Onkologiya-

S.A.Tyulyandin

Ruski centar za istraživanje raka NN RAMS, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

U septembru 2001. godine, postalo je dostupan zvaničnim preporukama Sedmoymezhdunarodnoy konferenciji o adjuvantna terapija za rak dojke, koji je održan u veljači 2001. godine u St. Gallen (Švicarska) [1]. Ova konferencija obratio kritična pitanja lecheniyaoperabelnogo raka dojke, koji je poslužio kao preporuke osnova dlyavyrabotki za adjuvantne terapije. Itogivazhneyshih istraživanjima postaju dostupni za poslednie3 godinu, ukratko je prikazan u tabeli 1.

Tabela 1.
Rezultati naučnih istraživanja kao osnova za vyrabotkirekomendatsy.

Osjetljivost gena.

BRCA1 i BRCA2 kodiraju proteine ​​koji igraju važnu ulogu u genomu podderzhaniistabilnosti [3]. Studija daje osnovaniyapredpolozhit da mutacije u ovim genima su odgovorni za 30-40% nasledstvennoypredraspolozhennosti raka dojke, što ukazuje nalichiedrugih, kao još nepriznata osjetljivosti gena. Poskolkuskrining žene imaju povećan rizik od naslijedila molochnoyzhelezy raka trenutno neefikasan, prednost otdaetsyaprofilakticheskim mjere [4]. To uključuje preventivne dvuhstoronnyayamastektomiya (boleechem dojke smanjenje od 90% u rizik od raka) i bilateralne ooforektomiju (smanjenje rizika od 50-70%) [5-8]. Od mutacije u nosačima genaBRCA1 raka dojke ne sadrži estrogen receptore ostaje nejasno roltamoksifena kao profilaktička agent [9-11]. Nije opredelenrisk hormonsku terapiju kod žena s nalichiempredraspolozhennosti sa rakom dojke. Međutim, pokazalo se da je upotreba oralnih kontraceptiva može povećati rizik od raka dojke kod žena sa razvitiyaraka genske mutacije BRCA1,2 [12].

Hemioprofilaksu.

Objavljeni rezultati nekoliko velikih randomiziranih korištenje issledovaniypo tamoksifena za sprečavanje dojke zhelezyu žene s povećanim rizikom od raka [9,10,13]. Meta-analiza ovih issledovaniysvidetelstvuet znatno tamoksifen snizhatrisk mogućnost raka dojke u prisustvu estrogena receptora [14]. Ostaje izuzetan značaj tamoksifena u žena sa geneticheskoypredraspolozhennostyu raka dojke i vzaimootnoshenies zamjena terapije [11,13,15]. Je pokazanotakzhe da fenretidin, analog vitamina A, je profilakticheskiyeffekt kod žena sa očuvanim menstrualne funkcije koja posluzhiloosnovaniem za sada klinicheskihissledovany dubina [16].

Tretman duktalni karcinom in situ (DCIS).

Prilikom odabira metoda kirurškog liječenja preferencije sleduetotdavat očuvanja operacije bez izvođenja podmyshechnoylimfadenektomii. Samo u slučaju niskog stupnja veličine DCISbolshih preporučuje mastektomija storozhevogouzla sa biopsijom ili aksilarne disekcije. Naknadni radijalni terapiyai tamoksifen znatno smanjena i tako nisko riskretsidiva bolesti [17-21].

Kirurško liječenje raka dojke.

Također široko uvođenje operativnog organa perspektivnymschitaetsya neposrednoj pacijenata dojke rekonstrukcija razlichnymimetodami koji zahtijeva performanse mastektomii.Bolshoe primio širiti SNB, pozvolyayuschayas velika vjerovatnoća (90%) da se utvrdi stanje i izbjegli izvođenje podmyshechnyhlimfouzlov limfadenektomije otsutstviemmetastazov kod žena sa aksilarne limfne čvorove. Ostaju sumnje o vozmozhnostishiroko korištenje ovog pristupa zahtijeva visok kvalifikatsiihirurga i iskustvo na takvim poslovima, kao i sootvetstvuyuschegooborudovaniya [22-24]. Ostaje nejasno prognostički znachenieimmunogistohimicheskogo otkrivanju mikrometastaze u sentinel limfnih čvorova [25].

Postoperativna radioterapija.

Zračenja terapija je potrebna komponenta kompleksnogolecheniya nakon dojke resekcija. Provedennyyanaliz pokazuje izvodljivost obavljanja posleoperatsionnoyluchevoy terapija u slučaju obavljanja mastektomije [26]. Međutim etodostoverno povećava rizik od smrti od drugih uzroka, pervuyuochered od kardiovaskularnih bolesti, koja negira netvyigrysh radioterapije [27]. Stoga naznachenieluchevoy prikazani samo terapija za pacijente sa visokim rizikom od relapsa razvitiyamestnogo (pT3 i / ili imaju 4 ili više metastaza podmyshechnyelimfouzly) i ne poboljšati rezultate liječenja pacijenata s tumorom ili menshimirazmerami 3 i manje pazušnih metastaze limfouzly.Trebuet dalje proučavati sigurnost terapije adyuvantnoyluchevoy u pacijenata koji su primali adjuvantne antratsiklinyili taksane.

Bioterapija i monoklonskih antitijela.

Trenutno je studirao veliki broj lijekova (monoklonskih antitijela na različite vrste receptora i angiogeneze ingibitorovtirozinkinazy itd) razvijen na biologicheskihosobennostey ćelije raka dojke. Ovaj veliki chislatolko monoklonskih antitijela na HER2 / neu (trastuzumab, Herceptin), receptora porodice receptora za epidermalni faktor rasta, pokazao svoju efikasnost i posebno, sochetaniis hemoterapije u liječenju bolesnika sa metastatskim molochnoyzhelezy raka [28, 29]. Nastavlja studije trastuzumaba u kachestveadyuvantnoy liječenje pacijenata sa operativan od raka dojke.

Faktori predviđanje učinkovitosti adjuvantne terapije.

Jedini prediktivni faktor ima klinički značaj, je sadržaj estrogena receptora ili tumora progesteron, u korelaciji s djelotvornosti gormononalnoy terapije [30]. SoderzhanieHER2 u markera tkivu tumora proliferativni aktivnosti i drugiefaktory nije potvrdio svoju klinički značaj.

Preoperativne (neoadjuvantne) sistemske terapije.

Preoperativne kemoterapije ne poboljšava dugoročno rezultatovlecheniya, a sada njegova implementacija će se prikazivati ​​samo na one pacijente koji ne mogu obavljati operacije dojke-štedi svega fazi. Preoperativne hormon letrozol boleeeffektivna od tamoksifen [31]. Ova činjenica, kao i znacheniepredoperatsionnoy hormonska terapija zahtijeva potvrda provodimyhv tekućim istraživanjima.

Endokrine terapije za mlade pacijente.

Nosi samo adjuvantna terapija je nedostatochnymdlya mladih bolesnika uz prisustvo estrogena receptora, potiskivanje funkcije jajnika obuslovlenonedostatochnym kombinatsiyamitsitostatikov koristiti [32]. Adjuvantne endokrine terapije, vklyuchayuschayaanalogi oslobađajući hormon luteinizirajući hormon (LHRH) i tamoksifen, prema nekim randomizirane studije je ravnoyeffektivnostyu sa adjuvantna terapija [33-36]. Na disseminirovannyhbolnyh kombinacija tamoksifena i LHRH analogne effektivnostlecheniya povećava u odnosu na određivanje sam svaki agent [37]. Ako adjuvantna terapija nije dokazano preimuschestvoodnovremennogo hemoterapije i off jajnika menstruaciju bolesnika s pozitivnim receptore estrogena [38]. To ne znači ukidanje adyuvantnoyhimioterapii u mladih bolesnika sa očuvanim menstrualnog funktsieyi prisutnosti estrogena i progesterona receptora u tumora notrebuet dalje ispituje ulogu kemijski suzbijanje funktsiiyaichnikov kombinaciji s tamoksifenom nakon održane adyuvantnoyhimioterapii.

kemoterapije režima.

Meta-analiza pokazala je prednost korištenja adjuvantne rezhimovs antraciklinima u odnosu na CMF [39]. To nije pronađen da upotreba kombinacije antraciklina sadrže je prichinoyotdalennyh srčane funkcije [40]. Pokazano je da je imenovanje klassicheskiyCMF oralni ciklofosfamid za 14 dneyeffektivnee različite oličenje CMF intravenskim ciklofosfamid [41-43].

Korištenje adjuvantne paklitakselom nakon kombinacije nekoliko kursovlecheniya antraciklina sadrže bilo populyarnymposle objavljivanje preliminarnih rezultata jednog randomizirovannogoissledovaniya [ `44]. Međutim, nakon analize, kao i rezultatydrugogo randomizirana studija nalazi uluchsheniyaotdalennyh rezultate iz toga paklitaksela. Poboljšanje rezultatovot toga paklitaksela uočena samo kod pacijenata sa otritsatelnymiretseptorami. Od dodajući paklitaksel uvelichivaetsyaprodolzhitelnost adjuvantna terapija nepoznati paklitaksel sama produžava uluchshenierezultatov odgovoran za terapiju u ovoj grupi pacijenata [45, 46].

Rezultati od četiri randomizirane studije su pokazale otsutstviepreimuschestva adjuvantne visoke doze kemoterapije sa peresadkoystvolovyh ćelijama [47-50]. Rani početak adjuvantne kemoterapije, kao i povećati njegovo trajanje (od 3 do 6 predmeta) himioterapiiuluchshaet dugoročne rezultate kod pacijenata s tumorom u odsustvu retseptorovestrogenov [46, 51, 52].

Tamoksifen nije indicirana kod pacijenata sa odsustvom retseptorovestrogenov tumora. Istovremena primjena kemoterapije i tamoksifenau ovih pacijenata dovodi do loše dugoročne rezultate [53, 54].

Prognoze i predviđanje efekta.

Najvažnija razlika iz prethodnih godina je da danas pacijenata sa rakom dojke vsemoperabelnym prikazuje provedeniesistemnoy adjuvantne terapije. Čak i kod pacijenata sa minimalnim (manje od 10% na progresiju bolesti za 10 godina) progressirovaniyanaznachenie rizik adjuvantne tamoksifen smanjuje učestalost raka dojke [9] kontralatelnogoraka.

Najvažniji prognostički faktori su prisutnost i chisloporazhennyh aksilarnim limfnih čvorova. Za pacijente bez aksilarna limfnih čvorova metastazovv prognoza pervichnoyopuholi određuje prema veličini (PT), stepen diferencijacije tumora i dobi pacijenta.

Izbor adjuvantne ovisi o osjetljivosti ilirezistentnostyu hormonalnih uticaja na bolest osnovaniisoderzhaniya receptora za estrogen i / ili progesteron opuholevoytkani. Smatra se da je potencijal hormonosenzitivni tumora, čak i ako 1% tumorskih ćelija sadrže receptore za steroidnymgormonam prema imunohistohemijske studija. Vmestes izbor između hemoterapija ili hormonska terapija baziruetsyana mnogo faktora, uključujući i efekat predviđanja gormonoterapii.Tak, bolesnice s lezijama dva aksilarne čvorova i visok oticanje estrogena receptora (više od 90% kletoksoderzhat receptora estrogena) korisno odrediti tolkoendokrinnuyu terapije dok pacijenti s lezijama chetyrehlimfouzlov i slabo pozitivan za tumor estrogen receptor (9% ćelije sadrže estrogen receptore), preporučljivo je da se naznachenieadyuv koagulant kemo-hormonoterapija. Ostaje nejasno vrijednost giperekspressiiHER2 / neu, p53 mutacija, proliferativna aktivnost dlyavybora adjuvantne terapije markera.

Preporuke za adjuvantne terapije.

Kao što je već spomenuto, najvažniji prognostički faktor ostaetsyanalichie i broj metastatskih lezija aksilarnom limfouzlov.Bolnye sa odsustva metastaza u aksilarne limfne čvorove mogutbyt podijeljeni u grupe od niskog i visokog rizika osnovaniisoderzhaniya receptore estrogena u pervichnoyopuholi veličine tumora, stupanj diferencijacije i starosti pacijenta (vidi. Tablitsu2 ).

Tabela 2.
Prognostički grupe pacijenata sa rakom dojke otsutstviemmetastazov u regionalne limfne čvorove.

prognostički grupe	endokrinih tumora	hormon-vatrostalnih tumor
niskog rizika	ER + i / ili u prisustvu ER + sve znakova navedenih u nastavku: pt ? 2 cm 1 i stupanj diferencijacije starost ? 35 godina.	ne
visokog rizika	ER + i / ili u prisustvu ER + najmanje jedan od sljedećih mogućnosti: pT > Ili 2 cm stepen diferencijacije ili 2-3 starost < 35 лет.	ER- i PN

Tabela 3.
Preporuke za adjuvantna terapija u bolesnika sa dojke operabelnymrakom.

Endokrini i menstrualni status	rizičnu grupu
	N-		N +
	niskog rizika	visokog rizika
Hormonosenzitivni tumora.
menstruaciju	Tamoksifen ili ništa	Funkcije jajnika (ili LHRH analogni) + tamoksifen [+ kemoterapije] ili tamoksifen + kemoterapija [+ funkcije jajnika (ili LHRH analogni)] ili tamoksifen ili funkcije jajnika (ili LHRH analogni)	Tamoksifen + kemoterapija [+ funkcije jajnika (ili LHRH analogni)] ili funkcije jajnika (ili LHRH analogni) + tamoksifen [+ kemoterapije]
postmenopauzi	Tamoksifen ili ništa	tamoksifen ili kemoterapija + tamoksifen	Hemoterapija + tamoksifen ili tamoksifen
tumori hormon otporan
menstruaciju	-	hemoterapija	hemoterapija
postmenopauzi	-	hemoterapija	hemoterapija

N- - odsustvo metastaza u aksilarne limfne čvorove
N + - prisutnost metastaza u aksilarne limfne čvorove
[] - preporuke, prikladnost koji je procijenjen na nastoyascheevremya u randomiziranim kliničkim ispitivanjima.
LHRH analog - sve studije su izvedena sa goserelin (Zoladksa AstraZeneca, Velika Britanija).

Pacijenti sa odsustva metastaza u aksilarne limfne čvorove.

Za pacijente bez metastaza u aksilarne limfouzlahvybor adjuvantna liječenje zavisi od rizika. Za bolnyhs mali rizik od hormona na bazi vyboradlya droga adjuvantna terapija je tamoksifen. Proučavali smo izvodljivosti premenopauzi bolnyhv isključivanje yaichnikovs koristeći LHRH analoga u trajanju od 2 godine. Za pacijente sa vysokimriskom i odsustvo receptora estrogena u tumora pokazanoprovedenie adjuvantna terapija. Za pacijente sa polozhitelnymiretseptorami kao sistemski adjuvantna terapija predpolagaetsyaispolzovat endokrina terapija (npr tamoksifen ili jajnika vyklyucheniefunktsii ili kombinacija hormonalnih manipulacija) samostalno ili u kombinaciji sa hemoterapijom.

Pacijenti s metastazama u aksilarne limfne čvorove.

Iako je u ovih preporuka nije odvajanje bolnyhs metastatski pazušnih čvorova, njihova prognozopredelyaetsya, prije svega, broj metastaza. Na bolnyhs odsustvo receptora za estrogen u tumor nezavisno od funkciju prikazanu sostoyaniyamenstrualnoy adjuvantne himioterapii.U bolesnika s pozitivnim receptorima priznatim tselesoobraznymsovmestnoe korištenje kemoterapije i tamoksifen. Pacijenti ssohranennoy menstrualnog funkciju i broj pogođenih limfouzlov3 manje dopustivo svrhu kao adjuvantne terapiivyklyuchenie funkcije jajnika dok prima tamoksifena.U starijih pacijenata sa prisustvom usamljeni metastaza vlimfouzly i visok estrogen receptore u opuholimozhno uskim tamoksifen.

Koristeći različite metode sistemske adjuvantne terapije.

jajnika isključivanja.

Onemogućava funkciju jajnika različitim metodama kod bolesnika operabelnymrakom dojke sa očuvanim menstrualnim funkcijom ubeditelnoprodemonstrirovalo poboljšati dugoročne rezultate comparisonwith kontrole [55]. funkcije jajnika Gašenje tselymryadom pratnji teškim neposredne i dugoročne nuspojave zbog toga postoji nedavno raširena otkazot ovariectomized i obavljanje prelazak na privremene kemijske analoga preko kastratsiis LHRH, goserelin primjer. Pokazano je da sovmestnoenaznachenie goserelin i tamoksifen potencira efekat ih [37] kazhdogoiz. Uvođenje goserelin za 2 godine odnovremennympriemom tamoksifen je alternativa himioterapiiu pacijenata sa očuvanim menstrualne funkcije i polozhitelnymisteroidnymi receptore za 5 godina kada je broj metastatskih lezija limfouzlov3, a manje od [33-36, 56-58]. Opravdano imenovanje gozerelinai tamoksifen za mlade pacijenata čiji menstrualnog funktsiyaposle adjuvantna terapija se održava. Izuchaetsyaoptimalnaya trajanja imenovanja goserelin (2, 3 ili5 e).

Tamoksifen.

Tamoksifen je primarni lijek za adyuvantnoygormonoterapii kod pacijenata sa rakom dojke sa steroidnyhretseptorov prisutnost tumora [59]. Tamoksifen u dozi od 20 mg po techenie5 godina dovodi do značajnog poboljšanja u dugoročnoj rezultatovlecheniya. Nije dokazao da povećanje trajanje prijema svyshe5 godina poboljšava bez bolesti i ukupne vyzhivaemosti.Prodemonstrirovano da kasnim početkom tamoksifena (boleechem 2 godine nakon operacije) uluchshaetotdalennye ipak rezultira u žena sa pozitivnim receptorima [60] .Eksperty smatra neophodnim na stres da je danas ispolzovanieingibitorov aromataze umjesto tamoksifena tokom adyuvantnoygormonoterapii može se vršiti samo u okviru kliničkih issledovaniyi ne može biti rijeka omendovano za upotrebu u opštoj praksi.

Hemoterapija.

Iako pokazuje umjereni, ali značajan uluchsheniebezretsidivnoy i ukupno preživljavanje, kombinacija antraciklinom sadrže kombinatsiipostepenno raseli CMF tokom adyuvantnoyterapii [39]. Pokazano je da je optimalna doza doksorubicin kombinatsiyahsostavlyaet 50-60 mg / m2. Veće doze doksorubicina uluchshaetrezultaty bez liječenja, ali povećava toksičnost terapije, smanjenje doze vremyakak doksorubicin znatno degradira pokazatelivyzhivaemosti [44, 61,62]. Klasičan Kombinacija CMF sa ciklofosfamid peroralnympriemom u roku od 14 dana može biti ispolzovanapri adjuvantna terapija, posebno kod pacijenata sprotivopokazaniyami za imenovanje antraciklinima ili nizak bolesti riskomprogressirovaniya. Trenutno ne postoji ubeditelnyhdannyh da dodavanje taksane u programu adyuvantnoyhimioterapii može dovesti do pacijenata sa rakom rakommolochnoy poboljšane prognoze. Visoke doze kemoterapije sa prenosom stvolovyhkletok nije bio u mogućnosti da se smanji rizik od progresije i smertiot raka dojke kod pacijenata nakon operativnog lecheniya.Perspektivnym je upotreba trastuzumab (Herceptin), zajedno sa hemoterapije kod pacijenata sa prisustvom giperekspresiiHER2 / neu, koja je predmet nekoliko studija trenutno provodyaschihsyav [28 ].

Zaključak.

Strategija adjuvantne terapije kod pacijenata sa molochnoyzhelezy od raka stalno unapređuje. Mnoga neriješena pitanja yavlyayutsyastimulom za planirane multi-centar randomizovani issledovaniy.Ih rezultat je bio na preporuku adjuvantne sistemnoyterapii svih bolesnika sa operativan od raka dojke i menstrualni status nezavisimoot receptora, a stanje podmyshechnyhlimfouzlov. Ona naglašava sve veću ulogu off funktsiiyaichnikov kod pacijenata sa očuvanim menstrualne funkcije. Vazhneyshiminstrumentov dobijanje nove informacije o efikasnosti iliinogo terapijski pristup, testiranje ideje i teorije je provedenierandomizirovannyh istraživanje sa širokim međunarodnim uchastiem.Provedenie takvo istraživanje daje nadu za ono u narednih nekoliko godina chtov onkologa dobiti svoje ruke na novim effektivnyelekarstvennye lijekovi za liječenje raka dojke, sa primeneniekotoryh adjuvans za sprečavanje progresije smrti bolesti u većem broju pacijenata.