Sankt Peterburg Institute of Technology

Sant - Petersburg Institute of Technology

(Technical University)

KafedraHT usporio

odsjek II

kurs III

grupa 243

sažetak

tema: Virussindroma priobreten-

Foot immunnogodefitsita.

student : / ShubinK.M. /

profesor : / StudentsovE.P. /

iznajmljen:

Sant - Petersburg

1997

Sadržaj.

Sadržaj........................................................................................ 2

1. Uvod......................................................................................... 3

2. Struktura i životni ciklus virusaSPIDa................................ 5

3. Faze virusomSPIDa inficirane ćelije.................................. 12

4. Pripreme suočava AIDS ........................................... 16

literatura....................................................................................... 25

1. Uvod

Sve drugo je da je pre dve decenije chelovechestvoprebyvalo u uvjerenju da zarazne bolesti više nisu predstavlyayutopasnosti za civiliziranom svijetu. Međutim, s pojavom u ranim 80-im godovsindroma stečene imunodeficijencije (AIDS) povjerenje suschestvennopokolebalas. AIDS nije retka bolest, koja može patiti sluchaynomogut nekoliko ljudi. Vodeći stručnjaci odrediti nastoyascheevremya AIDS-a kao "globalnog zdravlja krize", kao prvi istinski vsezemnuyui bez presedana epidemije zarazne bolesti, koji je još uvijek poproshestvii prvoj dekadi epidemije nije pod kontrolom medicine i iz umiraetkazhdy zaraziti ljudi.

AIDS-a do 1991. godine godubyl registrovan u svim zemljama osim Albanije. U većini razvitoystrane svijetu - SAD-a, već u to vrijeme jedan od svakih 100-200 chelovekinfitsirovan, svakih 13 sekundi još zaraženih ljudi u SAD-u, a do kraja 1991. godine AIDS-a u ovoj zemlji je na trećem mjestu u smrtnosti, ispred rakovyezabolevaniya. Do sada, snage AIDS izjasni bolest sa smertelnymiskhodom u 100% slučajeva.

Pervyezabolevshie AIDS-a ljudi su identifikovani u 1981. Tokom prošle dekadyrasprostranenie prvi virus patogena će uglavnom između pojedinih gruppnaseleniya koji je pozvao rizične grupe. Ovo narkomani, prostitutke, homoseksualci, pacijenti s urođenim hemofilije (jer život prošle zavisitot sistemski upravlja lijekova iz krvi).

Međutim, do kontsupervoy decenije epidemije, WHO je sakupio materijala, što ukazuje da chtoSPID otišli van ovih visokorizičnih grupa. Izišao je u glavni populyatsiyunaseleniya.

Od 1992. godine, na početku druge dekade pandemije. Očekujte chtoona će biti znatno teže nego prvi. U Africi, na primjer, u narednim 7-10let 25% farmi ostane na slobodi rada sam zbog vymiraniyaot AIDS-a.

AIDS -razrushitelnaya bolest uzrokovana infektivnim agensom koji se odnose na grupperetrovirusov. Zastrašujuće misteriozna epidemija tek počinje, ali znanost to mgnovennootozvalas. Za dvije godine, od 1982 do 1984. je razjašnjen ukupno kartinabolezni. Izolovana uzročnika - virus immudefitsita osoba (HIV - otangl. Virus humane imunodeficijencije), analizakrovi razvio metodu koja otkriva prisutnost infekcije, postaviti konkretne ciljeve vorganizme virus.

Iako je već yasnaobschaya sliku sindroma stečene imunodeficijencije i pripadajućeg nimzabolevany, kao i identificirani i istraživao virusom humane imunodeficijencije, egoproiskhozhdenie ostaje misterija. Postoji jaka serološke podaci za izradu svoj red na zapadnoj i istočnoj obali Sjedinjenih Američkih Država infektsiyapoyavilas sredinom 70-ih godina. Slučajevi povezani sa SPIDomzabolevany poznat u centralnoj Africi, pokazuju da je došlo do infekcije, vjerojatno pojavio čak i ranije (50-70 godina). Šta god da je, dok udaetsyaudovletvoritelno objasniti odakle ove infekcije. Sa sovremennyhmetodov staničnih kultura utvrđeno je nekoliko retrovirusa chelovekai majmuna. Kao i druge RNK viruse, oni potencijalno nestabilna, tako da oni potpuno imaju prilično vjerojatno takva promjena u rasponu domaćina ivirulentnosti, što bi moglo objasniti pojavu novih patogena. Suschestvuetneskolko hipoteze:

1) utjecaj na raneesuschestvuyuschy virus nepovoljne faktore faktora životne sredine;

2) bakteriologicheskoeoruzhie;

3) mutacija virusa zbog izloženosti zračenju na depozite urana u potencijalnim rodineinfektsionnogo patogena - Zambija i Zair.

Nakon prvog praska istraživanja, iako neskolkomedlennee ali sigurno napredovao. Međutim, u nekim otnosheniyahvirus premašila nauke. Do sada je, u stvari, ne postoje sredstva za liječenje ilipreduprezhdeniya AIDS-a, kao i epidemija nastavlja da se širi u međuvremenu. pitanja Namnogie se odnose na bolest, odgovor je ne, ali samo nekotoryevoprosy podlegao uspješno rješavanje.

2. Struktura i životni ciklus virusa AIDS-a

Infekcija virusom humane imunodeficijencije koji uzrokuje AIDS, ima mnogo lica. U početku je virus obično propagira intenzivno, i besplatan viriona (virus čestica) pojavljuju se u fluidu. Punjenje glava ispinnogo srži šupljine, kao i na krvotok. Prvi val HIV replikacije mozhetsoprovozhdatsya groznica, osip, fenomen sličan simptome gripe, i inogdanevrologicheskimi poremećaja. Zatim, nekoliko tjedana količina virusa cirkuliše u krvi i likvora, znatno umenshaetsya.Tem barem virus je i dalje prisutna u organizmu. To može obnaruzhitne samo u T-4 limfocita, koji su razmatrani na početku svog edinstvennoymishenyu, ali iu drugim ćelijama imunog sistema, nervni sistem ćelija ikishechnika, kao i, po svemu sudeći, u nekim ćelijama kičmene moždine.

Imeetsmysl ovdje dati kratak opis sistema tijela, on će onesposobili, odnosno imuni sistem. Ona pruža našem tijelu sostavabelkov postojanost i voditi borbu protiv infekcija i malignih oboljenja pererozhdayuschimisyakletkami tijelo.

Kao i svaki drugi sistem, imuni sistem ima svoje organyi ćelija. Njenih organa - je timus (timus), koštane srži, slezene, limfnih čvorova (ponekad pogrešno nazivaju limfnih žlijezda), akumulacija ćelija u grla, tankog crijeva, rektuma. Immunnoysistemy ćelije tkiva makrofaga, monocita i limfocita. Potonji pak, dijele se na T-limfocitima (sazrijevanja ih se javlja u timusu, stoga njihovo ime) i B-limfocita (Ćelije sazrijevanja vkostnom mozga).

Makrofagi imaju raznovrsne funkcije, na primjer, oni pogloschayutbakterii, virusa i oštećenih ćelija. B-limfociti proizvode immunoglobuliny- specifična antitijela protiv bakterijskih, virusnih i bilo drugihantigenov - vanzemaljac makromolekularni jedinjenja. Makrofaga i B-limfotsityobespechivayut humoralni (od latinskog humor -. Tekući) imunitet.

Takozvane imunitet cell-posredovana pružiti T-limfocita. Ihraznovidnost - T-ubojica (iz engleskog jezika. killer - killer) ćelije koje mogu uništiti, protiv koga je razvio antitijela ili ubivatchuzherodnye ćelija.

Složen i raznolik imuni odgovor se uređuju za schetesche dvije vrste T limfocita: T-helper ćelija (pomagač) oboznachaemyhtakzhe T4, i T-supresor (tlačitelja), inače označen kao T8. Pervyestimuliruyut ćelijsku imuni odgovor, sprečavaju njihov drugi. Kao rezultat toga, neutralizaciju iudalenie antitijela stranih proteina, uništavanje prodire u tijelo bakteriyi viruse kao i malignih degenerisane ćelije organizma, drugim riječima, postoji harmonika razvitieimmuniteta.

U principu, životni ciklus HIV-a, isto kao u drugihvirusov ovoj grupi. Retrovirusi su dobili ime zbog činjenice da postoje ihrazvitii fazu u kojoj se javlja prenos informacija u pravcu obratnomtomu, što se smatra običan, normalan. Kletokyavlyaetsya genetskog materijala DNA. Tokom ekspresije gena javlja prvi DNK transkripcija:formirana kopiranjem svojih mRNA, koji onda služi kao predložak za sintezabelkov. Retrovirus genetski materijal je RNK i proizoshlaekspressiya gena, DNA kopiju virusne RNA se mora pojaviti. Ova DNA obychnymputem omogućava sintezu virusnih proteina.

HIV životni ciklus počinje s činjenicom da je virusni chastitsaprisoedinyaetsya izvan ćelije i ulazi se u svojoj srži. Serdtsevinaviriona krug se sastoji od dva identična RNA, kao i strukturnih proteina i enzima potrebnih za kasnije faze životnog ciklusa. Enzim reverzne transkriptaze koji imaju više enzimskih aktivnosti, obavlja korake prenošenja informatsiivirusa genetskog - DNA sinteze. U prvoj fazi sintetizira jedan-DNK u RNK, a zatim cijepanje drugo. Zatim, drugi nit je sintetiziran pomoću prve matrice Inas.

Genetske informacije virusa, ovaj put u obliku dvuhtsepochechnoyDNK prodire u jezgru ćelije. Koristeći integraze aktivnost zhefermenta ovog DNK je uključena u kromosomske DNA. Kao takav, virusne DNA, poznata kao provirus, se reproducirati zajedno sa svojim genima pridelenii ćelije i prenose na buduće generacije.

U drugom dijelu HIV životnog ciklusa - proizvodnja novyhvirionov - donosi sporadično i to samo u nekim zaraženim kletkah.Ona počinje kada tzv duge terminal ponavljanja (LTR,iz engleskog. dugo terminal ponavljajuOva specifična sekvence nukleotida na krajevima virusni genom)inicirati transkripcije virusnog gena- sa enzimi pripadaju ćelije domaćina Synthesize RNK - provirus primjeraka.

Svaki virusni čestica je sastavljen od mnoštva kopija dvuhrazlichnyh proteinskih molekula, koji omjer je oko 20:1. Struktura virion je prilično jednostavan i sastoji se od dvije granate:vanjski - sferne, a iznutra - metak u obliku. Potonji sadrži dvetsepi RNK i enzima: reverzne transkriptaze, proteaze i integraze. Navneshney ljuska sadrži proteine čiji molekule vire iz membranynapodobie šiljaka. Svaki spike se formiraju dva ili tri identichnymisubedinitsami, što se sastoji od dva u kombinaciji komponenti, koje su glikoproteini. Jedna komponenta, određen gp120 (glikoprotein s molekularnom težinom od 120.000) viri iznad površine ćelija, a drugi - gp41 - kao štap uronjen u membranu. Ove glikoproteinnyekompleksy sposobnost HIV-a da zarazi novih ćelija.

Pametno je organizovao genetski regulyatoryopredelyayut li počinje ciklus virusa replikaciju, i šta će biti intensivnostrazmnozheniya. Osim tri gena za jezgru i koverta proteina u genomu HIVimeetsya najmanje šest gena. Neki od njih, možda sve, reguliraju proizvodnju virusnih proteina: obespechivaetuskorenie jedan gen sintezu proteina u cjelini, a drugi - samo određene proteine i posljednji paket inhibicije sinteze proteina. Kao regulatorni geni kodiraju sebe proteine, svaki od njih utiče ne samo na strukturne gene, ali i na regulatornim genima, uključujući i sebe.

regulatorni gen heklati (Iz engleskog. trans-activator od transcription) odgovoran za vspyshkureplikatsii koji se posmatra, na primjer, T-4 ćelije, kada oniaktiviruyutsya kada se radi o antigen (stranih molekula izaziva immunnyyotvet). Gene tat je neobično kako u strukturi i u akciji. On sostoitiz dvije sekvence nukleotida nalazi prilično udaljeni otdruga. Kao rezultat toga, on se formira transkripcije RNA (transkript primarni) koji će biti spojeni (srednji rez segmentu i kodiranja sekvence su povezani) tako da postane poney sintetiziran mRNA i proteina. utjecaj proteina - tat gena proizvod je vrlo velika: onmozhet povećati nivo virusnih genske ekspresije 1000 puta u odnosu onoj kod HIV mutanti bez ovog gena. Stimuliranje effektrasprostranyaetsya sve virusnih proteina - i strukturne komponentuvirionov i regulatornog proteina, uključujući i protein kodiran genomtat. Zbog ove pozitivne povratne informacije mehanizam suchastiem jednom aktivira tat gena, brzo formirali veliki kolichestvovirusnyh čestica.

Dok tat gena promovira sintezu svih virusnyhbelkov neselektivno drugi regulatorni gen, rev (iz engleskog. Regulator virion-proteinske ekspresije - regulator virion proteina) ima selektivno djelovanje, pri čemu liboregulyatornye proizvedenih proteina ili virion komponenti. Protein - REV gen proizvod kao vsluchae tat gena kodiranih fragmentiran sekvence nukleotida, koji se pridružio kao rezultat RNK splice. Regulacija belkomuchastvuyut još dva niza. Jedan od njih djeluje kao represor:sprečava prevođenje transkripata da sadrže. Drugayaposledovatelnost interakciju s proteinima i rev pervoyposledovatelnosti stupa na snagu.

Slijed - represor zove CRS (od cis-djelujući represije sekvenca na engleskom jeziku.), tamo u mRNA, što proteini sintetiziraju, formiruyuschieviriony - medularni proteina i replikaciju enzimi koverti proteina- mRNKregulyatornyh proteina - gen proizvodi tat i obrtaja - ne sadrže CRS. proteina Votsutstvie - REV proizvod gena - CRS sekvenca ne daetnakaplivatsya dugo mRNK koji se sintetiziraju proteini za virionov.Naprotiv kratak mRNA kodiranja za regulatorne proteine bez CRS, stabilan i emisiju.

U prisustvu proteina - REV gen proizvod je "prebacivanje". Ovaj protein djeluje na slijed CAR (iz engleskog jezika. Cis-djelujući Rev-odgovorne sekvenca), koji je također sadržana u dugom mRNA. Kada etomneytralizuetsya CRS-a i početi akumulirati pune dužine mRNA i proteina vmestoregulyatornyh sintetiziran proteini koji idu viriony.Takim novi mehanizam način uključuju rev gen može odrediti prelazak na aktivnu otskrytoy reprodukciju infekcije virusom.

Međutim, interakcija između replikaciju mehanizmamirev i tat može inhibirati virus replikaciju, neutralizaciju jedni druge. Produktgena tat poboljšava sintezu sebe rev gena i proteina, dok Genarev proizvod usporava vlastitu sintezu i sintezu proteina gen kodiran drago. U rezultateustanavlivaetsya vrstu homeostaze se odlikuje stalnim urovnyamibelkov kodirane genima tat i rev, i umjerene proizvodnja virusa replikacije omogućuje virus chastits.Ogranichennaya godinama igrao bez ubivayazarazhennye ćelija, tako da je ovaj tip genetske regulacije može bytadaptivnym karakteristika retrovirusa, vlasnici koji su vrsta sa dolgimvremenem život kao što je lice.

Pored aktivator (tat) iizbiratelnogo Controller (rev) na HIV postoji negativna regulatora. Kotoryyzamedlyaet transkripcija virusne genoma. Negativan gen regulatorni faktor određen NEF (iz engleskog jezika. negativan-regulatorni faktor), možda opredelyaetsposobnost zaustaviti HIV-reprodukciju i otići u stanje mirovanja.

Sekvenca kao ciljni protein - produktagena NEF, nalazi se na početku virusnog genoma u dugom terminalu ponavljanja. Onanazyvaetsya negativni regulatorni element (SRO, iz engleskog. negativnim regulatorni element). SRO inhibira transkripciju čak i sama- ako virusnyyLTR nedostaje ovom nizu uvodi u nezaraženih ćeliju onobespechivaet povećan nivo transkripcije ćelijske gena. gen proizvod nefusilivaet efekt SRO. ali kako se to postiže - misterija.

Složene mehanizme regulisanja HIV reprodukcije nisu vizolyatsii: oni su usko vezani za metabolizam ćelija hozyaina.Nachat sa činjenicom da je virus koristi ćelijski mašina za transkripciju i sintezu proteina svoihgenov. Konkretno, ćelijski faktori jasno igra ulogu HIV replikacije vovspyshke odvija uz učešće gena drago kada se zarazhennayaT ćelija podstaknuta antigen. Značajke molekularne "klima" u ćelije domaćina je vjerojatno da na neki način utjecati na stopu reprodukcije virusa, koja varira u različitim tipovima ćelija.

Verovatno zbog ćelijski i virusnih procesa imeetznachenie povezati ćelijski proteina sa virusnim LTR početkom genoma.Posledovatelnosti u LTR definirati transkripciju pokretanje stranice gena virusnih polazište iz kojih za početak mRNK sinteze. Barem vosembelkov koji se obično uključeni u ćelijskom transkripciji, skletochnoy vezuju DNK u transkripciji pokretanje lokaciji ili u blizini nim.Oni igraju proces transkripcije Rolv. Jedan od proteina koji prepoznaju initsiatornyeposledovatelnosti, igra određenu ulogu u T-ćelija i drugih aktivirani protein limfotsitah.Etot kada stimulirana limfocita antigene i nachinaetrazmnozhatsya. Smatra se da je to promovira rast ćelija, usilivayatranskriptsiyu. Kako se ispostavilo, zaražen stimulaciju T ćelija sa proteinima usilivaetsyasvyazyvanie provirus genom. Prema tome, aktiviranje ove belkamozhet biti jedan od načina da se ubrza umnožavanje HIV-a na stimulaciju T-ćelija.

Vjerovatno set mobilnih faktora djeluju na virusnyygenom varira u zavisnosti od oba uslovima i tip ćelije-hozyaina.Nekotorye ćelije biti u stanju mirovanja. Jednostavno ne može biti proteini, transkripcija neobhodimyhdlya inicijalizacije, tako da infekcija ostaje latentna. U drugihkletkah virus brzina reprodukcije može biti ograničena zbog nizkoykontsentratsii faktora inicijator ili zbog viška proteina, ingibiruyuschihsintez mRNA. Dakle, ćelije domaćina putem vlastite faktorovtranskriptsii stvara molekularnu okruženje utiče na regulatorne mehanizmyHIV.

Nakon što je rezultiralo opisanom radnjom vyshemehanizmov započela proizvodnju virusnih čestica, dolazi do izražaja posledniygen. Taj gen, nazvan vif (iz engleskog jezika. virion infectivityfactor - faktorinfektsionnosti virion), To kodira mali protein koji se nalazi u citoplazmi zaraženih ćelija i oko njih vmezhkletochnoy medij, kao iu slobodnom virus čestica. Protein - produktgena vif nekako poboljšava sposobnost odvaja virionazarazhat druge ćelije. HIV sojeva sa mutacijama inaktiviše Vif, virionyimeyut normalna pojava, sadrži kompletan set RNK i enzima, ali zarazi kletkinamnogo manje efikasan.

3. Etapyzarazheniya ćelije virus AIDS-a

Prvi korak bilo koje virusne infekcije - virusnoychastitsy vezivanja komponenta membrane inficira ćelije. HIV takogoretseptornogo komponenta igra ulogu protein antigena CD4. (Antigen -. Etomolekulyarnaya strukturu koja je priznata od strane antitijela) proizlazi iz ovog da raspredelenieCD4 tijelo moraju biti u skladu HIV tropizma, i.e. itkaney u rasponu ćelija na meti virusa. CD4 antigen se nalazi uglavnom nalimfotsitah pod nazivom T-4 helper ćelija, koje su važan elementomimmunnoy sistema, kao i na nekim drugim ćelijama.

Utvrđeno je da obavezujući se javlja ako CD4vzaimodeystvuet virus koverti proteina gp120, koji se distribuira na vneshneypoverhnosti membrane. To je bilo moguće utvrditi specifične fragmente molekula CD4 igp120 uključeni u vezivanje. Ovi rezultati otvaraju mogućnost dvoynoyborby sa HIV-om: spriječiti interakcije virusa sa ćelije retseptoromCD4 može blokira samog receptora ili screening virusnih proteina gp120.

Jer uništavanje krvnih zrnaca imajući antigena CD4, posebno T-4 limfocita, na njegova koncentracija može suditi zarazhennostiSPIDom. U ćeliji kulturama, možete gledati i još jedan vrlo udobnyydlya studija znak infekcije - formiranje multinucleated syncytia. Sintsitiypredstavlyaet div ćeliju koja sadrži mnoštvo jezgara unutar odnoymembrany. Ona je nastala spajanjem ćelija zaraženih HIV-om, uz zdrave ćelije nošenje molekulyretseptora.

Najrigoroznije dokaz ove mehanizmavzaimodeystviya virus ćelije postala eksperiment sprovodi 1984. vKolumbiyskom američkom univerzitetu. To je bilo moguće prenijeti gen koji kodira CD4, u HeLa ćelija - liniyukletok kancerogeni cervikalnih tumora. Ove ćelije ne sadrže CD4 i normalno ne može biti okužen HIV-a. Dok je promijenjen ćelije HeLa, imajući CD4, može bytzarazheny HIV-a, onda su brzo spajaju u giganta syncytia.

Ovaj eksperiment je dao, pored toga, jedan neozhidannyyrezultat, koja je još uvijek nije u potpunosti objašnjeno. Ljudskih CD4 gen bylvveden u mišje T-limfociti koji su stekli sposobnost da se na taj način proizvoditsootvetstvuyuschy proteina. čestice HIV-a bili povezani sa ovim mijenjati ćelije, odnakopriznakov infekcija nije formirana bilo sincicijuma niti infektsionnyevirusnye čestica. Ovo je bilo iznenađujuće, kao Murine ćelije uglavnom održavaju petitiveness reprodukciju HIV pod određenim uslovima. Do vseyvidimosti, Murine ćelije ne može biti okužen sa česticama HIV-om, čak vprisutstvii receptore HIV-a. Infekcija ćelija miša su takzhenesposobny nekih srodnih virusa. Ove činjenice ukazuju chtoneobhodim neke druge komponente površini ćelije na virus priložiti stanične membrane bio u stanju da prodru u ćeliju. Prirodatakogo dodatni faktor još uvijek nije jasno.

Vezivanje virusne gp120 sa ćelijskom CD4 - tolkopervy ovoj fazi prodora virusa u ćeliju. Kasnijim fazama do meneeponyatny. Na primjer, kao ćelija ulazi u virusni genetski materijal? Najjednostavnije i najvjerovatnije mogućnost je da je granata virionaslivaetsya sa stanične membrane i sadržaj virusnih čestica (uključujući geneticheskiymaterial) je unutar ćelije. Drugi mogući način - endocitoze t.e.obrazovanie mali invaginacija ćelijske membrane, koji zatemotpochkovyvaetsya unutra, pretvara u zatvorenom vezikula membrana. Puzyrekpolnostyu okružuje virusnih čestica iperenosit ga u ćeliju. Tu je membrana, formirajući bubble (sada onnazyvaetsya endosomes), postaje kisela. To dovodi do konformacionu promjene, spajanjem sa virusne membrane i oslobađanje virusnih čestica sadržaja vovnutrikletochnoe prostora.

Bez obzira na to što se zapravo događa - pryamoesliyanie ili endocitoze - virus membrane treba da prođu fuzija skletochnoy. Kako se izvodi? Prema jednoj hipotezi, čini uvjerljivo, vezivanje gp120 CD4 vyzyvaetizmenenie gp120 proteina konformacije, pri čemu je izložen dio drugogobelka koverti, gp41, normalno pod latentne molekula gp120. Ovo područje gp41gidrofobna i zato treba uvesti u membranu, a ne ostajala izvan otvaranje okruženje koje okružuju ćelije. Jednom otvorena, hidrofobni regija gp41vzaimodeystvuet obližnje dio stanične membrane i ohrabruje sliyanies virusne membrane. Nije jasno da li je potreba za vezivanje za gp41 ima površinu toretseptor ćelije CD4 pored, ili sama gp41 se provodi direktno vkletochnuyu membrane.

Jednom HIV je prodrla u medij ćeliju i egogenetichesky materijala integrirana u genom ćelije, može ostavatsyaneaktivnym sebe i ne prepozna, inače može doći iz jedne trehsposobov.

Prvo, virusni genom može uzrokovati upornu infekciju, pri čemu određeni broj virusnih čestica, ali pogibaetnemnogo ćelija. Drugo, infekcija može dovesti do formiranja sincicijuma kotoryyvskore umire. Pojava syncytia - glavni rezultat utjecaja HIV nakulturu ćelija. U tijelu zaražene osobe syncytia ponekad mozhnonablyudat u kasnijim fazama infekcije * posebno u mozgu). Nejasno je, međutim, da li oni igraju ulogu u ranim patogenezi AIDS-a.

Treći vjerovatan rezultat infekcije HIV-om - brzo gibelkletok bez formiranja syncytia. Kako HIV ubija ćelije je nejasno. Možda neki od proizvoda kodiran gena HIV-a, imaju pryamymtoksicheskim akciju. Možda je uništenje stanične membrane sistemyiz činjenicu da gp120 korijen u njemu, sintetiziran u rezultateinfektsii interakciju sa komercijalno dostupnim membranom CD4. Sudbina zaraženih kletkizavisit i imuni odgovor, jer je imuni sistem je sposoban uznavatvirusnye proteina na površini zaraženih ćelija i ubijaju ćelije.

Distribucija zaražene HIV-om ćelija u organizmu obuslovlenoglavnym način kako distribuirati ćelije imajući CD4. Etotantigen je prvobitno identifikovao svoju prisutnost u specifičnim T limfocita. Ideystvitelno svoje normalne funkcije, po svemu sudeći, uglavnom povezanih soslozhnoy mrežu interakcija između ćelija imunog sistema.

T-limfocita ležaj CD4, u stanju da komuniciraju skletkami predstavljaju antigene. Ovi potonji su strani antigeni ieksponiruyut ih na svoje mobilne membranu zajedno sa specifičnim proteinima -glycoprotein MHC razred II (Iz engleskog majora Histocompatibility kompleks. - glavni histokompatibilnosti kompleks). KogdaT4 pomagač ćelije prepoznaju antigen kombinaciji iglikoproteina MHC klasa II, oniinitsiiruyut imuni odgovor protiv stranih ili inficirane ćelije nošenje etotantigen. Smatra se da su interakcije između CD4 antigena na T-ćelija i glikoproteini MHC klasa II nakletkah predstavlja antigen, važan element kontakta između ovih ćelija.

Kao što je sada poznato, T limfociti nisu samo ćelije sovstroennym membrane antigena CD4. Ne manje od 40% periferne krvi monocita (ove ćelije su prekursori makrofaga - kletok- "lešinari") inekotorye ćelije predstavljanja antigena u limfnim čvorovima, i drugihorganah kože i oko 5% B-ćelija organizma (ove ćelije proizvodyatantitela) obavlja CD4 i može biti zaražena HIV-om.

Ali neke vrste ćelija zaraženih HIV-om u kulturi, i CD4 pryamovydelit ih ne uspije. To uključuje golovnogomozga glijalnih ćelije, ćelije broj malignih tumora mozga, kao i određene liniikletok tumora raka crijeva. Međutim, dok su ovi ćelije nisu proizvodyatCD4 u eksperimentalno odredivi količinama, oni sadrže malo informatsionnoyRNK kodira protein CD4, i stoga su u stanju sintetizirati sama CD4.Po očigledno za HIV infekcije je čak i vrlo mali broj CD4.

4. Pripreme suočava AIDS-a

Bilo koji terapijsko sredstvo nezavisimoot prirodu infekcije patogena - bilo da je to virus, bakterija, gljivica ili protozoa - dolzhnolibo izazvati smrt patogena, ili zaustaviti njegovu reprodukciju. U ovom preparativna mora uzrokovati značajne štete na zaraženom organizmu. Tipično, takve droge rade svoj zadatak, koji djeluju na biokemijske procese jedinstvene za patogen. U slučaju bakterija postiže se sravnitelnoprosto od organizmamlekopitayuschego variraju u strukturi i metabolizam bakterija i ćelije su ćelije. Na primjer, penicilin daje sintezkletochnoy zidove bakterija, i sisara ćelija, koje nemaju takoystenki, ne postupi.

Virusima situacija je mnogo složenija. predstavlyayutsoboy simplex virus genetski materijal, obučen u ljusci glikoproteina ilipidov. Oni ne mogu reproducirati na vlastitu, i umjesto toga zarazhayutkletki drugih organizma i uzurpira njihov aparat biosinteze, koji obespechivaetvosproizvedenie virus. Kada dođe do aktivne replikaciju virusa, to chastobyvaet teško razlikovati virusnih proteina koji su u interakciji sa ćelijama ćelije i belkisamoy. Bliska povezanost mnogih faza domaćina virusnog životnog ciklusa metabolizmomkletki sprečava stvaranje lijekova koji selektivno podavlyayutreplikatsiyu virus i istovremeno minimalan efekat na ćeliju.

Također je važno da se praktično bilo koji lijek (u tomchisle i penicilin) imaju većoj ili manjoj mjeri nuspojava itoksichnostyu. Zbog toga je uvijek potrebno uzeti u obzir ne samo efekat vozdeystviyana patogena, ali i štete uzrokovane ljudskom tijelu. Harakteristikoypotentsialnogo glavni terapeutski lijek je njegova "terapevticheskiyindeks": odnos toksičnih doza efektivna doza. Međutim, u slučaju bolesti koje predstavljaju opasnost po život, kao što su AIDS-a, što je dozvoljeno koristiti ipreparaty sa relativno niska vrijednost terapeutskog indeksa manjoj mjeri, još nismo u više savršeno.

Kompleks životnog ciklusa omogućuje HIV zaraze kletkiimmunnoy sistema i pobjeći iz svoje postupke. Ali, da se bori protiv infekcija takayaslozhnost ne može samo biti katastrofa, ali i blagoslov jer onapredostavlyaet mnogo mogućnosti za izlaganje antivirusnih lijekova.

Prvi korak - vezivanje virusa sa ćelije (. Supra) .Tu su nekoliko mogućnosti da inhibiraju ovaj proces. Poluchitantitela moguće koje sarađuju sa pripadajućim dijelom virusa koverti stavka time neutralisati sposobnost gp120 vezivanja za CD4. Možete soedinittakie molekule antitijela bilo toksina onda, kontaktiranje zarazhennymikletkami, kao što su makrofagi koji sadrži virus i proizvodnju svojih proteina će ih ubiti. Mogu se dobiti CD4 antitijela, ali ovaj pristup potentsialnoopasen jer će takav antitela napadaju zdrave ćelije immunnoysistemy tijela. Dakle, istraživanje se fokusira uglavnom na poluchenieantitel na gp120.

Dobiti efikasan neutralizacije antitijela od gp120, uzroka kako je teško. Nisu svi antitijela protiv gp120 će blokirati klyuchevoyuchastok vezivanje za CD4. Kod pacijenata kod kojih je organizam tokom normalnoyreaktsii formirana na HIV infekcije neutralizaciju antitijela (obično samo malomkolichestve), AIDS ipak razvija. Određenu adresu ovog problemypoka ne. Možda je jedan od razloga - velike brzine HIV mutacije. Unekotoryh javljaju u tijelu virus varijante mogu biti izmenenglikoprotein školjke, i neće biti nadoknađen postojeće antitelami.Vtoraya mogući razlog je da se šećer molekule. Dolazni vsostav HIV koverti glikoprotein, slično kao i analogne strukture napoverhnosti ljudske ćelije, tako da se virusne kovertu unikalnyhuchastkov dovoljno da bude priznata od strane imuni sistem kao "strani" i skotorym mogla vezati antitijela. Treće, u molekuli gp120 CD4 uchastoksvyazyvaniya nalazi u udubljenju i stoga malo na raspolaganju. Na kraju, nije isključeno da se važne za gp120 vezivanja su samo otvorene momentsvyazyvaniya, a većinu vremena na raspolaganju za imuni sistem.

Za prevazilaženje ovih poteškoća primijeniti neskolkopodhodov. Jedan je da se dobije monoklonska antitijela. Za ovaj nuzhnoidentifitsirovat antitela koja zapravo vezuju za virusni protein klyuchevymuchastkom, klon producirati njihov limfocita i ćelija vyraschivateti in vitro.

Drugi pristup koristi anti-idiotipska antitijela, i.e., "anti-Idiotip" - u ovom slučaju, antitijela protiv antitijela na CD4.Ideya je da monoklonska anti tijelo molekulu CD4 po strukturemozhet mimikom CD4 vezivanja u molekulu gp120, a samim tim i antitijela (anti-idiotypes) u ovom dijelu mora vezati za gp120.

Treći pristup je da se stvori vodi, i.e. nevezani formu sa CD4 ćelija, koje je u stanju da u interakciji s HIV-om, zauzima svoje vezivanja i time ometa vezivanje za CD4 napoverhnosti T4 helper ćelija. Trenutno, topljiv CD4 je dobijen metodamigennoy inženjering. Ovaj lijek ne blokira vezivanja CD4na kovertu i inhibira HIV infekcije T-ćelija. Vjerovatno virus budetizmenitsya tako teško izgubiti afinitet za CD4, zadržavajući etomsposobnost inficira druge ćelije.

U budućnosti, možda udastsyasozdat "himerni" molekule, koje kombinuju zemljište CD4 molekula u interakciji sa HIV-om, i stalno dio imunoglobulina molekula cheloveka.Takie antitijela "naručiti" trebalo obladatryadom prednosti. Određene dijelove teškim lancima immunoglobulinasposobny aktivirati ostale komponente imunološkog sistema, što je dovelo do razrusheniyuvirusa. Himerni molekula će se ponaša kao policajac sa policijskog psa: chastCD4 će loviti virus i od imunoglobulina - izazvati dlyanapadeniya pomoć. Osim toga, himerni molekula može biti duže u krovyanomrusle nego samo instant CD4, jer određene immunoglobulinyobladayut dug radni vijek u krvotok.

U osnovi pristupa smatra slozhnyhbiologicheskih je upotreba molekula koje se vežu za površinu glikoprotein virusa.Odnako mogu djelovati na sličan način i druge molekule. Dokazano je chtonekotorye veliki negativno nabijenih jedinjenja koja sadrže sulfatnyegruppy inhibiraju HIV replikacije. Prototip može poslužiti kao dekstran sulfat, koji molekula molekularne težine u rasponu od 7000 - 8000 daltonpodavlyayut HIV replikacije in vitro. Jedan mehanizmovdeystviya dekstran sulfat inhibicije vezivanja je vjerovatno virusa.Ustanovleno i da ovaj spoj in vitro obrazovaniyusintsitiev sprečava šta se može očekivati za blokiranje agent svyazyvanievirusa. Međutim, toksične i efektivne doze lijeka do nedostatochnoizucheny.

Kada je HIV kontaktirao sa ćeliji, virusne membrana osigurači skletochnoy membrana, a sadržaj virion ulazi u citoplazmi. Postoji egoserdtsevinnye proteini djelomično uklonjena, otkrivajući RNK. Antitijela na gp41 mogao bypredotvraschat virusne ulazak u ćeliju. Također je moguće reagens prepyatstvuyuschieprotsessu "skidanje" RNK.

Međutim, kao meta za uticanje virusnaibolshee pažnju privukao narednoj fazi virusne DNK virusa -synthesis od reverzne transkriptaze životnog ciklusa. Ovdje se vide izuzetno povoljnim, jer ovoj fazi se odlikuje samo retro virusa i nema nikakve veze kkletke domaćina. U potrazi za antiretrovirusne lekove od samog početka udelyalospervostepennoe pažnju na ovaj problem. Posebno proučenih jedinjenja zove dideoxynucleosides koji su inhibitori obratnoytranskriptazy. Ovo nukleozid analoga, odnosno, strukturno oni su vrlo blizu knukleotidam služe monomera DNK i RNK.

Jedan od tih spojeva - 3`-azido-2 ',3`-dideoxythymidine, ili AZT. Je sintetiziran 1964. ipervonachalno zamišljen kao antitumorski lijek. Godine 1985. g.byl je utvrdio da je potentni inhibitor HIV reprodukciju u kultureT-limfocita u koncentraciji od 1 - 5 uM (0,25-1,25 ug / ml). Tako neuočljive azidothymidine značajan toksičnost pri koncentraciji od 20 - 50 mkMili manje. Ubrzo se pokazalo da AZT efikasno radi ubolnyh AIDS pri koncentraciji u organizmu 1 - 5 sati, kao što je predviđeno naosnovanii studije u kulturi T ćelija.

Kako ovaj spoj štiti ćelije od HIV-a? Sutsostoit da je blizu u strukturu timidin nukleozida kao inkorporiran vsostav DNK. Ćelija je podvrgnut enzimskom fosforilaciju AZT: ona se pridružuje lancu tri fosfatne grupe. AZT trifosfat iest aktivnog oblika lijeka. (. Neposredstvennoazidotimidintrifosfat ubrizgava u tijelo ne može, jer ćelije nisu u stanju da ga apsorbuje) je analog timidina azidothymidine trifosfata - jedan od monomerovDNK. Navodno, mehanizam suzbijanja virusne DNA sinteze dvojak: konkurentne inhibicije i prestanak lanac sinteze DNK.

Konkurentne inhibicije chtoazidotimidintrifosfat vezuje za reverzne transkriptaze u mjestu koje obično veže konvencionalne nukleozida trifosfate. Na prestanak DNK sintezatsepi reverzne transkriptaze pogrešno uključuje azidothymidine trifosfata vrastuschuyu virusne DNK lanac umjesto timidin, ali pristupanje sleduyuschegonukleotida nemoguće, jer u molekulu netgidroksilnoy azidothymidine trifosfata grupa neophodno formirati vezu sa sleduyuschimnukleotidom. Virus nije u stanju da ispravi ovu grešku i sinteze dekprekraschaetsya.

Ostali dideoxynucleosides imaju aktivnost protivHIV čin, po svemu sudeći na isti način. Svi ovi spojevi okazaliseffektivnymi protiv većeg broja retrovirusa (zapravo od kojih svi su studirali naetot predmet), ali samo u obliku trifosfate. Stoga, njihova efikasnost kakterapevticheskih sredstava određuje kako lako prodru vkletki i fosforiliše ćelijskom enzima kinaze. Na primjer, fosforilacija nekih dideoxynucleosides javlja bolje od drugih. tako 2`,3` -dideoxythymidine koja se razlikuje od onih azidothymidine koji vmestoazidogruppy (N3) Tu je atom vodika, plohofosforiliruetsya u ljudskim ćelijama i, prema tome, manje efikasna protiv HIV-a, nego AZT. Krometogo, fosforilacija ovih spojeva je različita u različitim vrstama, takchto životinjskim modelima može biti neadekvatna za predviđanje effektivnostikonkretnogo dideoxynucleotide u ljudskom tijelu.

To je vrlo važno, da li je reverzne transkriptaze virusaizmenitsya mutacijom tako da se više ne budetingibirovatsya AZT. Ovo pitanje ne miruje. Azidotimidineffektiven utoliko što je HIV reverzne transkriptaze predpochitaetazidotimidintrifosfat timidin, i povezuje uključuje DNK u tovremya kao DNK polimeraze sisavaca nemaju takav afinitet kazidotimidintrifosfatu, sinteza DNK ćelijski i ćelija ne uznemiravaju prodolzhaetuspeshno funkciju. Moguće je da je reverzne transkriptaze mogao byutratit prednost azidothymidine trifosfat.

Nakon što je virusni RNA je sintetiziran na DNK, druga faza unazad transkripcije - drugi sinteza nitiDNK komplementarna prvi. U ovoj fazi također je moguće deystvielekarstvennyh pripreme. Na primjer, možemo pokušati da poremeti virusnogofermenta RNase H, koji je dio povratne transkriptazy- RNase H posletogo kao prvi put sintetiziran DNK cijepa virusne RNK temsamym oslobađajući prostor za formiranje drugog niti. To može biti moguće blokirati i druguyuchast enzima - integraze, za koji se vjeruje da je smanjiti DNK hozyainai ćeliju umetci u DNK virusa pauze.

Sljedeći potencijalno ugroženih tačka u ciklusu HIVpoyavlyaetsya kasnije, kada se aktivira ćelije domaćina. Mozhetnachat ćelije za sintezu novih proteina i dijeliti. Isti proces kotoryyaktiviruet ćelija može inicirati transkripciju i prijevod provirusne sobrazovaniem virusnih proteina. Moguće je da se probije taj proces, koristeći "antisens oligonukleotida". Suština ove ideje je kako slijedi. Nuzhnopoluchit oligonukleotidi (kratki sekvence nukleotida), komplementarna mRNA virusne mRNA - semantički sekvenca jer direktno kodira protein, i oligonukleotida nazyvayutsyaantismyslovymi jer su komplementarne mRNA. Ovi nukleotidi sposobnysvyazyvatsya virusne RNK dođe, rekao je molekulyarnayagibridizatsiya: formira duplex, i.e. dvolančane dio molekula, što je vjerovatno da spriječi kretanje ćelija ribozomi duž mRNA virusnih proizvod na taj način blokira sintezu virusnih proteina. Takav mehanizam nazyvaetsyagibridizatsionnym blok prevođenje.

Kao lijek loše oligonukleotidi koji ih mnogieiz može cepane u ćelijama djelovanjem enzima. Istina je da oni mogu biti sdelatustoychivymi u enzimskom dekolte, ako modificirani opredelennyefosfodiefirnye komunikacija između nukleotida.

U principu je moguće spriječiti stvaranje virusnyhchastits gena ili proteina koji obavljaju regulacija HIV replikacije blokiraju.

Osim toga, HIV replikacije može uticati na proteine samoykletki, pa čak i viruse koji su slučajno zaraženi istoj ćeliji. Na primjer, bylopokazano da ćelijski proteina NF-kB, koji igra rolvnutrikletochnogo aktiviranje signala u nekim limfocitima, sposobeninitsiirovat HIV replikacije. Kada inficiranja broj herpes virusa u kletkeobrazuetsya proteina poznat kao ICPO, koji također može biti HIV replikacije bytinitsiatorom. Zbog toga, kod pacijenata zaraženih HIV-om i igerpesvirusom može biti u stanju odgoditi razvoj AIDS-a, kontroliruyagerpesnuyu infekcije, na primjer, koristeći aciklovir droge.

Trenutno, istraživači ne bi trebalo da budu povezani svoinadezhdy sa jednog ili metodomlecheniya droge - naprotiv, potrebno je napraviti vseusiliya da razvije niz različitih agenata sposoban da napadne HIVna različitim fazama svog životnog ciklusa. Iskustvo studiranja AZT sosluzhithoroshuyu usluga na "dovođenje" drogu u fazu u kojoj se mogu budetispolzovat za liječenje pacijenata. Od trenutka kada je obnaruzhenaaktivnost AZT protiv HIV-a prije odobrenja lijeka za upotrebu vmeditsinskoy praktikuju bilo potrebno oko dvije godine. Nesumnjivo, kao brz progressobyasnyaetsya temeljno, naučno zasnovan kliničkih ispitivanja .. Trudnopereotsenit vrijednost metoda ispitivanja na kontrolnu grupu - za uspehabuduschih sredstva za tretiranje AIDS-a i za proučavanje bolesti u cjelini, bez kojih je nemoguće pobjede nad njim.

literatura

Video: Učesnici. Chemical šou. Institute of Technology

1. William A. Hezeltayn, Flossie Wong-Staal- molekularnu biologiju virusaSPIDa :. // U svijetu nauke, №12, 1988.

2. Jonathan H. Weber, Robin A. Veyss- interakcije virusa AIDS-a sa ćeliji :. // U svijetu nauke, №12, 1988.

Video: Požar u Institute of Technology

3. Robert Yarkoan, Hiroaki Mitsui, Samel Broder- znači liječenje AIDS-a :. // U svijetu nauke, №12, 1988.

4. Robert K. Gallo- sindrom virus stečene imunodeficijencije :. // Vmire znanosti, №3, 1987.

Udio u društvenim mrežama:

Povezani