Obstetrics and Gynecology kemoterapije metastatskog raka jajnika

Sistemski terapija je neotemlemoysostavnoy dio procesa liječenja za veliku bolshinstvabolnyh boluje od raka jajnika. Praktično samo sluchaevysokodifferentsirovannyh (G1) tumori IA, B faze mogu ogranichitsyatolko operaciju, koja pruža 5 letnyuyuvyzhivaemost jednak 90% ili više (tabela. 2). Kada stadiyahs rane znakove visokog rizika od recidiva u 35-60% pacijenata razvije postoperativnog liječenja recidiva. Tako sistemnayalekarstvennaya terapija je indiciran za sve pacijente počevši od IC fazi i na visokim rizikom od recidiva dolzhnaprovoditsya adjuvantna terapija čak najranije (IA, B) faze bolesti (1,2) .Kriterii ponavljanje procjenu rizika prikazani su u tabeli. 1.

Tabela 1.
Kriteriji za procjenu rizika od recidiva u bolesnika s rakom jajnika.

Video: Tretman raka jajnika u Izraelu

Ako barem jedan od tih procesa vyshepriznakov visokim rizikom treba gledati kao prognosticheskineblagopriyatny. Osim toga, poznato je da je s nepovoljnim prognozomassotsiiruyutsya serozni endometrija adenokartsinomy- opuholiimeyut bolju prognozu, i mucinoznim i jasan ćelija zanimayutpromezhutochnoe poziciju. Dakle, pacijenti sa IA, B stadiyamipri prisustvo najmanje jednu karakteristiku štetne prognozapokazano adjuvantna terapija.

U praksi, hirurzi rijetko ograničeni tolkooperativnym intervencije čak u najranijim fazama i diferencijacije tumora i vysokoystepeni draže "za svaki slučaj"sprovode preventivne kemoterapije, čak i za pacijente sa blagopriyatnymprognozom kao često u toku rada ne proizvodyatsyabiopsiya retroperitonealna limfnih biopsija čvora se ne vrši bryushinyi pranja s njom, što onemogućava pravilno stadirovat opuholevyyprotsess (3.4).

Platinum derivati ​​Značenje

Danas oko dvadesetak poznate droge koje su aktivne u raka jajnika. Jedan od najvećih effektivnyhtsitostatikov je cisplatin, danas čine pacijenti osnovu lekarstvennogolecheniya sa rakom jajnika. Njegova efikasnost je primerno30% u prethodno nelečenih pacijenata, au 60-70% pacijenata ne poluchavshihranee kemoterapije, sa 15-20% od njih ne može ostvariti polnyhregressy, a stopa preživljavanja od 5 godina iznosi 16% (7).

Kao adjuvantna terapija može bytrekomendovana cisplatin monoterapiji (50 mg / m²1 svake 4 nedelje, 6 administracije) koja je u nizkodifferentsirovannyhopuholyah ranoj fazi značajno povećava 5-godišnji bezretsidivnuyuvyzhivaemost u odnosu na grupe i drugih zapažanja variantamiadyuvantnogo tretman (tabela 2).

Tabela 2.
Rezultati za adjuvantna terapija za rak jajnika ranoj fazi (25).

Prilikom imenovanja platinosoderzhaschihrezhimov kombinaciji obim hemoterapije u ovih bolesnika može bytogranichen 3-4 predmeta. Starijih pacijenata kao adyuvantnoyhimioterapii može preporučiti Melphalan monoterapiji (0,2 mg / kg / denv 1-5 dana svakih 28 dana, 6 kurseva) (5).

Standardne prve linije kemoterapije indukcije (sa fazama Ic-IV) su sada kombinacija platine derivata na osnovu ovih, koje su značajno poboljšani neposredstvennyei udaljene rezultati liječenja u odnosu na besplatinovymirezhimami, posebno kod pacijenata sa male veličine ostatochnoyopuholi (Tabela 3) (6).

Tabela 3.
Djelotvornost platine i nonplatinum načina himioterapiirasprostranennogo raka jajnika (26,27).

¹L-PAM - Melphalan 0,2 mg / kg / os u denper 1-5- dana svakih 4-6 nedelja, 10 predmeta;
²AC - doxorubicin 50 mg / m²+ ciklofosfamid 500 mg / m², I / O, svaka 3 tjedna, 8 kursov- ³PAC - cisplatin 50 mg / m² + doksorubicin i ciklofosfamid u dozama analogichnyhrezhimu zvučnik, I / O, svaka 3 tjedna za 8 predmeta.

Dakle, uključivanje platine proizvodnyhv načina indukcije kemoterapije raka jajnika yavlyaetsyasegodnya obavezno. Napominjemo sa žaljenjem da je u Rusiji često i dalje imenuje nonplatinum kombinatsii.Takoe tretman ne može se smatrati adekvatnim!

Značajan nedostatak prvog platine proizvodnogotsisplatina su nefrotoksičnost i neurotoksičnosti, i vyrazhennyeemetogennye svojstva. Zajedno sa cisplatinom jednako mozhetispolzovatsya i platine derivat druge generacije - karboplatina, koja dominira u spektru toksičnosti mijelosupresijom. Ekvivalentnyedozy Carboplatin (4: 1 omjer sa cisplatinom) pozvolyayutobespechit približno jednaka efikasnost sa nižim toksičnost, osim za hematologiju. Proračun Carboplatin doza Calvert sa ispolzovaniemformuly (PIK 5-7) pruža optimalnu sootnoshenieeffektivnosti i toksičnost liječenja (8,9).

Jednak efikasnost karboplatina i tsisplatinapri liječenje epitelnih tumora jajnika je podtverzhdenav Nekoliko randomiziranih studija (tab. 4).

Tabela 4.
Poređenje efikasnosti kombinacije na osnovu karboplatina i tsisplatinau pacijenata sa uznapredovalim rakom jajnika.

¹klin.PR - klinički polnayaregressiya
²morf.PR - morfološki polnayaregressiya

Danas, tokom indukcije himioterapiipredpochtenie ipak dati u kombinaciji modu. Klassicheskimiskhemami smatra prve linije Cp (cisplatin, ciklofosfamid 75 / 750mg / m²) I SS (Cyclophosphamide + Carboplatin PIK = 5/750 mg / m²). Značenje doksorubicin

Kada indukcije kemoterapije, naryadus dvokomponentna kombinacije SR i SS, danas ispolzuetsyai kombinacija ASD, koja uključuje doksorubicin. Ovo preparatbyl glavna komponenta "doplatinovyh" režima. Znacheniedoksorubitsina u liječenju raka jajnika ne može se smatrati okonchatelnoopredelennym danas. S jedne strane, u randomiziranoj issledovaniiGOG 52 koji uključuje 349 pacijenata nije otkrio nikakve preimuschestvkombinatsii PAC u odnosu na CP (Tabela. 5).

Tabela 5.
Djelotvornost kombinacije CP i CAP u bolesnika sa stadijem III raka yaichnikas minimalne ostatne bolesti (27).

¹PAC: Cisplatin 50 mg / m² + doksorubicin 50 mg / m² + ciklofosfamid 500 mg / m²I / 1 svaka 3 tjedna 8 predmeta;
²CP: Cisplatin 50 mg / m² + ciklofosfamid 1000 mg / m² I / 1 svaka 3 tjedna 8 predmeta.

S druge strane, meta-analiza studija chetyrehrandomizirovannyh uključuje ukupno 1194bolnyh pokazali su da je dodatak platine na doxorubicin proizvodnomui alkilirajućim rezultati agent u značajno poboljšanje pokazateleyvyzhivaemosti (13). lecheniyapri kombinacije imenovanje veći intenzitet doza PAC u tri analiziranih issledovaniyne omogućavaju nedvosmislenu zaključke i preporučiti doksorubitsinv kao obavezni komponenta indukcije šema himioterapii.V zbog visokog rizika od simptoma razvoja kardiotoksichnostipreparat ne treba koristiti kod starijih pacijenata, kao i upatsientok sa pratećim srčane patologije ( 24).

Značenje taksane

Govoreći o lečenja raka jajnika, nelzyane naglasiti neke od novih lijekova, uključujući i širokoj upotrebi i naiboleeizuchennymi su taksane, posebno paklitaksel (Taxol). Lek pokazala visok protivoopuholevuyuaktivnost kod pacijenata sa recidivirajućim ili nisu tretirani raneebolnyh. Prema istraživanju GOG 111 i evropskih-kanadskogoissledovaniya zamjena ciklofosfamid paklitaksel u kombinatsiis cisplatinom rezultirala je povećana učestalost objektivan odgovor, istezanje PFS i OS (tab. 6).

Tabela 6.
Efikasnost paklitaksela i kombinacija sa svoje učešće u rakeyaichnikov.

Pomalo neočekivano su bili rezultati issledovaniyaGOG-132, pri čemu je cisplatin monoterapije effektivnostikombinatsii ne zaostaje za cisplatinom i paklitaksela (tabela 6). Možda je svyazanos metodološka analiza rezultata.

Međutim, danas, kombinacija "cisplatin plus paklitaksel"(75/175 mg / m²), Zajedno sa rezhimamiSR, PAC i SS, priznat kao standard za induktsionnoyhimioterapii raka jajnika i njegova upotreba ogranichivaetsyalish visokih troškova liječenja u Rusiji.

Drugi taksanom derivat - docetaksel (Taxotere) - ima aktivnost u rak jajnika. Konkretno, effektivnostv kombinacije sa platinom derivata tijekom induktsionnoyterapii je 74-84% (17,18). Napominje se da je kombinacija docetaksel svklyucheniem imaju niže neurotoksičnosti. Vmestes u komparativnim studijama koje se tiču ​​preimuschestvtogo od taksanom derivata sa rakom jajnika nije izvršena, a sada je lijek izbora je paklitaksel.

Doze intenzitet i trajanje liječenja

Važan faktor u uspjehu liječenja, zajedno sa kombinacijom pravilnymvyborom droga, je poštovanje intensivnostihimioterapii. Neopravdano smanjenje broja predmeta i / ili dozhimiopreparatov i povećanje intervala između kurseva neminuemovedet rezultata pogoršanje tretmana.

Retrospektivna analiza brojnih studija pokazala je da sa povećanjem doze citostatika u kombinaciji himioterapiiili doza režima sa cisplatinom monoterapiji neposredstvennyei poboljšanje dugoročne rezultate. Međutim, to je istina za zakonomernostbyla doziranja od 6 do 12 mg / m²/ned.ili 36 mg / m² svaka 3 tjedna, što je znatno manje u odnosu na doze u klinici traditsionnoispolzuemye (50-100 mg / m² svaka 3 tjedna). Daljnje istraživanje ovog voprosapokazalo da je korelacija "doza-učinak" Ona postoji unutar ot15 do 25 mg / m²/ Tjedan. (Ili od 45do 75 mg / m² 1 svaka 3 tjedna), i dalje doze je svesti na poboljšanje ishoda liječenja (19,20).

Rezultirajući obrasci su potvrđeni rezultatamirandomizirovannyh GOG studija. U jednoj od njih 458 patsientokbyli randomizovani da prima ili intenzivnog rada (tsisplatin100 mg / m² ciklofosfamid i 1000 mg / m² 1 jednom u 3 tjedna za 4 kursa) ili male dozyetih iste droge (cisplatin 50 mg / m²i ciklofosfamid 500 mg / m² kazhdye3 sedmice, ukupno 8 predmeta). Tako je ukupna doza preparatovv obje grupe su bile slične, međutim, njihova vvedeniyasootnosilas intenzitetom kao i 2: 1. visokim dozama ukupnu efikasnost tretmana Grupa nizkihi su odnosno 65% i 59%, učestalost klinicheskihpolnyh regresije - 26% i 27% (razlika nije statistički značajna) ne otkriva kao razlika u trajanju bezretsidivnogointervala i ukupno preživljavanje (32).

U drugoj studiji je provedena sravneniedvuh doza režima cisplatinom: 50 mg / m²/ned.v za 9 tjedna i 75 mg / m²1 svaka 3 tjedna za 6 ciklusa. Tako je ukupan dozapreparata bila slična i iznosila je 450 mg / m²u obje skupine, ali uz uvođenje nedeljni doze intensivnostbyla iznad. Analiza rezultata liječenja nisu pokazala značajnu efikasnost razlichiyv, uključujući ostvariti morfološke frekvencija polnyhregressy i trajanje bez recidiva periodai u ukupnom preživljavanju (33).

Što se tiče visoke doze kemoterapije sa podderzhkoystvolovymi ćelija, to je još uvijek nema konačni podaci otselesoobraznosti koristiti ovu metodu kada rasprostranennomrake jajnika.

Skladu sa optimalnu frekvenciju tretmana yavlyaetsyavazhnoy dijela adekvatne terapije. Kao što je već gore navedeno, interval između predmeta je obično tri ili manje - četiri sedmice. Povećanog obima može dolzhnoproizvoditsya u skladu sa jasnim medicinskim pokazaniyami.Naibolee čest uzrok povećanja jaza između kurseve yavlyayutsyapriznaki toksičnost, uglavnom - preostalo vrijeme nachalaocherednogo ciklusa neutropeniju i / ili trombocitopenija, više harakternodlya kombinaciji sa Carboplatin. To će biti podsjetio chtoabsolyutnoe neutrofila od 1,5 x 109 / L, i trombocita jednak 100 x 109 / L je dovoljna za ocherednogokursa tretman.

Što se tiče smanjenje doze, kada je ova mjera ispolzovaniistandartnyh prikaza obično nije potrebna za isklyucheniemsereznoy hematoloških toksičnosti (neutropenija i / ili trombotsitopeniyaIII-IV v.) Complicated temperaturom i / ili hemoragijski sindrom koji često poštovati pri korišćenju doza Carboplatin PIK = 6,5-7.Yavleniya nefrotoksičnost i neurotoksičnosti uglavnom nisu do vyrazhennoystepeni nije potrebno prilagođavanje doze.

Problem intenziteta optimalna doza pereklikaetsyai pitanje racionalnog optimalnyhsrokah trajanja tretmana i pokretanje kemoterapije nakon cytoreductive operacije. Sleduetsrazu reći da danas u ovom slučaju ne postoji jedinstvena mneniya.Schitaetsya je minimalni iznos od tretmana dovoljan da eliminatsiichuvstvitelnogo tumora klon je 6 predmeta. Tipično, po četvrti kurs hemoterapije može ostvariti maksimalno protivoopuholevogoeffekta, uključujući i normalizaciju i CA-125, nakon toga konsolidacije provodyatsya2 petlje (5, 24).

Uz to, prema retrospektivnogoanaliza, duži tretman bolje preživljavanje: životni vijek bio 30 i 15 mjeseci. provedenii12 sa hemoterapije i 6, odnosno (21). Međutim, do sada nije potvrđeno modernim etidannye randomiziranim studijama.

Šta god da je, u svakom sluchaetrebuetsya individualni pristup. Na primjer, ako nije postignut terapijski effektnarastaet od naravno, naravno, potpuna regresija sa CA125 normalizatsieymarkera u drugom ciklusu, obim lecheniyamozhet može proširiti do 8, pa čak i 10 tretmana sa usloviipriemlemoy toksičnosti. Nasuprot tome, ako je terapeutski učinak otsenivaetsyatolko kao stabilizaciju, a zatim povećati obim liječenje preko 6kursov nepraktično jer dovodi isključivo usileniyutoksichnosti. U ovom slučaju, liječenje treba prekinuti sve dok poyavleniyapriznakov progresije ili odmah ići u drugi liniihimioterapii.

Monochemotherapy ili kemoterapije?

Danas, tokom indukcije himioterapiipredpochtenie ipak dati u kombinaciji modu. 1991. godine. na osnovu podataka iz randomiziranih studija AdvancedOvarian Rak Trialists grupa je zaključila prednost pred monoterapijom tsisplatinav kombinacije u isto dozama (34). To soglasuetsyai sa našim idejama o raku kao heterogeni sistem, koji je drugačiji klonovi mogu biti osjetljivi na različite citostatike.

Međutim, ako se pretpostavi da je tumor više chuvstvitelnak bilo jednu komponentu kombinacije, npr platinovomuproizvodnomu, postaje jasno da druge droge vsilu zbrajanjem neželjenih efekata tretmanu više prisiliti da smanje toksične doze od najaktivnijih komponenti. U posledniegody ova pretpostavka je potvrđena od strane nekih sravnitelnyhissledovaniyah u kojoj monoterapiji sa proizvodnyhplatiny, ako oni ne daju bolje rezultate liječenja, to je obično ne zaostaje kombinacije citostatika, obladayav većini slučajeva, bolje podnošljivost. Već smo upominaliissledovanie GOG-132, u kojem cisplatin monoterapiji doze100 mg / m² ne zaostaje za effektivnostikombinatsii "paklitaksel i cisplatin" 135/75 mg / m². Studija ICON-randomizovani sa 2 pacijenta uchastiem1536 efikasnost u odnosu monoterapijom s karboplatin (AUC 5 ili više) i PAC mod (50/50/500 mg / m²): Vrijeme do progresije (15,5 i 17,0 mjeseci, respektivno) iprodolzhitelnost život (33 mjeseci u obje grupe) suschestvennone drugačiji (10) ... Studija u kombinaciji GIGOG rezhimySR i PAC iako pokazala znatno bolje neposredstvennyerezultaty, razlike u stopama preživljavanja nisu postigli statisticheskoydostovernosti (tab. 7) /

Tabela 7.
Poređenje efikasnosti CP i RAS i cisplatin monoterapijom (35).

* Statistički značajna razlika

Video: IVF sa donatorskim jaja - metoda liječenja neplodnosti

Razlike u intenzitetu doza otdelnyhpreparatov administracije u ovim studijama ne dozvoljavaju da okonchatelnyyvyvod na mono.

Prema tome, za indukciju hemoterapije u rakeyaichnikov sledeće načine mogu se danas preporučuje:

• Cisplatin + Cyclophosphamide 75/750 mg / m²1 svaka 3 tjedna;
• ciklofosfamid + Carboplatin (PIK-5) / 750 mg / m²1 svaka 3 tjedna;
• tsislofosfan + doksorubicin + cisplatin 500/50/50 mg / m² 1 svaka 3 tjedna;
• cisplatin plus paklitaksel 75/175 mg / m²1 svaka 3 tjedna;

u nekim kliničkim situacijama takzhemonorezhimy mogu se koristiti:

• Carboplatin (PIK 5-7) 1 svaka 3 tjedna;
• cisplatin 100 mg / m² 1 izolator tri tjedna ili 50 mg / m² tjedno.

Pravilan izbor režim liječenja i soblyudenieosnovnyh principe kemoterapije danas omogućavaju dostichobektivnyh antitumorske efekte u 70-80% pacijenata sa sredneyprodolzhitelnostyu remisija 12 mjeseci.

reference:

1. Mladi RC, Wiaton LA, Elleaberg SS, et al. NEJM 322: 1021,1990.

Video: Rak grlića maternice - urologiju novog stoljeća - transfer od 6

2. Trimbos JB, Schueler JA, van der Burg M, et al. Rak 67: 597, 1991.

3. Munoz KA, Harlan IC, Trimble EL. Proc ASCO 15: 279, 1996.

4. Petignat P, Vajda D, Joris F, Obrista R. Zbornik ASCO 17: 354a 1998.

5. Tjulandin SA Raka jajnika. M:. 1996 63.

6. Neijt JP. ASCO Educational Book 1994, str 214-220.

7. Grupa Interegionale Cooperativo Oncologico Ginecologia. Lancet, 1987, 2: 323-359.

8. Alberts DS, zelena S, Hannigan EV, et al. J Clin Oncol, 1992,10: 716-720.

9. Swenerton K, Jeffrey J, Stuart G, et al. J Clin Oncol, 1992,10: 718-722.

10. ICON saradnika. The Lancet, 1998- 352: 1571-1576.

11. Muggia FM, Braly PS, Brady MF. Proc ASCO, 1997- 16: abstr.1257.

12. Bolis G, Favalli G, Danesees S, et al. J Clin Oncol, 1997-1915: 1938-1944.

13. A`Hern RP, Gore ME. J Clin Oncol, 1995- 13: 726-732.

14. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. NEJM, 1996- 334: 1-6.

15. Piccart M, Bertelsen K, Stuart G, et al. Proc. ASCO, 1997-1916: abstr.1258.

16. Stuart G, Bertelsen K, Mangioni C, et al. Proc. ASCO, 1998-1917: Abstr. 1394.

17. Gorbounova V, Khokhlova S, Orel N, et al. Proc ASCO, 2000 Abstr. 1536.

18. Kennedy AW, Markman M, Webster KD, et al. Proc ASCO, 2000 Abstr. 1563.

19. Levin L, Hryniuk W. J Clin Onkol 5: 756, 1987.

20. Levin L, Simon R, Hryniuk W, et al. J Natl Cancer Inst 85: 1732, 1993. godine.

21. Gershenson DM, Mitchell MF, Atkinson N. Gynecol Oncol, 1992-1947: 7-13.

22. Tjulandin SA zbornik radova "Moderni droge terapija tumora tendentsiirazvitiya", Moskva, 1997. godine, 66-70.

23. Vermorken J. Zbornik radova Drugoj godišnjoj konferenciji "Sovremennyetendentsii od terapija tumora"Moskva, 1998,85-88.

24. Tjulandin SA Pitanja za onkologiju, 1999, 4, 16-20.

25. Bolis G, Colombo N, Favalli G, et al. Proc ASCO, 1992- 11: 225.

26. Omura G, Blessing J, Ehrlich C, et al. Rak, 1986- 57: 1725-1730.

27. Omura GA, Bundy BA, Berek JS, et al. J Clin Oncol 1989- 7: 457-465.

28. Alberts DS, Green SJ, Hannigan EV, et al. J Clin Oncol 1992-1910: 706-717.

29. Deset Bokkel Huinick WW, van der Burg MEL, kombi Oosterom AT, et al. Rak Treat Rev 1988- 15 (Suppl B): 9-15.

30. Pater J. Zbornik ASCO 1990- 9: 155.

31. Edmondson JH, McCormack GM, Wieand HS, et al. J Natl CancerInst 1989- 81: 1500-1504.

32. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Proc ASCO, 1992-1911: 226.

33. Colombo N, Pitelli M, Parma G, et al. Proc ASCO, 1993 12: 255.

34. Oxford udžbenik onkologije. Ed. M. Peckham, HM Pinedoand U. Veronesi. 1995. godine, vol. 2, 1293-1308.

35. Grupa Interegionale Cooperativo Oncologico Ginecologia.Lancet, 1987- 2: 353-9.