Paratiroidni hormon

PTH luči četiri žlijezde susjedni štitne žlijezde u vratu. Težina svakog od njih je u prosjeku 40 mg. Dva gornja žlijezda obično nalazi na zadnjem površini tiroidne kapsule i dva donja - na donjem rubu. Međutim, lokacija paratiroidne žlijezde nije konstantna, au 12-15% zdravih ljudi tu je i peti željeza. Paratiroidne žlijezde nastaju iz trećeg (donji žlijezda) i četvrti (gornji) ždrijela vrećice. Migracija prema dolje, a neki od njih mogu pratiti timusa u prednjoj medijastinuma. Nestalnost i lokalizacija paratiroidne žlijezde značajno otežava njihovo hirurško odstranjivanje.
Ove žlijezde se sastoje od epitelnih stanica i strome masti. Među epitelnih ćelija dominira tzv glavni, jasno citoplazma što ih razlikuje od većih sadrži zrnastim eozinofilni citoplazmi oxyphilous ćelija. PTH je prisutan u oba ćeliji tipov- na različite regulacije sekretorne aktivnosti ostaje nedokazana.

PTH lučenje

Lučenje PTH, kojim se uređuje ekstracelularne kalcija koncentracije sama je pod strogom kontrolom koncentracije. Povratne informacije između nivoa PTH i koncentracije kalcija u serumu je opisao krivu sigmoidne, sa najstrmiji dio krivulje odgovara strogo normalna fluktuacija u serumu kalcija.
Ćelije paratireoidee "osjetiti" koncentracija jonizujućeg kalcija njihovi receptori, u relativno velikim količinama odlagati na vanjskoj strani membrane ćelija, - Car. Ovaj receptor je 120 kDa molekularne težine povezan je sa G-protein i član C-band superfamilije receptora. Za aminokiselina sekvence homologna Car metabotropnih glutamat receptora u CNS receptora-aminobuterna tipa kiseline B i velike porodice feromona receptora. Percepcija nivoa kalcija i drugih iona ćelija posredovana veliki ekstracelularne domene automobila. Kao i druge konjugirana sa G-protein spregnutih receptora, Auto ima sedam transmembranskih domena povezanih intracelularne petlje koje direktno odgovaraju receptora sa G-proteina.
Ubrzo nakon što je pokazala otkriće automobil koji mutacija ovog receptora gena porodice dovode do razvoja benignih gipokaltsiuricheskoy hiperkalcemije (SDGG), uzrokovan poremećaj osjetljivosti paratireoidne žlijezde i bubrega kalcijuma. Car je izražena ne samo u paratiroidne žlijezde. Oni su dobro zastupljeni u tablicama mozga, kože, rast kostiju, želuca i crijeva. Štitne C-ćelija, oni posreduju promjene kalcitonin lučenje kao odgovor na povećane razine ekstracelularnog kalcija i u distalnom nefrona reguliraju izlučivanje kalcijuma. Se pojavljuju dokazi o ulozi ovih receptora u drugim tkivima.
Signal za podizanje ekstracelularne razine kalcija, što dovodi do inhibicije sekrecije PTH je posredovano, čini se da je povećanje intracelularne koncentracije kalcija. Automobilom G_q-protein interfejsi direktno sa fosfolipaze C, koja hidrolizira fosfaditilinozitol-4,5-difosfat (FIF₂) Da čine drugi intracelularni glasnike - IP3 i diacilglicerol. IF₃ Se vezuje za endoplazmatičnog retikulum za oslobađanje kalcija iz membrane trgovina. To dovodi do naglog porasta njegove intracelularne koncentracije, a zatim pojačan priliv ekstracelularnog kalcijuma u ćelije. Nejasno je koji od ovih procesa (kalcijum oslobađanje od intraceluarnih i priliv vanjskog kalcijuma) igra važnu ulogu u inhibicije sekrecije PTH. Druge supstance formirane djelovanjem fosfolipaze C, diacilglicerol, aktivator protein kinaze C (osjetljive na kalcij i fosfolipidi). Ovaj enzim takođe utiče na lučenje PTH paratiroidne žlijezde. Osim toga, aktivacija CaR inhibira stvaranje cAMP, što zauzvrat može utvrditi osjetljivost paratireoidne žlijezde na nivo ekstracelularnog kalcija.
Povećanjem koncentracije kalcija u serumu na početku inhibirana PTH lučenje već završio sadržane u sekretorne granule. To je zbog blokade sekretorni granule fuzije sa stanične membrane i prazna. Za razliku od većine ćelija u kojoj je egzocitoza sekretornih granula i zahtijeva prisustvo kalcijuma potisnut snižavanjem svojih intracelularne koncentracije, paratiroidne ćelija odgovoriti na smanjenje jonizirani kalcija povećan PTH sekrecije. U ovim ćelijama, uloga kalcija obavlja, očigledno magnezijuma. Zaista, iscrpljivanje intraceluarnih magnezija uzrokuje reverzibilni hipoparatireoidizmom.
Promjene kalcija u serumu utjecaj ne samo na lučenje PTH, ali je sinteza, mRNA stabilizaciju preproPTG i eventualno poboljšanje transkripcija PTH gena. Zalihe završio PTH paratiroidne žlijezde pri maksimalnoj brzini lučenje nedostaje više od 1,5 sati. Stoga, u odgovoru na dugoročne hipokalcemijom mora biti aktiviran sintezu ovog hormona.
Aranžman PTH gen također ovisi o razini vitamina D: visoka koncentracija l, 25 (OH) 2D inhibira proces. PTH sinteza - jedan od glavnih objekata zadruge učinak hormona na kalcijuma homeostazu. Zaista, u liječenju sekundarnog hiperparatireoidizma kod pacijenata sa oštećenjem osteodistrofija na dijalizi koristeći analoga vitamina D.

Sinteza i obrada PTH

PTH je peptid od 84 aminokiselinskih ostataka s molekulskom masom od 9300. Njegova gen se nalazi na kromosom 11, kodira prekursor, pod nazivom preproPTG koji sadrži 29 dodatnih aminokiselinskih ostataka iz N-terminusu zrele PTH. U ovom segmentu molekula sastoji se od 23 sekvenci ostataka signala ( "pre" sekvence) i 6 ostataka prohormon. Slijed signala u molekulu preproPTG obavlja istu funkciju kao iu drugim izlučuju proteine ​​pružanjem specifičnih peptida priznanje čestice koje se vežu za peptid lanac spoji sa ribozomu i usmjeriti ih u lumen endoplazmatičnog retikulum.
U endoplazmatičnog retikulum signal slijed peptidaza cijepa od preproPTG i proPTG formira se transportuje do Goldžijevog aparata, gdje enzim Furin cijepa away "pro" sekvenci. PreproPTG nestaje vrlo brzo, ali poluraspada proPTG u ćeliji je oko 15 minuta. proPTG obrada nastavlja vrlo brzo, i to molekula, za razliku od drugih prohormonima (npr pro-inzulina), krv ne dobije. Ostavljajući Goldžijevog aparata, spakovan u sekretorni PTH granule, gdje se čuva prije lučenje.

Video: PTH 1200 1000 Pezzolato Drum chipper1

Eliminacija i metabolizam PTH

} {Modul direkt4

Poluživot u serumu PTH je 2-4 minuta. U jetru i bubrege molekula netaknuta PTH (1-84) cepane između aminokiselinskih ostataka 33-34 i 36-37 na N-terminala i C-terminalni fragmenti. Povratak u krvi su istaknuti uglavnom C-terminalni fragmenti PTH molekula koji se filtriraju putem bubrega. U hronične bubrežne insuficijencije, ovi fragmenti akumuliraju u serumu. Iako je primarna djelatnost PTH je koncentrisana u N-terminalni fragmenti, centralni dio i C-terminalni fragmenti također očigledno nisu inertni fragmenata. Nedavno je pokazano da oni mogu imati biološki učinak kroz vlastitu receptora.

Metode za određivanje PTH

Trenutno, za određivanje netaknut PTH (1-84) koji se koristi metode immunoradiometric (IRMA), ili immunohemilyuministsentnogo (IHLA) double test antitijela koji otkrivaju fluktuacije nivoa hormona u rasponu 10-60 pg / ml (1,6 pmoles / l). Koristeći antitijela na dva antigenske determinante (a - u blizini N-kraj, a drugi - u blizini C-terminus molekula) omogućava da se odredi sadržaj netaknut biološki aktivnih hormona. Ove metode su osjetljivi i specifični i mogu odrediti ne samo povećati, ali i smanjio nivo PTH. Ako je hiperkalcemija uzrokovana hiperparatireoidizam, nivoi u serumu PTH treba povišen ako nije povezan sa hiperaktivnost paratiroidne žlijezde, koncentracija PTH treba smanjiti. Tako je, koristeći ove metode može se izvesti diferencijalne dijagnoze hiperkalcemije.
Kasnije metoda za određivanje netaknuta PTH je poboljšana, a koristi samo antitijela za epitop formiraju aminokiselinskih ostataka N-terminalni dio hormona molekula (obično od 1 do 6). Ovo poboljšanje je potrebno nakon što je utvrđeno da je metoda dvostrukog antitijela se određuje ne samo PTH (1-84), ali i pojedinačnih fragmenata nastala tokom in vivo metabolizam hormona i akumuliraju u bolesnika s kroničnim bubrežnom insuficijencijom. U serumu ovih pacijenata da dijele velike fragmente PTH imaju oko 50% PTH (1-84), a otkriti način dvostruko antitijela. PTH, definiše nove metode, naziva "čvrsta", "bioaktivni" ili "netaknuta".

Biološki efekti PTH

Primarna funkcija PTH je jonizirani regulaciju kalcija djelujući na osnovni trijada ciljnog organa - kosti, crijevnu sluznicu i bubrege. Na apsorpciju kalcija u crijevu PTH djeluje indirektno povećanjem proizvodnje bubrežne metabolita vitamina D - 1,25 (OH)₂D, a koji poboljšava apsorpciju kalcija. Konačan rezultat uticaja PTH u ova tri tijela se svodi na povećanje unosa kalcija u ekstracelularnu tečnost, m. E. Da biste spriječili hipokalcemijom. Uklanjanje paratiroidne žlijezde dovodi do teških hipokalcemijom i na kraju - da tetanije i smrti.
U bubrezima, PTH direktno utiče na resorpciju kalcija, fosfata i bikarbonata. Dok je iznos kalcijuma sa natrijum resorbuje u proksimalnim zamršene tubula, fine regulacije izlučivanje kalcijuma javlja u distalnom nefrona. PTH povećava oštro natrijum reapsorpciju u distalnom zavijenom tubula. Poznato je da je kalcij aktivno transportuje protiv elektrokemijske gradijent, ali da utiče na PTH nije u potpunosti jasno u ovom procesu. Ipak, jasno je da je, sa fiziološkog aspekta, ograničavajući gubitak kalcijuma u urinu - je jedan od važnih mehanizama za održavanje stabilnosti koncentracija ion u serumu.
U proksimalnih tubula bubrega PTH inhibira resorpciju fosfata. U ovom nefrona segmentu fosfat prebačen preko apikalnoj membrane ćelija posebnim natrij fosfat Cothran-sporterom- izvor energije za transport je natrij fosfat gradijent. PTH inhibira reapsorpciju fosfata i natrij, smanjivanjem brzine kretanja transportera iz citoplazme u apikalnoj membrane ćelija. Efekat količina phospha-turicheskogo PTH mogu kvantifikovati poređenjem cjevaste fosfata reapsorpcije (CRF) sa klirens (K) i kreatinina fosfat (CRF = 1 - K_F/ K_kreativan- CRF obično se kreće od 80 do 97%) ili izračunavanjem bubrega prag za fosfata prema standardu nomograma. Povećana izlučivanje fosfata djelovanjem PTH dovodi do promjene u koncentraciji u serumu (hipofosfatemije sa hiperparatireoidizam). Pored toga, PTH inhibira Na-H-i antiport hiperparatireoidizam, međutim, karakterizira poremećaj bikarbonata reapsorpcija i lako hyperchloremic metaboličke acidoze.
Fosfaturichesky PTH efekt sprečava porast u serumu fosfata uzrokovane djelovanjem hormona na resorpcija kosti. U suprotnom ne bi bilo formiranje kalcijum fosfata kompleksa i (- bubrega osteodistrofija primjer) povećan je u krvi. Smanjen nivo jonizovanog kalcija u krvi pod uticajem pušten fosfata iz kostiju je važan uzrok progresivnog srednje hiperparatireoidizam u zatajenjem bubrega kada klirens fosfata smanjuje. U takvim okolnostima, formirali neku vrstu pozitivne povratne informacije: više stimulirana resorpcija kosti i povećava nivo fosfata je izraženiji hiperparatireoidizam.

Mehanizam djelovanja PTH

U sisavaca postoje PTH receptora (rPTG) od dvije vrste. Neki od njih (rPTG-1) u interakciji s obje PTH i PTH poput peptid (PTGPP), dok je drugi (rPTG-2) se aktiviraju samo PTH. Ovi receptori su različito raspoređena u tkivima. Kostiju i bubrega rPTG-1 je glikoprotein s molekularnom težinom od 80000, pripadaju natporodice receptora, zajedno s G-proteinima. Ona ima tipičnu strukturu takvih receptora, koji sadrži veliki ekstracelularne domene, sedam transmembranski domenu i citoplazmatski rep. PTH vezuje za ekstracelularne domene receptora, što dovodi do aktiviranja G-proteina. PTH receptora pripadaju mali peptid hormon receptora potfamilija koji uključuje sekretinska receptora, vazoaktivnih crijevnih polipeptid (VIP), adrenokortikotropni hormon (ACTH) i kalcitonin.
Strukture PTGPP PTH i imaju visoke homologije i slični su sa strukturom Sekretinska, VIP, kalcitonin i ACTH. Svi ovi peptidnih hormona sadrže N-terminalni spiralnim domena direktno aktiviranja receptora, a sličan susjednih domena na koju se veže za receptor. Sa su obavezna obzirom na PTH receptor za aktiviranje aminokiselinskih ostataka od 1. do 6. D- skraćeni analoga nedostaje ti ostaci (npr PTH 7-34) vezuju za receptor, ali ne aktiviram, i zbog toga su konkurentni antagonisti PTH. Glavni hormon receptora domena sadrži slijed aminokiselinskih ostataka od 18. do 34.. Iako netaknuta PTH se sastoji od 84 ostataka, slijed 35-84, po svemu sudeći, nije potrebna za vezivanje za rPTG u kostima i bubrezima. Međutim, ne možemo isključiti postojanje samo jednog receptora za koje C-terminal sekvence koje bi mogle posredovati vrlo različite efekte PTH.
PTH-1 receptora vezuje i PTH PTGPP sa jednakim afinitetom. Potrebno je dva G-protein (G_e i G_q) U aktivno stanje u kojem se odnose na GTP. G protein_e odgovara receptor-adenil lattsiklazoy, čime se formira drugi intracelularni glasnika - logor. G proteina i_q konjugata s drugim receptora efektora sistem - fosfolipaze C, čime se povećava koncentracija intracelularne kalcija i dovodi do aktivacije protein kinaze C. nije jasno koji drugog glasnika (cAMP ili intracelularni kalcij, diacilglicerol) posreduje određene ćelijski efekte PTH, ali prirodni eksperiment ukazuje naime ulogu u regulaciji cAMP gomostaza kalcija i fosfata izlučivanje. Tako prirodni eksperiment je pseudohypoparathyreosis (GWP) na koje izazivaju hipokalcemijom i izlučivanje fosfata neosjetljivost su nulmutatsii PTH na jedan od alela gena stimulativnog podjedinica G_e-proteina - G_e (GNAS1).

Video: faze rada u pravom ginekomastije

PTGPP

PTGPP luči u velikim količinama od malignih tumora aktivira rPTG-1 i uzrokuje ozbiljne hiperkalcemija. Međutim, fiziološka uloga PTGPP razlikuje oštro iz tog PTH. PTGPP se proizvodi u mnogim tkivima, kao fetus i zreo organizam. Eksperimenti sa gen nokautom i PTGPP prekomjerna u određenim tkivima pokazuju da je ovaj peptid regulira proliferaciju i mineralizacije hodrotsitov i kalcijum transport preko posteljice, t. E. Potrebno za normalan razvoj. U postnatalnom dobu PTGPP uključeni u interakciju epitelnih i mezenhimalnih tkiva, određuje razvoj mliječne žlijezde, kožu i kosu folikula. Pod fiziološkim uvjetima PTGPP obično djeluje lokalno, a ne sistemski.