na otnositelnonebolshom broju pacijenata. Drugi autori koji su vodili slične studijske ograničenog kontingenta pacijenata koji nisu bili u stanju rezultate povtoritego.
Zatim su provedene 3 velikih studija, rezultati MAB kotoryhpodtverdili prednosti u odnosu na standardne kastracija podnio PSO i OS.
U velikoj studiji placebo kontrolom Natsionalnogorakovogo Institute (NCI) je u odnosu effektivnostiMAB (kombinacija LHRH-analogne i flutamid) kastratsieyv sa operativno liječenje uznapredovalog raka prostate. Rezultat je prikazan chtoMAB pruža značajnu produženje ukupnog preživljavanja na 7,3mes poređenju sa hirurškim kastraciju (35,6 mjeseci u odnosu na 28,3mes, p = 0.039) i značajno produžava bolesti bez opstanak (16,5 mjeseci u odnosu na 13,9 , p = 0.035).
U randomiziranoj studiji EORTC sravnenieeffektivnosti MAB (Zoladex + flutamid) hirurškim kastratsiey.Rezultaty studije su pokazale značajan udlinenievyzhivaemosti kada se koristi MAB (uzimajući u obzir samo onkologicheskoyletalnosti), koji je bio (43,9 mjeseci u odnosu na 28,8; p = 0,007) i značajno produženje vremena do progresije.
Druga velika randomizirana multicentrično, dvostruko slepoeissledovanie (R.A. Janknegt et al., 1993) [7] i demonstriruetpreimuschestva MAB prije kastracije. Studija vklyuchenydve poređenje grupe. Pacijenti su primali jedna grupa nakon kastratsiiantiandrogen nilutamide (anandron) drugi - placebo. Medijana obscheyvyzhivaemosti bio je značajno veći u grupi MAB (comparisonwith 37 mjeseci 30 mjeseci, p = 0.071). Medijan vremena do progresije bylatakzhe značajno viši u grupnoj MAB (20,8 mjeseca vs 14,9 mjeseci, p = 0,05).
Od velikog interesa meta 7 klinicheskihissledovany vodi grupa C. Bertagna et al., 1994 [3], koji ocjenjuje relativnu efikasnost MAB (kastracije + nilutamide) i kastracija kombinaciji sa placebom. Meta-analiza prodemonstrirovaldostovernoe MAB prednost u odnosu na ukupan istezanje i bezretsidivnoyvyzhivaemosti. Nadalje, korištenje MAB znatno uvelichivalochastotu remisije (50% naspram 33%, p < 0,001) и достоверно снижалориск прогрессирования (частота риска 0,84, р = 0,05).
(. P.F. Schellhammer et al, 1998) u velikom, randomizirana, multicentrično grupa severoamerikanskomissledovanii Paul Shelhammera [10] izvršena komparativna evaluaciju učinkovitosti anti-androgena kombinatsiirazlichnyh - Casodex i flutamid u kombinaciji sLHRH vršnjaka. Casodex 404 pacijenata primili dozu od 50 mg 1 dan izolator u kombinaciji s LHRH-analogom- flutamid - 409 pacijenata vdoze 250 mg 3 puta dnevno u kombinaciji sa LHRH-analogni. Issledovanieprovodili dvostruko-slijepa studija.
Svi pacijenti uključeni u studiju su utvrđene urovenprostatspetsificheskogo antigena (PSA). U 685 od 813 to urovenbyl nadograditi. Nakon 3 mjeseca terapije u svakoj grupi PSA snizilsyana 99%. U 70% pacijenata odnos PSA je pao na normalnyhznacheny. Srednji nivo PSA u svakoj grupi nakon 3 mjeseca lecheniyasostavil 0,8 ng / ml.
Medijana praćenja od 160 tjedna, tj. E. Više od 3 godine. Protsentumershih pacijenata casodex u grupi bio je 53%, au grupi flutamida- 57%. Medijan vremena do smrti - 180 i 148 tjedna, odnosno, medijan vremena do progresije bolesti - 97 i 77 tjedna, srednja vremenilecheniya - 72 i 59 tjedana. Dvije grupe značajno razlikuju za samo pobochnymyavleniyam učestalost proljeva (12 i 26%), što baza daloavtoram zaključiti perenosimostikasodeksa nešto bolje u odnosu na flutamid sa jednakim efikasnost.
Međutim, nisu svi istraživači smatraju MAB "zlatni standard"liječenje uznapredovalog raka prostate. Prema podacima američkog Southwest onkologiju Gruppyissledovany (SWOG 8894), MAB nisu imali preimuschestvamipered kombinaciju orhiektomija i flutamid (n = 687) s kombinatsieyorhidektomiya plus placebo (n = 700) u bolesnika s metastatskim rasprostranennymRPZh. Rezultati ovog istraživanja pokazali su chtoesli kao MAB komponenta izvedena orhiektomija, toflyutamid nije značajno povećala efikasnost tretmana. Iako urovenPSA normalizovan u većem broju pacijenata u MAB grupi (74% I62, odnosno, p = 0,0002), nije imao utjecaja na vyzhivaemost.Rezultaty meta-analiza 22 randomiziranih studija uključeno 571 whichwere0 pacijenata, koji je objavljen 1995. godine, pokazala je statistički beznačajan, produžava preživljavanje nakon MAB u odnosu na effektivnostyukastratsii. Međutim, nedavna metaanaliza od 9 issledovaniypodtverzhdaet MAB prednosti korištenja nesteroidnih antiandrogenovv u odnosu na orhiektomija.
OSC RAMS liječenje različitih vrsta anti-androgena provedenobolee od 200 pacijenata s metastatskim karcinomom prostate.
U 53 pacijenata antiandrogeni (flutamid u dnevnoj dozi od 750 mg, anandron (nilutamide) 150-300 mg, niftalid 750 mg) su monoterapija. U našem iskustvu, u 37, 7% od njih byladostignuta parcijalne regresije tumora i metastaza u takvim slučajevima zheprotsente označena stabilizacije procesa, i na 24, 6% imelomesto napredovanje. U grupi pacijenata koji su flutamid, rezultati liječenja su bile nešto bolje: tako parcijalne regressiybylo više od 12,5%.
U 120 pacijenata sa maksimalnom androgennoyblokady režim je korišten. Kao komponente koje se koriste za operacije (bilateralnayaorhidektomiya) ili hemijske kastracije (Zoladex 3, 6 mg podkozhno1 jednom svakih 28 dana) u kombinaciji sa raznim antiandrogeni (flyutsinomv dnevna doza od 750 mg, odnosno 50 mg Casodex anandron 150 - 300 mg).
Pacijenti u ovoj grupi parcijalna regresija je navedeno u 48,7% slučajeva, stabilizacija - na 43, 4%, a progresija - lishv 7, 9%. Prema tome, ovaj režim primjene antiandrogenovyavlyaetsya efikasnije nego monoterapija.
Posebnu pažnju treba obratiti na činjenicu da uluchsheniekachestva život, t. E. Smanjenje intenziteta bola, smanjenje dizurija, poboljšanje apetita i tako dalje. E., bio otmechenou 97% pacijenata.
Iskustvo korištenja ovih lijekova je pokazala da imaju prakticheskine bilo ozbiljnih neželjenih efekata koji ih vygodnootlichaet od estrogena.
Najčešće nuspojave antiandrogeni otnosyatsyaginekomastiya (25 - 40%), dolazi dispepsija (5 - 13% Datum). Poremećaji kardiovaskularnog sistemyi koagulacije zabilježene samo u 1 -7.7% slučajeva.
U zaključku, naši podaci koji issledovaniysootvetstvuyut velikih međunarodnih rezultata i obosnovannopozvolyayut preporučiti MAB kao prva linija terapije disseminirovannogoRPZh.

reference:

   1. Dvoyrin VV, Aksel EM, NN Trapeznikov // zlokachestvennyhnovoobrazovany statistike u Rusiji i nekim drugim zemljama ZND 1994. godine. - M., 1995. godine.
2. Trapeznikov NN, Aksel EM // Incidencija zloćudnih tumora i da ih smertnostot u zemljama ZND 1996. - Moskva, 1997. godine.
3. Bertagna C, De Gery A, Hucher M, et al. Efikasnost thecombination od nilutamide plus orchidectomy kod pacijenata s rakom metastaticprostatic. Meta-analisis sedam randomizirane dvostruko-blindtrials (1056 pacijenata). Br J Urol 1994-1973: 396-402.
4. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, et al. A controlledtrial od leuprolide s krajem bez flutamid u prostate carcinoma.N Engl J Med 1989-321: 419-24.   
5. Denis LJ, Whelan P, Carnerio de Moura JL, et al. Goserelinacetate i flutamid u odnosu na bilateralne orchiectomi: Suđenje Faza 111EORTC (30853). Urologije 1993-1942: 119-30.
6. Huggins C, Hodges CV. Studija o raku prostate. -I. CancerResearch 1. 1941-293-7.
7. Janknegt RA, Abbou CC, Bartoletija R, et al. Orchiectomyand nilutamide ili placebo kao treatmen metastatskog prostaticcancer u multinacionalnoj dvostruko slijepa randomizirana studija. J Urol1993-149: 77-83.
8. Labrie F, Dupont A, Giguere M, et al. Prednosti combinationtherapy u prethodno netretiranih i tretiranih pacijenata s rakom advancedprostatic. J steroidni Biochem 1986-1925 (5): 877-83.
9. Parker SL, et al. statistike Rak, 1996. Ca rak J Clin1996-46: 5-27.
10. Schellhammer HF, Sharif R, Block NL, et al. Bicalutamideor flutamid, svaki u kombinaciji sa luteinzing hormona releasinghormone analogni (LHRH-A) terapija u bolesnika sa stadijem D2 prostatecancer: konačni rezultati multicentrično, randomizirana studija. Abstr.From XIII kongresu EAU, Barselona, ​​1998-184.