Terapija-poglavlje 5. karakteristike glavne grupe lijekova koji se koriste za liječenje CHF

5.3.3.5. Porast srodstvakaltsiya TSC
Ove klase lijekova za razliku od vsehpredyduschih ne utječe na transport kalcija, ali samo povećava njegovu<сродство> к ТНЦ. Точка приложения действия этих препаратовпоказана цифрой 10 на рис. 34. Как становится ясно из рис. 35на стр. 109, более тесная связь ионов кальция с ТНЦ снимает <тормоз>с реакции между сократительными белками и усиливает сокращение.Однако создать <чистые> сенситизаторы кальция пока не удается.Первым препаратом этой группы был пимобендан, но препарат одновременноявлялся и ингибитором ФДЭ. Несмотря на успех ранних исследований,в специальном исследовании PICO выяснилось, что пимобендан, такжекак и другие положительные инотропные препараты (ингибиторы ФДЭ),ухудшает прогноз больных с ХСН. В настоящее время в стадии исследованиянаходится новый сенситизатор кальция левосимендан. Первые результаты,в том числе и в проводившемся в России под руководством проф.В.С.Моисеева протоколе RUSSLAN, вселяют определенные надежды,но пока до широкого внедрения этого lijeka u kliničkoj praksi tako daleko.
   5.3.4. Učinkovito moćan inotrop stimulacija serdtsapri CHF?
Moram reći da je stvaranje ne-glikozida inotrop stimulyatorovpozvolilo riješiti prvi problem - učinak (sposobnostiuvelichivat kontraktilnost miokarda) sve nove inotrop namnogoprevoskhodyat srčanih glikozida. Drugi problem se ne može riješiti bezopasnostilecheniya CHF. Praktično svi neglikozidnye inotropnyesredstva imaju negativne osobine, glavni poziv kotoryhmozhno mogućnost povećanja otkucaja srca i uzrokovati narusheniyaritma srce. Posebno popularan u kliničkoj praksi bylistimulyatory beta receptore i PDE inhibitora. Što je nedostatkietih droge? Zašto oni nisu ispunili naša očekivanja?
U teškim zatajenja srca, kao što je već rečeno, postoji izmenenieKMTs prema vrsti <кардиомиопатии перегрузки>. КМЦ больного свыраженной ХСН существуют в условиях длительной хронической гиперактивацииСАС и сниженной плотности и чувствительности бета-адренорецепторов. Изменяется и сопряжение реакций на этапах рецептор - конформационныйG протеин - аденилатциклаза, что полностью меняет их реакцию настимуляцию. Поэтому существенно снижается инотропный ответ КМЦна стимуляцию, как это показано на рис. 37 на стр. 111. Парадокс,что у наиболее тяжелых пациентов, требующих улучшения насоснойфункции сердца, добиться этого не удается. К примеру, увеличениедоз того же добутамина не столько дополнительно повысит сократимостьКМЦ, сколько за счет стимуляции альфа-рецепторов увеличит сосудистыйтонус. Последнее реализуется увеличением посленагрузки, и опорожнениеЛЖ не только не возрастет, но и может снизиться. Во-вторых, изменяетсясоотношение между ино- и хроно-тропными эффектами негликозидныхстимуляторов. Схематично это изображено на рис. 38. Как видно,в норме, когда гиперактивация САС отсутствует, несмотря на одновременныйположительный инотропный и хронотропный эффекты, преобладает первый.Повышение сократимости и СВ превосходит прирост ЧСС даже при остромприменении, например допамина или добутамина. Более того, черезнекоторое время импульсация с барорецепторов высокого давленияв ответ на рост СВ будет сопровождаться дальнейшим снижением ЧСС.Таким образом, энергетические затраты на усиление сократимостичастично компенсируются.
U teškim zatajenja srca je obrnuta situacija - u oštar giperaktivatsiiSAS prevladava pozitivan chronotropism inotropnyhstimulyatorov. Rast broja otkucaja srca je neadekvatna u odnosu na neznachitelnomupovysheniyu ST. Kao rezultat toga - rizik od razvoja hipoksije (oksidativni) stres i razvoj života opasnyhdlya srčane aritmije. Vješti kliničari sa kritičnim Delos pacijenata sa CHF, u kombinaciji u takvim slučajevima sa inotropnyestimulyatory BAB, nivo toksični efekt kateholaminovna miokarda (vidi. Još odjeljak 5.4). Imajte na umu da sochetanieBAB dopamin infuzije ili Milrinone je više opravdano nego njihova kombinacija sa dobutaminom. U drugom mehanizam slučaju niveliruetsyaosnovnoy djelovanja inotropnih agent, beta-receptora (vidi. Tabela. 7, str. 114).
Glavna nada pristalica neglikozidnye inotropnih stimulacija ranih 90-ih bio inhibitora fosfodiesteraze Milrinone. Boleechem u 30 kliničkih i eksperimentalnih studija imaju podtverzhdenaego efikasnost. I da se uspostavi konačnu istinu provodiloskrupnoe kontrolisana studija o utjecaju Milrinone na vyzhivaemostbolnyh sa CHF. Ovaj protokol se zove obećanje da znachitnadezhda. Ali, sve završilo u gorko razočaranje: (? A možda blagodaryaetomu) Milrinone, nesmotryana značajno povećanje u kontraktilnost, povećan rizik od smrti kod pacijenata sa zatajenjem srca sa produženim primenenii.V dalje brojne kontrolisane issledovaniys drugačiji mehanizam djelovanja inotropnih stimulansa podtverdiloetu tužna tradicija. Negativan utjecaj neglikozidnye inotropnyhstimulyatorov prognozu pacijenata sa zatajenjem srca dokazano je preko 15 chemv multicentrično, dvostruko slijepa, randomizirana, placebo-kontroliruemyhissledovaniyah. Osim toga, negativni rezultati svih klasa prodemonstrirovaliinotropnye lijekovi (beta-stimulansi, alfa-stimulatori, inhibitori PDE, droge utječu na elektrolita kanala sensitizatorykaltsiya i dr.). Vraćajući se na naše alegorija, previše silnyyknut gura umorni konj na smrt. Kada sposobnost usilivatsokratimost pozitivan inotropi pogoršati prognozbolnyh sa CHF. Jači je inotropni učinak tih lijekova, više povećavaju smrtnost pacijenata sa dugotrajne terapije HSNpri. Zaključeno je da polozhitelnyhinotropnyh korištenje moćnih lijekova u liječenju zatajenja srca je moguće samo u obliku korotkihkursov, kada ovi lijekovi snažno povećati CB omogućiti dobivatsyauvelicheniya diureze i uklanjanje pacijenta od teške dekompensatsii.Odnako države danas, čak i tu mogućnost ozbiljno izloženi somneniyu.Ob perverzija povećanje odnos srčanog ritma i ST u CHF kao teoreticheskoypredposylke smo gore rekli. Ali danas postoji i opasnost prakticheskoepodtverzhdenie čak i kratkoročno korištenje stimulansa neglikozidnyhinotropnyh u CHF.
CHF - U 2000. godini, multicentrično, placebo-kontroliruemoeissledovanie sa Milrinone, pod nazivom OPTIME je završena. Vnem pacijenata zarobljeni u statsionars pogoršanja dekompenzacije, nasumično <вслепую>получали двухдневную инфузию милринона (n=472) либо плацебо (n=477).Затем всех пациентов лечили одинаково. Оценивали, как быстро больныхудавалось компенсировать, выписывать из bolnica, njihovi morbiditeta i mortaliteta u roku od 2 mjeseca. Okazalisneozhidannymi rezultati: ispostavilo se da čak i dva dana infuzija milrinonadostatochno pacijentima u grupi lechivsheysya Milrinone, imelibolshee broj komplikacija (12,6% u odnosu na 2,1%),srčane aritmije, ponavlja MI (1,5% prema 0,4%, nije značajan) .Nakon 2 mjeseca CHF stopa pogoršanja i smrtnosti bili su veći u odnosu na kontrolnu. Drugim riječima, to može biti opasno čak kratkovremennayainotropnaya dekompenzovanom srce stimulacija.
Sl. 39 Osnovni mehanizam definisanja negativnoevliyanie pozitivan inotropi bolnyhs prognozu CHF. Apscisa - kontraktilnost miokarda, na osi ordinata se koristi u tu energiju. Kao što se vidi, povećanje sokratimostimiokarda i jačanje pumpanje funkcije srca kada ispolzovaniilyubogo inotrop droga zahtijeva više ispolzovaniyaenergii. Postoje manje (glikozida, kalcij sensitizatory) i više"energetski intenzivnih" droga (PDE inhibitore stimulyatorybeta receptori). Međutim, u svim slučajevima dugo ispolzovanieinotropnyh droge zahtijeva više energije, a time i isporuke krvi i kisika.
U CHF, infarkt mase i potražnje za energijom, i tako povećan, i isporuku kisika, posebno u lezija koronarnih arterija je smanjena. U ovim slučajevima, korištenje pozitivnih inotropnyhpreparatov može poboljšati infarkta hipoksija, imaju proaritmicheskoedeystvie i pogoršati koronarne insuficijencije. Takve effektychrevaty povećan rizik od smrti (posebno iznenadna) i uticaj moćnih obyasnyayutnegativnoe inotropi bolnyhs prognozu CHF.
Ove činjenice su navedene u sažetom obliku u dnevniku CHF liječenja.

   5.3.5. Srce glikozidy- mehanizam djelovanja
Već više od 200 godina dogodila i evolucija vzglyadovna njihov mehanizam djelovanja povijesti upotrebu u kliničkoj praksi serdechnyhglikozidov.
1. Krajem XVIII stoljeća, nakon W.Whithering opis effektdigitalisa kontaktirao diuretik.
2. U XIX stoljeću zvala digitalis "srce amortizera"i emetogenog.
3. Na početku XX vijeka je opisana ": Dobar efekt naperstyankipri česte i nepravilan ritam i slabi sa povremenim i redovnim".Inymi riječima, u XIX - početkom XX stoljeća, važno pridavalosotritsatelnomu hronotropna akciju digitalisa.
4. Samo u ranim 20-ih godina prošlog veka bio prvi obnaruzhenasposobnost Foxglove poboljšati kontraktilnost srčanog vlakana.
5. Samo u klasičnu seriju 60-tih godina studija gruppyE.Sonnenblick potpunosti opisana digitalis kao polozhitelnoeinotropnoe znači. Međutim, u isto vrijeme je potvrđeno i učinak digitalisa otritsatelnyyhronotropny i opisao svoju sposobnost vliyatna vagus (prototip neuromodulatorne akcija).
6. U 70 godina broj studija, uključujući i odjel serdechnoynedostatochnosti Research Institute kardiologiju. AL Myasnikov, pokazalo dissotsiatsiyuino- i hronotropnih efekte glikozida.
7. Početkom 90-tih godina je dokazano sposobnost digitalisablokirovat formiranje perifernih simpatičke stimulans koji je potvrdio neuromodulatorne svojstva srčanih glikozida.
Možemo reći da je jedinstvena srčani glikozidi sostoitimenno na raspolaganju imaju tri različita mehanizma djelovanja, kotoryi različitim kliničkim situacijama mogu igrati u većoj ili menshuyurol određivanjem kumulativni efekt tretmana.

   Ova situacija proillyustrirovanana Sl. 42. Kao što se može vidjeti, ravnotežu nagnut na lijevu stranu. Na perevesivsheychashe težine negativan hronotropni efekat u efikasnost situatsiiopredelyayuschy glikozida. Značajno (do 30%) snizhenieChSS u bolesnika sa fibrilacijom atrija povezana je sa usporavanjem atrioventrikulyarnogoprovedeniya i smanjenje broja impulsa postizanje zheludochkovserdtsa. Kao rezultat toga, sokratimostisoprovozhdaetsya značajan rast (zbog smanjenja srčanog ritma) umensheniempotrebleniya miokarda kisikom. Ova situacija je direktno protivopolozhnatoy da vide sa moćnim neglikozidnye inotropnyhpreparatov. Stoga, digoksin može se smatrati neophodnim sredstvomdlya uspješno liječenje kroničnih zatajenja srca, javljaju u kontekstu atrijalne aritmii.Prichem, veća učestalost originalni ritam, posebno vyrazhenopolozhitelnoe akciju glikozida.

   Ova situacija predstavlenana Sl. 43. Na desnoj strani skale pozitivnih inotropnih deystviedigoksina, čiji izraz se ne razlikuje od predyduschegoprimera (sl. 42). Međutim, za razliku od atrijalne fibrilacije otritsatelnoehronotropnoe učinak digoksina u ovom slučaju je vrlo slaba. UmenshenieChSS može biti povezana sa aktivacijom parasimpatički sistem pod vliyaniemdigitalisa. Kao rezultat toga prevladava inotrop djelovanja digoksina, vage naklonio u pravom smjeru i blizu je situacija da aplikacija mynablyudaem neglikozidnye moćan inotrop stimulyatorov.Poetomu korisnost srčanih glikozida u lecheniiHSN javljaju na sinusovogoritma pozadini, izgleda sumnjiva.
Važno je napomenuti da negativan hronotropni effektuv objašnjava akciju digoksina se daje ne manje važna od pozitivnih inotropnih.
Međutim, osim iz kratkoročnih učinak imao izuchitvozdeystvie digoksina na preživljavanje. To je posebno važno situaciji u kojoj je pozitivan inotropnih agent sa drugim mehanizmomdeystviya pokazala negativan utjecaj na prognozu priHSN. U kasnim 80-ih godina meta 9 kontroliruemyhissledovany mali placebo o primjeni digoksina u bolesnika s CAD, CHF sinusovymritmom i pokazao tendenciju pogoršanja prognoza u pacijenata koji primaju digitalis. To je dovelo do toga da je u ranim 90-godovserdechnye glikozidi (zajedno sa drugim pozitivnim inotropnymisredstvami) su bili podvrgnuti oštre kritike.
5.3.7. Rehabilitacija srčanih glikozida u 90-ih godina
Već u 90-ih, niz studija o primeneniyuserdechnyh glikozida u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca i sinusni ritam.
Prvo, u dvije studije, poznat pokazala iRADIANCE, istraživao učinak otkaza (dvostruko slijepa), srčane glikozide na kliničke manifestacije i ima techeniyaHSN. Kada uključenih u studiju (svi pacijenti u ovom momentuuspeshno uzimaju digoksin za najmanje 6 mjeseci) otsenivaliklinicheskoe države, PV i tolerancije opterećenja. Nakon etogopolovina pacijenata nastavio uzimaju digoksin i drugih polovina- placebo. Oni pacijenti koji, nakon uključivanja u issledovanieostavalis na recepciji digoksina, bili su skoro 6 puta manje riskobostreniya dekompenzacije. Tolerancija na opterećenje promijenilo u digoksinane grupe i u placebo grupi znatno smanjen: do 28c u umjerenim CHF (III FC) i 112 s teškim CHF (III-IVFK). Leve komore frakcije ostala nepromijenjena u digoksina grupe i značajno je smanjena na naznacheniiplatsebo. Međutim, razlike u stepenu infarkta padeniyasokratimosti u podgrupe bolesnika s umjerenim (I-IIFK) i teške (III-IV FC) je CHF.
Prema tome, zaključeno je:

• Visoke klinički effektivnostserdechnyh glikozida sačuvan u bolesnika s CHF, čak i kada sinusovomritme.
• Serdechnyhglikozidov pozitivan uticaj na prenosivost opterećenja je izraženiji chemtyazhelee CHF.
• Pozitivni inotropni deystviedigoksina (učinak na PV) je nezavisno od težine CHF i parallelnoklinicheskim efekte digitalisa.

    Nakon toga vliyaniyadigoksina za vrednovanje na preživljavanje pacijenata sa srčanom insuficijencijom i sinusni ritam byloprovedeno multicentrično, dvostruko slijepa, placebo-kontroliruemoeissledovanie DIG, koji procenjuju rezultati dugoročne (do 5 godina), liječenje digoksina 7788 ili placebo pacijentima.
Najvažniji rezultat je istraživanja DIG je zaključio da Digoksina nije uticalo na prognozu bolesnika sa zatajenjem srca u sinusnom ritmu.
Ni ukupnog mortaliteta (1%) ili kardiovaskularnih (+ 3%), nismertnost iz CHF (-10%) progresija nije značajno menyalis.Hotya Treba napomenuti da je nakon 12 mjeseci praćenja rizika smertipri tretman sa digoksina značajno smanjen za 13% (p = 0,032).
Tako digoksin značajno smanjuje incidenciju i chislogospitalizatsy povezane sa pogoršanje zatajenja srca, za 28%.
Prediktori dobre akcije digoksina bili su:
- FW < 25%
- Cardiothoracic indeks više od 55%
- neishemičnom etiologija zatajenja srca
   Dakle, do 1997., srčani glikozidi su reabilitirovanykak liječenje zatajenja srca, javljaju u sinusni ritam. Iako je ova kategorija pacijenata, i digoksina nije poboljšala opstanak, ali rezultati u kliničko poboljšanje, povećana tolerantnostk opterećenja i smanjio rizik od akutne dekompenzacije. Drugim riječima,srčani glikozidi - grupa lijekova koji smanjuju učestalost smrtnosti ne mijenjaju dekompenzovana pacijenata. Primertsatelnoy aritmije - je prve linije, a na sinusovomritme - jedan od glavnih sredstava CHF terapije.
   5.3.8.Optimalnye doza srčanih glikozida
U trenutku kada je srčani glikozidi bili jedini sredstvomlecheniya dekompenzacija, taktika njihove primjene je dostizheniivysokih doze i koncentracije lijeka u krvi. Doktori rekomendovalosdigitalizirovat pacijenata, pokušavajući da se postigla maksimalna inotropnogodeystviya glikozida. To je, naravno, povećana riskrazvitiya neželjene reakcije, od kojih je najteža bila život opasnyedlya ventrikularne srčane aritmije, bremenit vnezapnoysmertyu pacijenata. kao što je postao <крылатыми> рекомендациях Б.Е.Вотчал(1965,1973) отмечалось: <Нельзя сказать, что тяжело больной(c ХСН) лечен достаточно energično, ako ne i pokušaj da se ostvari punu terapijske dozydigitalisa. ... Ako želimo da se na snagu u 90% pacijenata pod rizikom od razvoja prihoditsyaidti polovina njih intoksikacije>.
U 90-tih godina, kada je, zajedno sa digoksina u složenim koristiti terapiiHSN druge doping, posebno ACE inhibitori, beta - blokatori i diuretici, potreba da se postigne maksimalnogoinotropnogo akciju glikozida povukla. U glavuugla stavio sigurnost i smanjuju rizik od glikozida intoksikatsii.Mozhno reći zasićenje srca glikozidamiili digitalizacije pacijenta (posebno brzo i umjereno brzo) ostalisv prošlosti. Problem tretmana digitalisa danas - to ispolzovanienevysokih doza. To treba imati na umu samo da je na bilo koji izbrannoydoze digoksina maksimalnu koncentraciju lijeka u dostigaetsyak krvi 8 - 10-og dana neprekidne terapije. Sl. 44 emisija skhemapostepennogo povećanja koncentracije digoksina u krvi u dozama naznacheniidvuh - 0,25 mg / dan (prikazan u sivoj boji) i 0,5 mg / dan (što je prikazano na crno) .Sploshnymi linija prikazuje raspored dnevnih doza, isprekidana - njegovo izlučivanje. Kao što se vidi, u oba slučaja situatsiyaodinakovaya - 8 do - 10. dan liječenja u stanje ravnoteže se javlja kada je ono što vyvoditsyaiz organizam doze droga upravlja. Prije postizanja ravnotežnog stanja (1. nedelyuterapii) propisane doze digoksina smatra saturacionog. K 8-10 mudnyu tretman digoksin svoju dnevnu dozu postaje podržavaju.Međutim, maksimalna koncentracija postiže kada se dodjeljuju 1 tableta digoksin, naravno, a 2 puta manja nego sa ispolzovanii2 tableta. Kao što se može vidjeti, s jednim imenovanje vsutki koncentracije digoksina fluktuacija je 33% od maksimalne (chtosootvetstvuet dnevno izlučivanje lijeka). Ove oscilacije mogutbyt prepolovljen u split dnevna doza dvukratnyypriem.
DIG rezultati studije potvrdili su direktno vzaimosvyazmezhdu doze i koncentracije digoksina u krvi i rizik od smertibolnyh (Sl. 45). Kao što se vidi, prosječna stopa smrtnosti pokazannyypunktirnoy linija je bila 35,6%. Digoksinamenee u koncentracijama od 1,0 ng / ml (u dozama do 0,25 mg / dan) smrtnost bylanizhe prosjeka. U rasponu od 1,0 - 1,5 ng / ml bylaprevyshena prosječna vrijednost, i dalji rast koncentracije soprovozhdalsyaneuklonnym digoksina povećana smrtnost, dostigavši ​​u višak kontsentratsii2,0 ng / ml, što je istorijski smatra indikativnim optimalnoydekompensatsii, 63,8%. Na osnovu podataka, mozhnoschitat relativno siguran doza digoksina 0,25 mg / dan (1 tableta).
Uprkos činjenici da je 87,8% pacijenata u studiji DIG poluchaline više od 0,25 mg / dan digoksin, digitalis u grupu tretman nego dvostruko povećanje zaregistrirovanbolee supraventrikularnih aritmija, 2.5 razachasche razvili AV blok II - III mjeri na 39% povećan broj ventrikularne srčane aritmije. Chislogospitalizatsy u vezi sa razvojem glikozida intoksikacije činjenica ima veći 11,7% u grupi liječenja, digoksin, uprkos nevysokieego doze.
Po prvi put naša grupa je objavila slične podatke kao davne 1985. Pacijenti lechivshimsya digoksin, u optimalnim terapevticheskihkontsentratsiyah droga u plazmi (prosjek 1.41 ng / ml) klinicheskine imao znakove trovanja i aritmija i provodimostina konvencionalnog EKG je provedena EKG monitoring. Prietom 41% pacijenata sa CHF FC III i 57,3% bolesnika sa CHF III-IVFK identifikovanih opasne po život poremećaja ventrikularne ritmaserdtsa i provodljivost. Najtipičniji bilo je prisustvo tahikardije probezhekzheludochkovoy dana (u vrijeme povećane simpaticheskoynervnoy sistema aktivnost) ili AV blok (do završe) noću i rano ujutro (u trenutku maksimalnog aktivnostiparasimpaticheskoy nervnog sistema).
Prema tome, rizik od glikozida trovanja iuhudshenie preživljavanje u bolesnika sa zatajenjem srca može se javiti u ispolzovaniidazhe malim dozama (i koncentracije), srčani glikozidi. Etifakty zahtijevaju izuzetno oprezni primeneniyanevysokih (0.25 mg / dan) doze digoksina u bolesnika s CHF i sinusovymritmom, posebno u ishemijske bolesti srca.  5.3.9. Farmakoekonomikaserdechnyh glikozida
Srčani glikozidi, dokazana u drugoj polovini 90 godovsvoe pravo da ostane važno sredstvo liječenja serdechnoynedostatochnosti privuče pažnju još jedan važan razlog-digoksina dugo bio dostupan i na ruskom, i to je jeftino. Troškova odnoyupakovki digoksin, koji sadrži 30 tableta od 0,25mg, ne prelazi 25 rubalja. Naravno, u skladu sa principom ekonomicheskoytselesoobraznosti izraženog u Sec. 5.1.6, moramo otsenivatne samo troškove droge, ali balans između cijene i effektom.Ved čak Kopek otrov ekonomski neopravdano, jer je ubijanje.
Za digoksin se zna da to ne utječe na preživljavanje pacijenata, ali se smanjuje učestalost (broj hospitalizacija). Do rezultatamissledovaniya DIG, koji je trajao u prosjeku 37 mjeseci, utvrđeno je da je učestalost hospitalizacije u grupi liječenja (srednja doza digoksina0,25 mg) bio je 26,8% u placebo grupi - 34,7%. Dakle, digoksin 1000 pacijenata starijih od 37 mjeseci predotvraschalo79 hospitalizacija. na cijene bolničkih lecheniyav Research Institute kardiologiju na bazi. AL Myasnikov, ušteda od predotvraschennyhgospitalizatsy iznosio je 1.738.000 rubalja. U ovom slučaju, tretman 1000patsientov digoksina za 37 mjeseci provedenih 925.000 rubalja. Vitoge tretman bio isplativ i dozvoljeno <спасти>813 000 руб., или около 22 руб. в расчете на 1 больного в месяц.Практически цена одной дополнительной упаковки лекарства (!).
Dakle, tretman sa digoksina klinički ne samo učinkovito omogućuje da se smanji broj ponovljenih hospitalizacija, ali iekonomicheski opravdano.
5.3.10.Neyromodulyatornoe akcija digitalisa
   Osim toga, kao što je gore navedeno, od velikog značaja je pričvršćen za posljednjih nekoliko godina, a ne samo u stranom i hronotropni, i drugi (npr neuromodulatornih) efekti srčanih glikozida.
Po prvi put smo govorili o tome u ranim 90-ih, kada rezultatyraboty grupe A. Fergusson eksperiment pokazao sposobnostdigitalisa smanjiti simpatičkog impulse mjeriti pryamymsposobom u perifernim simpatičkog završetke. Onda M.G klinicheskieissledovaniyaheorghiadepokazali da primjena digoksina može se odvijati izmeneniyakontsentratsii neurohormona nisu paralelne inotrop deystviyudigoksina. To je bio razlog za objavu polemički članci:<Дигоксин - нейрогуморальный модулятор?>. В дальнейшем исследования,показавшие увеличение вариабельности сердечного ритма (как суммарногопоказателя, отражающего взаимодействие симпатической и парасимпатическойсистем организма), подтвердили имевшиеся предположения. Нейромодуляторноедействие дигоксина стало признаваться в качестве одного из важныхего эффектов.
Iako je, u pravednosti, napominjemo da je efekat digoksina nabluzhdayuschy živaca i mnogi ekstrakardijalnih efekti bili horoshoizvestny. Konkretno, mnoge studije u našoj grupi (V.Yu.Mareev, S.A.Gabrusenko, Yu.M.Lopatin) su pokazali snizheniekontsentratsy kateholamina, renin, A II, aldosterona i regulacije normalizatsiyabaroreflektornoy tijekom uspješnog liječenja CHF. Slozhnostotsenki neurohormonalnih efekti digoksina je chtoneobhodimo odvojena neuromodulating direktne akcije iz oposredovannogouvelicheniem NE i opće poboljšanje zdravstvenog stanja pacijenta.
Sredinom 90-ih godina je predložen koncept dissotsiatsiineyrogumoralnyh i srčane efekte glikozidov.Smysl svom srcu da je u niskim dozama (0,25 mg / dan) i koncentracije (1,2 ng / ml) kod pacijenata digoksin sa CHF i sinus ritam u osnovnomproyavlyaet neuromodulating snagu, dok prelazi ove pokazateleynachinaet pogodno daju pozitivan inotropni effekt.Bolshinstvo digoksin negativne osobine (posebno, opasnost proaritmicheskoedeystvie povećan rizik od iznenadne smrti) tesnosvyazano sa ez Visoka koncentracija i izrazio inotropnymdeystviem. Pozitivni kliničke efekte digoksina u zavisnim bolsheystepeni neurohumoralna efekte i može nablyudatuzhe kada se koriste male doze.
Međutim, da bi potvrdili ovaj koncept potrebno provedeniespetsialnyh, pažljivo dizajnirane studije u kotoryhmozhno bi isključivala indirektni učinak digoksina na neyrogormony.Takoy protokol je sproveo našoj grupi (O.Yu.Narusov). Digoksinnaznachali sekvencijalno u dozama od 0,25 mg, a zatim 0,5 mg (na 6ned) kod pacijenata sa blagim CHF (I-IIFK) i sinus ritam. Issledovaniebylo placebo kontrolom i crossover koji je omogućio izbezhatmaleyshih nepreciznosti.
Rezultati prikazani na sl. 46, u tselompodtverdili pojam disocijacije neyromodulyatornogodeystviya inotropnih i digitalis. Kao što se vidi, u dnevnoj dozi od digoksina v0,25 mg / dan kliničkog poboljšanja (FC dinamiku i tolerantnostik opterećenja) se postiže uglavnom zbog smanjene aktivnosti neyromodulyatornogodeystviya i SAS (koncentracija HA). Parallelnoetomu došlo i značajno povećanje varijabilnosti ritmaserdtsa. Sa povećanjem doze digoksina i 0,5 mg / dan (i dlitelnostilecheniya) dodatno doprinijeti poboljšanju CHF FC već čini uvelicheniesokratimosti i PV. A drugi, kao što je jasno iz obrazloženja gore, to povećava rizik od glikozida trovanja i smrti.
5.3.11. glikozid intoksikacija
Iako pridržavanje trenutne preporuke za primeneniyudigoksina koristeći malim dozama značajno smanjuje riskglikozidnoy intoksikacije će potpuno zaobići pitanje nevozmozhno.Kak obično glikozida intoksikacija se posmatra kada vysokihkontsentratsiyah droge u plazmi - veći od 2,0 ng / ml, iako je toksični učinak digitalisa inogdasimptomy u obzir tokom primeneniinevysokih i pri dozama značajno nižim koncentracijama (do1,0 ng / ml). Ne smije se zaboraviti da su neke važne faktorimože doprinijeti razvoju simptoma glikozid intoksikacija.Glavni od njih po važnosti:
- hipokalemija,
- oštećenom funkcijom bubrega,
- starije dobi pacijenta,
- opsežne infarkt miokarda,
- upala srčanog mišića,
- istovremena primjena kinidin, verapamil ili amiodaron (Cordarone).
  Klinička slika glikozid intoksikacije bytraznoobraznoy može, međutim, su glavni:
   - kardiovaskularnih simptomy-
Najčešće se može smatrati izgled (ili širenje) poremećaja provođenja s razvojem stepen AV blokadraznoy, razvoj bradikardija i pojava kasni idioventrikulyarnyhritmov. Osim toga, u većini slučajeva zabilježen povyshennayaektopicheskaya aktivnost, u pratnji razvoj raznoobraznyhnarusheny srčanog ritma, od kojih su najopasniji yavlyayutsyazheludochkovaya tahikardija i ventrikularne fibrilacije. U osnovi priglikozidnoy intoksikacije može očekivati ​​svakom slučaju izvestnyhnarusheny srca u kombinaciji s blokadama u svim otdelahprovodyaschey sistema srca;
- gastrointestinalni simptomi, predstavlja soboyotsutstvie apetita, mučnina i povraćanje razvijati;
- neurološkim simptomima u obliku retardacije, apatije, rijetko razviti psihotične država do delirijuma;
- simptomi oka, predstavljaju udvostručenje, poyavlenieobodka oko upaljene objekata, bojenje izobrazheniyv žuto-zelene nijanse.
Po pravilu, osim za aritmije i provođenje, kao i mučnina, drugih simptoma srčane toksičnosti glikozidamiproyavlyayutsya kada se koristi vrlo visoke doze (uglavnom prisuitsidalnyh pokušaja).
Tretman glikozid intoksikacije To bi trebao biti energičan, brz i zasniva se na sledećim principima:
1. Neposredna ukidanje srčanih glikozida.
2. Kontrola i kalijum normalizatsiyaurovnya (Kada je imao hipokalemija). Obično vnutrivennokapelno upravlja 2-4 g kalij bilo kao kalijev klorid (2% ili 4) ili panangina. Sastav jedne ampule (10 ml) panangina vhodit0,452 asparaginata g kalijum, i 0,4 g magnezij asparaginate, poetomupreparat treba davati u iznosu od najmanje 60-100 ml. Vvedeniepanangina poželjno u svim slučajevima i zbog svog sastava soderzhaschimsyav soli magnezija, imaju antiaritmici svojstva.
3. digitalis liječenje srčanih aritmija.Najefikasniji i brzo je upotreba lidokaina infuzije (100 ml bolus slijedi drip infuzije po stopi od 1-2 mg / m) može biti g? O FIG intravenski amiodaron (od rascheta5 mg / kg u roku od 15-30 min), koji uklanja većina zheludochkovyhnarusheny srca. Međutim, treba imati na umu vzaimodeystviiamiodarona i digoksina, u kojoj je koncentracija potonjeg mozhetpovyshatsya. Ako želite BAB mogu se koristiti vnutrivennoevvedenie (1-5 mg propranolol, polako, po stopi ne veći od 1 mg / min). BAB imaju manje izražen antiaritmici svojstva, ali se nada kako bi se omogućilo prevenciju razvoja fibrillyatsiizheludochkov. Nedostatak je njihova sposobnost da uspori provodljivosti, koja je opasna kada glikozid intoksikacije. I dalje postoje u preporukama bolshinstverukovodstv o korištenju difenina (diphenylhydantoin natrij). Ovaj lijek poboljšava zajedno sa antiaritmicheskimisvoystvami atrioventrikularnim provođenja. Kada se koristi vnutrivennomvvedenii doze 100-150 mg i, ako je potrebno infuziyamozhet može ponoviti nakon 20-30 minuta.
Sa razvojem ventrikularne fibrilacije korištenja elektricheskuyudefibrillyatsiyu koji je efikasniji u odnosu na pozadinu ispolzovaniyasoley kalijuma i magnezijuma i primjenom diphenylhydantoin.
4. Liječenje AV provođenja abnormalnostiTo uključuje postavljanje stimulans privremeno, tijekom ostroyborby sa srčanim ritmom poremećaja opasne po život, nakon stalno na kontinuirano visokom nivou blokade.
5. U ugrožavaju život glikozida intoksikacije vozmozhnoispolzovanie specifične goveda antitijela na digoksin. Formulacija (digibaynd) proizvedeni u ampulama od 10 ml (380 mg antitijela). Kazhdayaampula omogućava neutralizirati 25 tablete digoksinaili digitoksin. Naravno, takvo postupanje je uglavnom ispolzuetsyapri suicidalnih pokušaja, u kojoj je primio ogroman kolichestvotabletok glikozida, ali se može primijeniti kada se opasno dlyazhizni <клинической> интоксикации.
Dugo vremena u razvoju glikozida intoksikacije rekomendovalosvvedenie donatora SH-skupine, posebno unitiola. Treba napomenuti da ovo nije sasvim poseban tretman glikozida intoksikacije u glavnoj listi sredstava za borbu protiv ove strašne oslozhneniemne uključeni. S druge strane, uvođenje ne unitiola baš prinositvreda pacijenta sa CHF.
5.3.12. Zaključak srčanih glikozida
   na studijama sa srčanim glikozidima, vodi već u 90-ih godina na bazi, moguće je formulirati jasne korištenje rekomendatsiipo digoksina u liječenju CHF.

    Također bih napomenuti chtosobytiya posljednjih deset godina često prisiljeni storonnikovprimeneniya srčanih glikozida žestoko raspravljati s onima koji prizyvalogranichit širenje ove metode liječenja dekompensatsii.Istina, kao i uvijek, leži u sredini: s jedne strane, niko neprizyvaet do napuštanja srčanih glikozida, s druge strane - njihova sleduetizbegat neselektivno imenovanje svih pacijenata koji imaju diagnozHSN.
Kao i uvijek, praksa se sudi na vlastitu. Pad zadaci srce glikozidov.Prichem u SAD-u je navedeno u sredinom 90 hgodov gdje ove grupe lijekova izloženi vrlo sereznoykritike glikozida su dodijeljena češće nego u Evropi. Tako je, prema čisto američki studiji BAB butsindolom (BEST), 92% pacijenata sa zatajenjem srca uključenih u studiju preuzeo digoksin.V čisto evropskim protokol sa drugim b-blokatora, bisoprolol (CIBIS II) dodjela frekvencija glikozida je samo 51%. Vsmeshannom istoj studiji MERIT-HF (27% pacijenata su bili uključeni SAD) imao je učestalost korištenja digoksina srednji na vrijednostima 63%. Kada se uporede učestalost digoksina bolnyms CHF uključenih u studiju Val-HeFT sa ARA valsartana u Sjedinjenim Američkim Državama (82,4%) i inozemstvu (55,7%), ovaj obrazac polnostyupodtverdilas. Važno je napomenuti i pragmatizam američkog doktorov- vjeruju u korisnost inotropnih stimulacije srca (?), A studija posleitogov DIG bez sumnje lecheniyadigoksinom sigurnosti.
više <свежие> данные о частоте применения дигоксинав Европе содержатся в материалах исследования IMPROVEMENT HF,которое мы неоднократно цитировали. Так, в 1999 г. врачи общейпрактики (терапевты) применяли дигоксин для лечения ХСН минимальноу 14% больных (Великобритания) и максимально до 76% (Турция).Россия находилась посередине. Среди сельских участковых терапевтовстремление назначить гликозиды большинству больных с ХСН имели44,9%, а среди городских - 57,1%. В реальной же практике на лечениидигоксином находилось 38% пациентов с ХСН в возрасте моложе 70лет и 53% больных в старшей возрастной группе.