Onkologiya-

O.V.Saharova, M.I.Nechushkin

URL
1. morbiditet i mortalitet od raka vrata maternice (KZ) u Rusiji

Rak grlića maternice je vodeći u strukturi učestalosti i smrtnosti među ženama rak ostaje jedan od najvažnijih meditsinskihi socijalnih problema u razvijenim zemljama. CC zanimaetvtoroe mjesto u strukturi učestalost raka među ruskim zhenschin.V 1994. godine, učestalost raka grlića maternice bio je 10,7 na 100 tys.naseleniya. Prosječna starost grlića maternice pacijenata rak je 57,4 godina

Bez obzira na trend zabolevaemostiinvazivnym rak grlića maternice zbog široku upotrebu profilakticheskihosmotrov i citološkog pregleda pokazatelja smerntosti otRShM i dalje visoka: ukupnog petogodišnjeg vyzhivaemostbolnyh na preinvazivnih, microinvasive raka grlića materice i faza dostigaet98% na korak b 78,4-94,9% kada a, B, ab faze - 54,5-68%, sa korakom - 18,4-53,5%, sa stage IV - 6,3-22,9%. Za posledneedesyatiletie smanjen je broj novih slučajeva zabolevaniyapri preventivnih pregleda (38,7% u 1980. i 322,1v 1994), povećan je broj novootkrivenih bolesnika s lokalno rasprostranennnymzabolevaniem i smrtnosti u prvoj godini nakon uspostavljanja diagnozaRShM. Smrtnosti od raka vrata maternice 1994. godine bila je 5,1 na 100 tisuća. Stanovništva, nešto veći nego u istom razdoblju (5,0 na 100 tisuća. Stanovnika) u 1990. godini [1,2,7]. Cervikalni recidiva raka nakon poseban chaschevoznikayut tretman nakon 12-20 mjeseci. nakon početka liječenja, njihova učestalost kolebletsyaot 3,3% do 40%. 78,3% od recidiva je otkrivena u prva 2 godaposle početka liječenja [2]. Ove okolnosti određuju neobhodimostpoiska dodatnih markera koji mogu biti korištenje kliničku praksu kao determinante prognozu.

2.Epidemiologiya i faktori rizika za rak grlića maternice.

Prve studije o epidemiologiji raka grlića materice u poyavilisesche stoljeću. Rigoni-Stern 1842. objavio podatke, studija smrti osnovannyena registrujete g.Verone 1760-1830, on je primijetio da su znatno češće rak grlića maternice je bio uzrok smrti udate žene ivdov nisu ispunjeni u device i časne sestre. To obstoyatelstvopozvolilo naučnik pretpostaviti o zaraznim proiskhozhdeniiRShM. Interesa su podaci objavljeni F.Gagnon (1950) - proučavanje 13.000 zapisa pacijenta NUNS Monrealyai Quebec rak grlića maternice nije otkriven ni jednom. Autor podobnyerezultaty povezan sa niskim učestalost upalnih bolesti sheykimatki monahinje. Razmatranje Mogaji (1973) pokazuje da gistologicheskipodtverzhdenny planocelularni karcinom grlića maternice u device predstavlyaetisklyuchitelnuyu rijetkost, ovi podaci su potvrđeni issledovaniyamiKessler (1976) i Skoqg (1982). Epidemiologicheskihissledovany je objavio rezultate vezano za ulogu u nastanku raka grlića maternice rano nachalapolovoy života, početkom prve trudnoće, česte promjene polovyhpartnerov i zaraznih bolesti koje se prenose polovymputem.

Kod pacijenata s rakom grlića maternice što je ranije navedeno početka seksualne aktivnosti u odnosu na kontrolne skupine. Nepovoljne promene imeyutchastaya vrijednosti seksualnih partnera, ranoj dobi na prvi rođenju [2,5,17] .U niz epidemioloških i kliničkih-statistički issledovaniybylo označen smanjenje incidencije raka vrata maternice u žena čiji muzhyapodvergalis obrezivanje. Ova činjenica u kombinaciji sa mogućim kantserogennymdeystviem smegma. Drugi autori su predložili oko kantserogennostisoderzhaschihsya u spermi histona i protamina može izazvati kulturetkani atipije slojeviti skvamozne epitela cerviksa [3,4]. Neki autori također ukazuju na blagi porast zabolevaemostiinvazivnym raka vrata maternice kod žena s niskim socio-ekonomskim urovnemi obrazovnih kvalifikacija [2.17], kao korrelyatsiyaotsutstvuet u drugim studijama [3,14]. Faktor nasleđa, a značajan rakeendometrya i jajnika, raka grlića maternice ako nije kritičan [2,3,8,14] .Before se razgovara sa ulogom traume svyazannoys porođaja i pobačaja i kontraceptive poput trenutaka, predispozicije za razvoj raka vrata maternice matericu.

Dugo vremena je mišljenje vladalo, na nautverzhdenii R.Meyer (1910) o ozljede kao etiološki promjene momentemetaplasticheskih u epitela cerviksa. G.Ward (1935) smatra da nema cervikalne sebe i posleduyuschayainfektsiya suze, što dovodi do hronične upale, je etiologicheskimmomentom u razvoju karcinoma. Howard (1951) u proučavanju cerviksa na gistologicheskihpreparatov potvrdio upale obnaruzhivalmetaplaziyu epitela u 83% slučajeva. A.I.Serebrov (1957) je napisao:"... ništa manje važna od mehaničkih ozljeda u cervikalnom patogenezeraka lokalne infekcije, odnosno, kombinacija uvjeta etihdvuh". Trenutni epidemiološke issledovaniyapodtverdili ove pretpostavke, ističući kao faktori riskaRShM ranih seksualnih aktivnosti, rano prvo rođenje, česte smenupolovyh partnera, spolno prenosive bolesti (uključujući polovyhpartnerov). Koristeći moderne metode kontracepcije takzheobsuzhdaetsya kao potencijalni faktor rizika za ginekološke raka.Ustanovleno da korištenje metoda barijera kontratseptsiiprivodit značajno smanjuje učestalost raka grlića materice [3,5,14,22,23], upotreba intrauterinog kontraceptivnih nema vliyaniyana učestalost raka grlića materice [6].

Podaci o efekt dugoročnih steroida kontracepcija chastotudisplazii i raka grlića maternice su kontradiktorni. Minor uvelicheniechastoty preinvazivnih displazije i raka grlića maternice u žena koje koriste steroidnyekontratseptivy napomenuti Andolsek et al. (1983), Piper (1985) .Svan i Brown (1981), Vassey et al. (1983) identifikovana otnositelnyyrisk CC jednak 1,5 i 2, 5, odnosno, drugim issledovaniyahne napomenuti korelaciju između upotrebe hormonskih kontratseptivovi raka grlića maternice [3]. WHO stručnjaci (Ženeva, 1985 YG) zaključili chtotraktovka podaci o upotrebi steroida kontraceptivnih zatrudnitelnakak zbog velikog broja lijekova i nedostatak kontrole nad državom dostovernogotsitologicheskogo epitela cerviksa donachala i tokom upotrebe steroidnih kontraceptiva istoj frekvenciji zbog odnosa i upotreba kontracepcije seksualnoyaktivnosti. Trenutno, postoje jake indicije povyshennomriske raka grlića materice kod pušača schenschin. Hellberg et al. (1983), Greenbergs et al. (1986), Winkelstein (1985), Brinton (1986) Napomena assotsiatsiyukureniya s ranim početkom seksualne aktivnosti i česte promjene polovyhpartnerov, Hoffman et al. (1985), Sasson et al. (1985 ) dopuskayutko-kancerogeni ulogu sadržane u duvanskom dimu nikotina ikotinina [4].

U odnosima, mogućnost maternice neoplaziysheyki spolno prenosivih bolesti za mnogo godina. U grupi žena stradayuschihinvazivnym raka grlića maternice, to je bila veća učestalost nespetsificheskoymikroflory uključujući trihomonasne infekcije i gardnerellovy [3,6] Primjeri takvog efekta raspravlja u odnosu Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, prostogogerpesa virus tipa 2, citomegalovirus, humani papiloma virus [3.19] .Epidemiologicheskie studije su uvjerljivo pokazala da neosporimymfaktorom rizik od prekanceroznih lezija i sheykimatki raka genitalne HPV infekcije, soputstvuyuschiepapillom virusnih infekcija reproduktivnog trakta utiču Nara fazama neoplazija i ne utiče na već voznikshiyRShM [5,13,14,23].

3. CC saradnji sa papiloma virusom infekcije

Etiologija ljudskog raka - jedan od najtežih u sovremennoyonkologii, u većini slučajeva, ne može uspostaviti komunikaciju sa etihzabolevany kancerogenih faktora okoline.

Koncept virusne prirode raka grlića materice ima dugu povijest i nerazryvnosvyazana sa istraživačkim bradavice različitih lokalizacija. Genitalnyekondilomy opisan u djelima drevne medicine. Prva predpolozheniyaob infektivne prirode raka vrata maternice 1842. godine izrazio Rigoni-Stern.V 1903 Borrel i Bosc su predložili teoriju virus raka-Rous, Kidd (1938) - Rous, Friedewald (1941) dobio je dokazatelstvausileniya onkogeni virus aktivnost u kantserogennyhveschestv prisustvu . Napredak u eksperimentalnom pozvoliliL.A.Zilberu virusologiju (1945), a kasnije Horsfall (1963) Southam (1964) sformulirovatpolozheniya od onkogeni virusi kao agenti u tumora transformaciji normalnuyukletku djelujući na geneticheskiymaterial djelovanja ovih lijekova se razlikuje od zaraznih, razmnožavanje u daljnjem tekstu Ive već došlo do tumorskih ćelija opuholerodnyevirusy ne igraju nikakvu ulogu.

Do tog trenutka definiciji Melnik (1952) A.D.Timofeevskim (1961), koristeći mikroskopija tehnike elektron postoyannogoprisutstviya papilllomah virus u ćelijama. Barrett (1954) ustanovila je činjenica prenosa kondiloma na geteroseksualnyhpolovyh odnose, Dunn i Ogilvie (1968) identificirali virusne chastitsyiz kondiloma [4,9]. Kao karakterističan tsitologicheskihizmeneny u epitela cerviksa posmatrano u papillomatosis, Aure (1949) opisao je perinuclear promjene u ćelijama na issledovaniimazkov sa cerviksa. Opisati takve promjene Koss, Durfee (1956) su ušli u kliničkoj praksi, pojam "koylotsitoticheskayaatipiya", Koja se odlikuje velikim ćelije otnositelnonebolshim hiperhromatskim jezgra, okružena transparentan tsitoplazmoy.Avtory prvi ukazao na vezu između raka vrata maternice i koylotsitoticheskoy atipiey.displaziey. Woodruff, Peterson (1958) i Pitkin, Kent (1963) opisao je histološki karakteristike klasičnih oblika papillomatoznyhkondilom- dugo papillomatous bradavice edinstvennymmorfologicheskim smatra manifestacija HPV infekcije polovyhputey [9,10].

Dugi niz godina je Smatra se da konvencionalni, stan (maloljetnik) i genitalne bradavice su uzrokovane jednu vrstu HPV, a razlike u kliničkim tokom zbog razlika u lokalizatsii.Vzglyady patologije cervikalne bradavice su radikalno peresmotrenyposle kako Meisels, Fortin (1976), Purola, Savia (1976) opisaligenitalnye ravno i obrnuti (endophytic) bradavice, definiranje njihove osnovne razlike u odnosu na druge sajtove bradavica i postulirao Citomorfološke karakteristike papillomavirusnoyinfektsii: koilotsitoz ili ballonirovanie ćelije, harakterizuyuscheesyauvelichennymi, hiperhromatskim jezgra okružena jasnu zonu svetloytsitoplazmy. Kasnije, koristeći elektronska mikroskopija, immunogistohimicheskihi DNK hibridizacije studija je potvrdila svoje papillomavirusnayaetiologiya [9,20].

Stanične linije izvedene iz tumora, a biopsijom tkiva patologicheskiizmenennyh dugo ostao samo materialomdlya proučavanje mehanizama papiloma virus infekcije. Bezuspeshnostvosproizvedeniya papiloma virus u staničnoj kulturi, otsutstvieubeditelnyh serološke testove za virusne infekcije, mnogoobrazieproyavleny citopatskom efekata virusa i subjektivne procjene tumačenja virusa izazvane citološka i gistopatologicheskihizmeneny ometa dalje studije.

Po prvi put ozbiljno pretpostavke o mogućoj ulozi virusa papillomv razvoja raka grlića maternice su izražene u sredinom 70-ih godina. Treba naglasiti da je definicija "virus kao etiološki faktorrazvitiya tumora" zasnovana na kombinaciji sljedeće kriterije: 1) periodične detekcije tumorskih ćelija, virusne DNK (Kakva River integrisani i u formi episomal) - 2) klonirovannyevirusnye gena u ćelijskom sistemima in vitro moraju indutsirovatzlokachestvennuyu transformaciju ćelija, uključujući ljudske-3 ćelija) regularni izraz virusnih gena tumora kletkah- 4) postojanje sličnih virusa prirode sposobni za izazivanje obrazovanieopuholey trenutku eksperimentalnih životinja-5) epidemiološki podaci podržavaju vezu između tumora Proce soma i virusnogogeneticheskogo materijala u prisutnosti tumorskih ćelija. Način molekulyarnogoklonirovaniya moguće stvoriti fizički karta virusa pomoschyuendonukleaz, lokaciju i slijed kodirovannyhvirusom proteina [13,19]. Pokazano je da ćelija raka grlića materice genomvirusa aktivno prepisan, i od ključnog značaja za razvitiyaRShM ima upornost virusnog genoma [23]. Stanične linije izvedene iz neoplastičnih tkiva grlića materice, omogućiti provoditsravnitelny analiza linije i tumora upornost virusnoyDNK, funkcija, i ekspresije gena DNK humanog papiloma virusa (HPV). U tkivima epitelnih displazije i cervikalni karcinom maligni proces transformacije transkriptsiivirusnyh poremećena regulacija onkogena, koja se manifestuje kvantitativne, koji igraju ključnu ulogu u induktsiizlokachestvennogo rast ćelija [22] razlichiyamiv izraz ranih gena E6 i E7.

Moderni molekularne dijagnostičke testove brzo prodvigayutsyav ka poboljšanju njihove osjetljivosti i specifičnosti. Katalizatori se trenutno koristi za identifikaciju virusne DNA se koriste razlichnyemetodiki DNK hibridizacije i molekularne kloniranja. Naiboleechuvstvitelnym metoda trenutno priznata polimeraznayatsepnaya reakcije sa tip-specifičnih i specifični prajmera, omogućavajući da otkrije virusne sekvence u genomu cerviksa kletokopuholey u 95-100% slučajeva [5,14,18,22]. U nastoyascheevremya identifikovano više od 100 vrsta HPV su detaljno opisani bolee70 čvrsto uspostavljena činjenica da određene vrste HPV mogutinfitsirovat strogo definirani tip epitela i izazvati harakternyeizmeneniya. Identifikacija multivarijantnim HPV genotipova i akumulacije identifikatsiyaspetsificheskih podataka o malignim bradavice transformatsiigenitalnyh dozvoljeno za liječenje papiloma kakvozmozhny etiološki faktor u razvoju raka vrata maternice [13,15,20,23].

Svih identifikovanih vrste papiloma virusa 34 assotsiirovanys anogenitalne lezija u. Papiloma virusa infitsiruyutbazalnye slojeva epitela (najviše "ranjiv" uchastkomyavlyaetsya prelaznoj zoni slojevitih skvamozne epitela u tsilindricheskiyepitely). klasifikuju kao izazivaju virusi patomorfološke mijenja Kurz (1993) i Schiffman (1994): 1) dobrokachestvennayaatipiya- 2) LSIL (low-grade Skvamozni intraepitelne lezije) Ilicin-I (cervikalna intraepitelna neoplazije) - displazija legkoystepeni koilocytosis sa ili bez znakova koylotsitoza- 3 ) HSIL (High-gradeSquamous intraepitelne lezije), CIN-II- umjeren displazija-4) ili teška displazija, intraepitelna karcinom (in situ) -CIN-III. Do sada, rasprava se nastavlja otnositelnoklassifikatsii preinvazivnih displazije i raka grlića maternice. U otechestvennoyliterature je podijeljena u tri težine epiteliyasheyki maternice displazija, cervikalne intraepitelne izolovana u posebnu grupu [10]. Grupa materice cervikalne displazije je patološka geterogennoykak i virološki trenutku zreniya.V Trenutno ne postoji izvjesnost da različiti stepeni displaziyyavlyayutsya faze nastanka raka [18].

Na onkogeni potencijal papiloma znatno razlikuju u njihovoj sposobnosti da pokrenu-displazija (prekanceroznih) karcinom izmeneniyai papiloma su podijeljeni u grupe "visoke"i "nizak" rizik od malignih epitelnih transformatsiiinfitsirovannogo. HPV tipovi 6,11, 42, 43, 44 su bili klassifitsirovanykak vrste niskog rizika od raka, tipovi 16, 18, 48, 56 - vysokogoriska. Dakle, HPV tipovi 6 i 11 uzrok kondiloma često identifikuje sa blagim i umjerenim displazije stepeneytyazhesti i rijetko povezani sa grlića maternice tumora. HPV tipovi 18, s obzirom na 16 prevagu u odnosu na druge vrste papiloma od raka grlića maternice, HPV tip 16 je otkrivena u 50-70% slučajeva, je otkrivena u 10-20% VPChtipa 18, druge vrste HPV visokog rizika otkrivena znachitelnorezhe [13,14,21]. Najčešći definiran tipvirusa 16, on je otkriven u 21% slučajeva CIN-I, 57% od CIN-II-III.C. Infekcija virusom tipa 16 i 18 povezane sluchaevRShM 67-93%, kao što je 18 virusa koji je otkrio oko 2 puta manje virusatipa 16 [11,13.15,18]. Papiloma virus tip 18 povezanih srazvitiem adenokarcinoma, ima veći onkogeni potencijal, sa pripadajućim brzinom progresije tumora, niske urovendifferentsirovki zaražen epitela štetne prognozdrugimi onkogeni tipovi [12,14].

U prvom pregledu podataka prikazanih u rasprostraneniiVPCh širu populaciju i izrazio onkogeni potencijal [20]. Avtoryobraschayut napomenu da je samo jedan virus infekcije papillomynedostatochno da izazove rast tumora i ukazuju rolkofaktorov u HPV-zavisne karcinogeneze. Tako ifektsiyavirusom papiloma virus je nužan, ali ne i presudan maligni proces faktoromrazvitiya, obrađuje uključuju ćelija obesmrćivanje faktora transformacije uključenih u regulyatsiikletochnogo ciklusa i ćelija diferencijaciju [5,20,22].

3.1 Struktura virusnog genoma

Papiloma virusa pripadaju porodici papovavirus (Papovaviridae) i predstavljaju grupu virusa koji inficiraju rogatyyskot, ptice i ljudi veliki, sposobni zaraze bazalnyekletki kože i skvamozne epitela. Papiloma - naiboleegeterogennyh jedna od grupa virusa, diferencijacija kriterij kotoroyyavlyaetsya stepen genetske srodnosti virusa u skladu molekulyarnoygibridizatsii: može se kretati od 10 do 85%. Virusnyhchastits promjera 55 nm. Virus nema vanjske ljuske. Je kapside virusa sostoitiz 72 capsomeres. Detaljna analiza HPV DNK molekula postati vozmozhenposle razviti metode DNK dekolte sa Endonukleaza analiza ovih fragmenata gel elektroforezom. Dannyymetod moguće utvrditi karakteristične obrazac probave DRUŠTVENO stvoriti fizičke lokacije mapa rascjep poena u genomerazlichnyh papiloma [20].

Poznatih vrsta ljudskog papiloma su slične u svojim geneticheskoystrukture. Genetski materijal virusa sadrži dužinu koltsevoydvuhtsepochechnoy DNK molekula od oko 8000 baznih parova, što odgovara masi oko 5 miliona D. Jedan od DNK soderzhit9 ORFS (otvoreni čitanje okvira, ORF), kotoryepotentsialno kodiraju 10 proteina i regulatorne uchastokgenoma (uzvodno regija regulatorne , URR). DNK druge nekodirajuće Strand.

Regulatorni području virusnog genoma (uzvodno regija regulatorne, URR) nalazi se između kraja regiona i kasno geni nachalomoblasti ranih gena. Otvorenog čitanja okviri ORF genom virusarazdeleny rani (rano, E) i kasno (krajem, L) porcije. Ranniyfragment uključuje E1-E7 gena koji kodiraju sintezu proteina otvetstvennyhza različite funkcije u virusnu replikaciju i transformatsiikletok. E1 i E2 su geni odgovorni za replikaciju virusa, a takzheuchastvuyut u regulaciji transkripcije virusnog genoma. genaE1 proizvod je odgovoran za održavanje upornost virusnog genoma u episomalnoyforme. E2 gen kodira proizvod koji može i trans-aktivirati ili inhibirati ekspresiju ranih gena i enhensernyh uchastkovURR. Transactivating faktor identifikovani u prekancerozne uterusa izmeneniyahsheyki, represiju faktor in vivo nije identificiran [16]. E4 gen je uključen u sazrijevanje virusnih čestica, E5-E7 gena transformacije potencijal. Geni E6 i E7vsegda određuje i izražava u cervikalnih tumora ipoluchennyh cervikalnih tumora staničnim linijama. Biologicheskiyeffekt transformacije potencijala gena E6 i E7 će rassmotrennizhe. Kasno genom fragment se sastoji od L1 i L2 gena kodiruyuschihstrukturnye virion proteina [5,21].

3.2 Postojanost virusne DNK i njegovu integraciju u ćelijski genom

Virusne DNK u stanju da istraju u ćeliji episomalnoyili integrirane oblike. U tkivima epitelnih displazije sheykimatki naći episomal oblika HPV DNK. U bolshinstvesluchaev raka grlića materice i u ćeliji linija izvedenih od raka grlića maternice i soderzhaschihVPCh, virusne sekvence integrirovannoyforme definiran u [21].

Postoje izvještaji o otkrivanju virusne DNK u ćelija raka grlića materice integrirana Kakva River, i u obliku episomal. Suschestvennyerazlichiya otkrio u karakteru integracije HPV tipova 16 i 18. osnovaniidannyh oblike integracija virusne DNA se izražava predpolozheniyao moguće značaj oba oblika DNK upornosti HPV tipova 18 dao 16, a integracija nije odlučujući element u mehanizmeinduktsii tumorigenezi [23].

Proces integracije prati parcijalni gubitak geneticheskogomateriala virus, pri čemu virusni genom deletsiyteryaet bez obzira na mogućnost da završi replikacije u ćelijama soderzhaschihintegrirovanny ćelijskom genskih produkata virusnyhchastits mreži. Smatra se da je integracija aktivatsionnyymehanizm neoplazija progresiju visokog stupnja displazije do raka je u početku poliklonska karakter. Najčešće cervikalne kancerogeneza određenih sudbina hromosom5,6,10,11 uključe i 17. integracija virusne DNA genoma izaziva nestabilnostkletochnogo i kao rezultat indukcije kršenja razlichnyhhromosomah, testiran za gubitak heterozigotnosti. Site preimuschestvennoyintegratsii virusne DNK nije definirana, često je raspolagaetsyavblizi ćelijski onkogena [4].

Prstenastog jaz virusne DNA molekule se mogu javiti lyubommeste, ali najčešće - u regiji E1 / E2 osim yavlyaetsyaoblast URR-E6-E7, koji su morfološki netaknuta u neizmenennomepitelii i displazija, au tumorskih ćelija. Ischeznoveniesupressornoy virusni funkcija E2 proteina određuje superekspressiyuvirusnyh onkogena E6-E7 transformacije akciju koja sposobstvuetprogressii maligna bolest. Pretpostavlja se da je E1 gena uključenih u podavleniivirusnogo promotor posljedica E1 genske mutacije su aktivatsiyatranskriptsii virusnog genoma i povećanje aktivnostivirusnyh transformaciju onkogena [16,23].

3.3.Vozmozhnye pretvarajući mehanizmi delovanja virusnih onkogena.

U procesu maligne transformacije ključnu ulogu virusnyegeny E6 i E7, koja je pod kontrolom aktivnost regulatornih uchastkomURR. Ovaj dio genoma sadrži promotor regiji replikaciju virusa lokusa enhensernye elemente aktiviranjem sekvence neophodne za virusnu replikaciju DNK, dlyabelka E2 vezivanja, ćelijski faktora transkripcije progesteronai receptore glukokortikoida hormona [16]. Na P97 promotor regulatornih regija genomaraspolagaetsya (HPV tip 16), p105 (HPV tip 18), uređuje se izraz virusne aktivnosti gena promotorareguliruetsya virusnih i mobilne proteina. E6 oncoprotein igraetrol coactivator da komunicira s transkripcije faktor transkripcije kompleks osnovne elemente.

Pravac djelovanja proteina E6 (supresivnu ili transactivation) određuje priroda, položaj i broj lokacija u promoteri svyazyvaniyatranskriptsionnyh faktora. P97 promotor (HPV tipa16) mogu igrati ulogu u održavanju latencije virusnoyinfektsii. Od E6 oncoprotein tipova HPV 16 i 18 interakciji kakminimum 7 ćelijski proteini sada imaju identifitsirovano3 proteina ćelije: p53, E6-AP, E6-BP. P53 gena je povezana kontrola Kaks rasta ćelija, kao i sa neoplastične transformacije, brisanja ili mutacije u nekim slučajevima, red p53 aktivnyyonkogen. Ne svih malignih tumora imaju p53 odnakodokazan alternativni mehanizam p53 inaktivacije mutacijom svyazyvaniyas oncoprotein E6 HPV tipova 16 i 18 godina, što je rezultiralo gubitkom kontrolyaza proliferaciju. Cellular proteina E6-AP (E6 associatedprotein) u kompleksu sa E6 oncoprotein uključenih u degradaciju p53, i može skratiti poluživot i smanjuje urovenr53 u HPV-ovekovečio ćelija. Protein E6-BP (E6-vezujući protein) u interakciji sa E6 gen HPV tipova 16 i 18 koji rezultateprivodit inhibicije procesa ćelije diferencijacije, a možda i stvara uslove za virusne replikacije DNK.

Dakle, E6 gen je multifunkcionalni protein, koji uključuje transaktiviruyuschayaaktivnost u regulaciji transkripcije i interakcije sa p53 gena i njegove degradacije, u rast ćelija kršenje mehanizmakontrolya i proces ćelija diferencijacije. Odnakodo još uvijek nedostaje je tanak razumijevanje mehanizma vzaimodeystviyavirusnogo E6 proteina sa ćelijskom proteina in vivo. Virusne belokE7 interakciju sa ćelijskom proteina, Rb105, RB-u vezi Byelkamit H1 kinaze. Ove interakcije su nezavisni procesa neophodnih za efikasno transformaciju proteina ćelija. BelokpRb (P105) je proizvod retinoblastom gena supressorakletochnogo rast.

Virusni E7 protein sposoban za ometanje kontrole regulacije kletochogotsikla, formirajući stabilan neaktivan kompleks sa ciklusom serije reguliruyuschihkletochny belkov- stimulirati razvoj događaja u S-fazu kletochnogotsikla porijeklo replikacije i virusnih gena poremećaja regulyatsiiproliferatsii transformiran ćelija. Dozvoljeno vozmozhnostnekontroliruemogo ćelijski DNK sintezu pod uticajem E7.Takim proteina, E7 proteina je multifunkcionalni za schetvzaimodeystviya sa ćelijskom belkami- E7 proteina u stanju otmenyatostanovku ćelije u ciklusu ćeliji G1-fazu i stimulirati pružaju mitogennoevliyanie nekontrolisanog DNA sinteza [12,13,16,22 ].

U zaključku, treba napomenuti da je rak grlića maternice je jedinstven modelyuassotsiirovannogo virusna infekcija karcinogeneze. Jedinstveno identificira stalno prisustvo u tumorskih ćelija ekzogennoygeneticheskoy informacije koje imaju transformaciju potencijal, uz prisustvo eksperimentalne potvrde transformiruyuschihvirusnyh ulogu gena u transformisala fenotipu i indukcija nakopleniembolshogo broj epidemioloških podtverzhdayuschihsvyaz podataka između tumora procesa ili prisustvo virusnih geneticheskogomateriala.

3.4. Molekularnih markera, posebno klinike i cervikalni prognozu raka

Značajne veze sa osnivanjem papiloma razvitiemgenitalnoy neoplazija dozvoljeno da se približi vozmozhnostianalizirovat kompleksna i kontroverzna pitanja korelacije vyzyvaemyhVPCh molekularne genetske alteracije sa kliničkim osobennostyamii prognozu raka grlića maternice. Klinički tok od raka grlića maternice imaju vliyaniegistologichesky vrstu i stupanj diferencijacije tumora razmerpervichnoy dubine tumora invazije na osnovi tkiva i procesa uključivanja tumora uz cerviksa tkiva, limfososudistogoprostranstva i regionalnih limfnih čvorova u. Predviđanje CC degradirati bolshierazmery primarnih tumora, slabo diferenciranih tumora, prisutnost regionalnih limfnih čvorova metastatskih lezija, molodoyvozrast pacijenata [2,14]. Poruke koje se odnose molekularne geneticheskiedeterminanty HPV infekcije u rak grlića maternice sa patohistološka klinicheskimiosobennostyami i prognozu tumora i raka grlića maternice, sadrže protivorechivyerezultaty. tip HPV 16 vysokodifferentsirovannyhploskokletochnyh češće kod tumora, a HPV 18 tip skvamoznih tumora assotsiirovans niskog stepena iadenokartsinomami [13,14].

Infekcija HPV-om tipa 18 je povezana s lošijom prognozom Walker (1989) i Burnett (1992), Riou (1990) i Higgins (1991) ukazyvayutna veće stope smrtnosti u slučajevima HPV-otritsatelnyhopuholey u Howeey studije (1991), Sebbelov (1991) Chen (1993), Ikenberg (1994), na takav način nije otkrivena [op. 14]. Međutim, rezultati takvih studija stavyatsyapod pitanje najnoviji podaci o identifikaciji posledovatelnosteyvirusnogo genoma lančanom reakcijom polimeraze u 95-100% slučajeva planocelularni karcinom i adenokarcinoma vrata maternice [18.23] .Vozrast pacijenata, prema nekim podacima, ne odnose na molekularnoj geneticheskimideterminantami HPV infekcije, dok drugi autori ukazuju na to da HPV tip 18 i tip HPV 16 često otkrivena u više molodyhpatsientok. Korak FIGO, rezultati nekih studija Nebyla povezani sa molekularne genetike determinante infektsiiVPCh [14,18].

Dubina tumora invazije, limfni čvorovi i plovila, vaginalni i parametrial infiltracija ne zavisi molekularnoj geneticheskihdeterminant HPV infekcije [14]. King (1989) nalazi otkriti tumor svyazimezhdu tip HPV i učestalost metastaza regionarnyelimfouzly, Girardi (1992) posmatra češće naklonost parametrievi limfnih čvorova u slučajevima pozitivan za tip HPV 16. Rezultatyissledovany Sebbelov (1991), Kentner (1993), Ikenberg ( 1994) su pokazali da nema povezanosti između molekularne genetike determinantamiinfektsii HPV i Outlook, u radovima Walker (1989) i Burnett (1992) prijavio značajno lošiju prognozu u slučajevima pozitivnyhpo tipa HPV-18 [op. 14]. Međutim, većina studija vklyuchaetne više od 100 slučajeva, određivanje prisustva virusnih posledovatelnosteyproizvodilos izbrisati tehniku ​​Southern hibridizacije, pozvolyayuschimvyyavlyat HPV genom fragmenti ne više od 75% od raka grlića materice [14].

Da biste potvrdili niz odredbi moraju nastaviti molekulyarnyei citogenetske studije na svim anogenitalnoyzony tumora povezanih s HPV-a. U ovom trenutku, nakon gomilaju bolshogokolichestva eksperimentalnih i epidemioloških podataka RShMpredstavlyaetsya jedinstveni model za proučavanje virusnih kantserogenezai utvrditi povezanost između virus izazvao geneticheskimiizmeneniyami i molekularne karakteristike klinički tok i prognozu.

literatura

1.Dvoyrin VV Axel ME, Trapeznikov NN Statistika zlokachestvennyhnovoobrazovany u Rusiji i nekim zemljama ZND u 1990-1994 g.g.-M., 1995. godine.

2.Bohman YV, Lutry WK Cervikalne matki.-Chisinau 1991. godine.

3.Iglesias sud L., Hugh J. Iglesias. // reproduktivno zdravlje, u 2 toma, Volume 2. Rijetke infekcije: Per. iz engleskog jezika. / Ed. L.Keyta, Berger, D. Edelmana.-M, 1998 -. S.390-402.

4.Kiselev FL, Pavlish OA Tatosyan AG Molekularna osnovykantserogeneza cheloveka.- u Moskvi, 1990. godine.

5.Kiselev FL / Pitanja. virusol.-1997-? 6 s.248-251.

6.Krasnopolsky VI et al. Patologija vagine i cerviksa matki- Moskvi, 1997. godine.

7.Sagaydak VN Komarov LE Rak grlića maternice i tsitologicheskiyskrining - Moskva, 1994.

8.Serebrov AI Rak grlića maternice - L. 1957.

9.Siryonen K. // reproduktivno zdravlje, u 2 toma, Volume 2. Redkieinfektsii Hardcover. iz engleskog jezika. / Ed. L.Keyta, Berger, D. Edelmana.-M., 1998 s.169-189.

10.Hmelnitsky DC Patološka dijagnoza ginekologicheskihzabolevany - S.-Pb. 1994. godine.

11.Barnes W., Delgado G., Kurman R. et al. / Gynecol. Oncol.-1988.- vol. 29.- str. 267-273.

12.Chen T., Chen A., Hsieh C. et al. /Oncogene.-1993.-? 8.-p. 1511-1518.

13.De Villiers E.-M. Ljudski patogeni vrste papiloma: anupdate / Ed. H. zur Hausen // Ljudski patogeni papiloma, tema u mikrobiologiju i imunologiju, Berlin, 1994.- vol.186.-p.1-13.

14.Ikenberg H. / Int.J.Cancer.-1994.- vol. 59.- p.322-326.

15.Lorincz A., Reid R, Jenson A. i al./Obstet. Gynecol. -1992.-vol.79.- str. 328-337.

16.Matlashewski G. / Anticancer Res. -1989.-? 9.- p.1447-1456.

17.Mukherjee B., Sengupta S., Shaudhuri S. i al./Int.J.Cancer.-1994.-vol.59.- p.476-482.

18.Van den Brule A., Snijders P., Meier C.et al. // Papillomavirusreport - 1993.- vol.4, 4 ?. - p.95-99.

19.Zur Hausen H. / Cur. Teme Microbiol.Immunol.- 1977.-? 78.-str.1.

20.Zur Hausen H., Gissman L. // Viral onkologiju / Ed. G.Klein.- NewYork, 1980.- p.433.

21.Zur Hausen H., Schneider A. / Ed. P.M.Howley, N.P.Salzman // The papovaviride. Vol.2. The papiloma. Plenum.- New York, 1987.

22.Zur Hausen H. /Virology.-1991.-Vol.184.- p.9-13.

23.Zur Hausen H.//Ed. H.zur Hausen // Ljudski patogeni papiloma, teme u mikrobiologiju i imunologiju, Berlin, 1994.- vol.186.-p.131-157.