Knjiga "kliničku farmakologiju i farmakoterapiju", rekao je šef 6 glavnih voprosyfarmakokinetiki 6.8 modeliranje farmakokineticheskihprotsessov u

MODELIROVANIEFARMAKOKINETICHESKIH PROCESI

Kada farmakokineticheskomizuchenii lek egokontsentratsiyu mjeriti u biološkim tečnosti (krv, urin, sluz, itd) u određenim periodima i trajanje vremeni.Chastota zaborabiologicheskih uzoraka ovisi prodolzhitelnostiprebyvaniya egometabolitov ili droga u organizmu. Kontsentratsiyupreparatov određuje tečnom hromatografijom iligazozhidkostnoy, radioimmunnogoili enzim-kemijske analize, polarografija, spektrofotometrija, itd Zasnovan poluchennyhdannyh nacrtane na apscisi kotorogootkladyvayut vremenu i ordinata je koncentracija drogu vbiologicheskoy uzorka (najčešće plazmekrovi) u odgovarajućim jedinicama. Kriva "koncentracija - vrijeme" harakterizuetfarmakokineticheskie procesa koji se odvijaju sissleduemym droge

Za farmakokinetičke matematicheskogomodelirovaniya protsessovorganizm predstavljeni kao jedan ilineskolkih jedinice (kamere), ogranichennyhpronitsaemoy membrana u kojoj ravnomernoraspredelyaetsya lek. Izraz "kamere" konvencionalno, kao i za njega ne stoitkakoe anatomski ogranichennoeprostranstvo- je samo edinitsaformalizovannoy farmakokinetičkih sistema.

Većina prostoyfarmakokineticheskoy model yavlyaetsyaodnokamernaya model gdje organizmpredstavlyaetsya kao jedan homogeni komori (Shema 2). Ovaj model je pogodan dlyaanaliza koncentracija lijeka u krvi, plazme isyvorotke i za analizu koncentracije vmoche lekova koji bystroraspredelyayutsya između drugimizhidkostyami i krvne plazme i tkiva. Dinamikakontsentratsii upotrebe droga u jednodomnom krovipri modelipredstavlena u Sl. 2. Dannayamodel pretpostavlja da je bilo izmeneniyakontsentratsii lekova u plazmeotrazhayut promijeniti sadržaj u jednoj komori tkanyah.Raspredelenie pripreme modeliproiskhodit brzo, pri čemu vskoreustanavlivaetsya u stabilnom stanju dinamičke ravnoteže t.e.ustoychivoe mezhdupostupleniem droge u krvi i izlazu iz mnogih ljekovitih nee.Odnako postupayutv obzira tkiva i iz njih vrlo sporo. Krometogo prema jednom-komorna model skorostvyvedeniya droge izlučuje konstanta iharakterizuetsya izlučivanje konstanta ilieliminatsii (Kel). Ova konstantna brzina je dlyakolichestvennoy evaluacija vyvedeniyapreparata izlučuje tangensuugla i brojčano jednak nagib polulogaritamskom krive osiabstsiss. smanjenje brzine kontsentratsiibolshinstva sredstvproportsionalna koncentracija droga. Poetomukineticheskie podacima primatematicheskih jedan-komorna kalkulacije model, za mnoge droge neprimjereno istina.

Prihvatljivije dvije itrehkamernye model. Za centralnu (obychnomenshuyu) kamera (Shema 3) uzeti komponente krvne plazme svojih elementyi dobro perfuzijom organa (srce, pluća, jetra, bubrezi, endokrinih žlijezda) - zaperifericheskuyu -ploho perfuzijom organa (mišića, kože, masti) (Shema 3). U etihkamerah lek distribuira brzina sraznoy: brzo - u centralnom imedlenno - periferne, nakon čega chastichnovyvoditsya. Na primjer, nakon prvog vnutrivennogovvedeniya droge bystroraspredelyaetsya u centralnoj komori, u mensheystepeni - u perifernim komore i chastichnonachinaet izlučuje. U rezultatekontsentratsiya brzo pada. Ova faza prinyatonazyvat alfa fazi ili fazi je intenzivnog raspredeleniya.Zatem vyvedenielekarstvennogo znači izperifericheskoy i njegovu tranziciju u centralnu komoru. To taknazyvaemaya beta fazu, ili fazu eliminacije (Sl. 3). U određenim promezhutokvremeni između ovih faza je kreirana za distribuciju ravnovesie.Kinetika obzira na takav modeliharakterizuetsya tri konstante: konstantoyskorosti izlučivanje (Kel), konstantnog eliminacije iztsentralnoy periferne komore (K1-2), prelazak sa stalnim periferne komore vtsentralnuyu (K2-1). Organizmalekarstvennoe supstanca izveden iz samo kroz tsentralnuyukameru, periferne služi dopolnitelnymrezervuarom.

U ovim modelima koriste farmakokineticheskihissledovaniyah dlyaotsenki lekarstvennogosredstva promjene tokom vremena u koncentraciji određene ćelije, željeni terapeutski gdeproyavlyaetsya deystviepreparata.

Važan faktor koji utiče na nakontsentratsiyu lijek izlučuje ihvyvedenie ili eliminacija je eliminatsiya.Pokazatelem klirens (ml / min) .Obschy klirens - volumena plazme, kotoryyochischaetsya droge po jedinici vremena trošku izlučivanje putem bubrega, jetre, itd Obschiyklirens predstavlja. ipechenochnogo iznos bubrežni klirens. Pod klirensompodrazumevaetsya jetre metabolički klirens u izlučivanje jetre lijeka u žuči. Na primjer, bubrežni klirens cimetidina je oko 600ml / min, metabolički jetra - 200 ml / min izhelchny - 10 ml / min, dakle, ukupno klirensraven 810 ml / min. Drugi putevi izlučivanja, ilivnepochechny metabolizam imaju suschestvennogoznacheniya i kada se računa ukupni klirens vovnimanie generalno nije prihvaćen.

Glavni fiziologicheskimifaktorami određivanje klirens yavlyayutsyafunktsionalnoe stanje jetre, obim pritokakrovi, jetre brzinu protoka krvi ifunktsionalnaya sootvetstvuyuschihfermentov sposobnosti. Na primjer, klirens lidokaina, kotoryyintensivno metabolizira enzimima jetre, prvenstveno zavisi od stope isporuke kpecheni, i.e. obim ubačenog krvi skorostikrovotoka. Stoga, uz smanjenje rezultat pechenochnogokrovotoka kongestivnog klirens serdechnoynedostatochnosti lidokaini smanjena.

Istovremeno klirensfenotiazinov ovisi uglavnom otfunktsionalnogo države enzima. Poetomupri lezija hepatocita klirens fenotiazinovrezko snizhaetsya- prirodno vkrovi njihovu koncentraciju na taj način značajno povećava.

Kako bi se utvrdilo klirensaispolzuyut formuli:

gdje Vd - volumen distribucije, D -Dose droga supstance, PIK - područje subcurve "koncentracija - vrijeme" T1 / 2 - periodpoluvyvedeniya lek.

U kliničkim uvjetima klirenssluzhit za izračunavanje doze potrebne dlyapodderzhaniya preparatav ravnoteža koncentracije krvi, i.e. doza održavanja: CL • CSS, pri čemu je CSS koncentracija ravnoteže.

Istisnina raspredeleniyalekarstvennogo supstanca (Vd) - gipoteticheskiyobem tjelesnim tekućinama potrebno dlyaravnomernogo distribucije kolichestvadannogo sve supstance u koncentraciji od egokontsentratsii plazmi. Istisnina raspredeleniyazavisit na fizičko svojstava lijeka (molekularne težine, stupanj ionizacije ipolyarnosti, topljivost u vodi i masti), koji utiču na njegovo usvajanje cherezmembrany, starost i pol pacijenta, obschegokolichestva masti u tijelu. Na primjer, novorođenčad i pozhilyhlyudey volumena raspredeleniyasnizhen. Osim toga, pod određenim volumen raspredeleniyaizmenyaetsya patologicheskihsostoyaniyah, posebno kod bolesti jetre, bubrega, kardiovaskularnog sistema, itd

U kliničkoj praksi obemraspredeleniya izračunava nagruzochnoydozy lijek potreban za postizanje koncentracije u krvi egoneobhodimoy: D = Vd • C, gdje je D -Dose, Vd - volumen distribucije i C - neobhodimayakontsentratsiya. Volumen određuje raspredeleniyapo formuli:

gdje je D -, PIK je doze područje ispod krivulje "koncentracija - vrijeme".

Na lekarstvennyhsredstv izlučivanje iz tijela se sudi po periodupoluvyvedeniya (T1 / 2) (Sl. 4). Za odinperiod izlučuje lekarstvennogosredstva izlaz 50%, za dvoje - 75%, tri - 90%. Periodpoluvyvedeniya droga ovisi o obemaraspredeleniya i čišćenje:

T1 / 2 nije tochnympokazatelem karakterizaciji vyvedenielekarstvennogo sredstvima. Na primjer, kada je volumen distribucije serdechnoynedostatochnosti lidokainasnizhaetsya rezultat svoje plohogoproniknoveniya tkiva. odobrenje lidokaini takzheumenshaetsya smanjenjem pochechnogokrovotoka. Kao rezultat toga, T1 / 2 izmenyaetsyaneznachitelno. Ako se fokusirate pridozirovanii lidokaini na vrijednost koja se dobije, tokontsentratsiya okazhetsyatoksicheskoy droge u krvi. S tim u vezi, potiču optimalnympokazatelem klirens sredstvaostaetsya droga, i T1 / 2 je glavni obrazomdlya određivanja perioda vremena potrebnog za postizanje krvi ravnovesnoykontsentratsii droga (to je obično 3-5 poluživot lijeka).

U praksi, vrijeme da se stvori rascheteintervala ravnovesnoykontsentratsii droge u krovisleduet vođena T1 / 2 ovog preparata udannogo pacijenta, a ne na prosječnu vrijednost T1 / 2.This je zbog činjenice da je T1 / 2 shirokihpredelah varira kod različitih bolesti, ali iz takzhezavisit starosti. U djece, T1 / 2 pripremama kakpravilo je povećan u odnosu na one uvzroslyh stoga biti povećana intervalmezhdu unosa droge ili smanjiti dozu.

Ravnoteža kontsentratsiyaustanavlivaetsya kada kolichestvoabsorbiruyuschegosya i broj vvodimogopreparata jednaki. Kao rezultat toga kontsentratsiyalekarstvennogo vopredelennyh znači varira između maksimalne koncentracije vrijednost iminimalnymi droga (Sl. 5). Kada ustanovleniiravnovesnoy koncentracije evidentno u kliničkim polnomobeme efekt droge. koncentracija ravnoteže Dlyadostizheniya zahtijeva, kao što je gore navedeno, 3-5 perioda poluvyvedeniya.Chem kraći poluživot droga temskoree postići ravnotežu kontsentratsiyai je izraženiji će biti da vibrira. Na primjer,novokainamid ima poluživot od oko 2-3ch i ravnotežu kontsentratsiyaharakterizuetsya velika rasipanja vrijednosti prinaznachenii droge svakih 6 sati. Poetomudlya ukazannyhkolebany prevencije i smanjenja koncentracije ravnoteže u vposlednee krvi sve više se koriste droge, kao doza obliku, kasni kotorayaobespechivaet vysvobozhdeniepreparata.

U praksi ravnovesnuyukontsentratsiyu mozhnovychislit lek u koncentraciji preparataposle jedinstvenu upravu:

gdje t - vremenski interval otmomenta upravom prije uzorkovanja, F -biodostupnost pripreme. Ostale oznake supra.

Ako umjesto konstantyeliminatsii koristiti poluraspada, jednadžba postaje:

Belousov YB, Moiseyev VS, VK Lepahin

URL

MODELIROVANIEFARMAKOKINETICHESKIH PROCESI

Kada farmakokineticheskomizuchenii lek egokontsentratsiyu mjeriti u biološkim tečnosti (krv, urin, sluz, itd) u određenim periodima i trajanje vremeni.Chastota zaborabiologicheskih uzoraka ovisi prodolzhitelnostiprebyvaniya egometabolitov ili droga u organizmu. Kontsentratsiyupreparatov određuje tečnom hromatografijom iligazozhidkostnoy, radioimmunnogoili enzim-kemijske analize, polarografija, spektrofotometrija, itd Zasnovan poluchennyhdannyh nacrtane na apscisi kotorogootkladyvayut vremenu i ordinata je koncentracija drogu vbiologicheskoy uzorka (najčešće plazmekrovi) u odgovarajućim jedinicama. Kriva "koncentracija - vrijeme" harakterizuetfarmakokineticheskie procesa koji se odvijaju sissleduemym droge

Za farmakokinetičke matematicheskogomodelirovaniya protsessovorganizm predstavljeni kao jedan ilineskolkih jedinice (kamere), ogranichennyhpronitsaemoy membrana u kojoj ravnomernoraspredelyaetsya lek. Izraz "kamere" konvencionalno, kao i za njega ne stoitkakoe anatomski ogranichennoeprostranstvo- je samo edinitsaformalizovannoy farmakokinetičkih sistema.

Većina prostoyfarmakokineticheskoy model yavlyaetsyaodnokamernaya model gdje organizmpredstavlyaetsya kao jedan homogeni komori (Shema 2). Ovaj model je pogodan dlyaanaliza koncentracija lijeka u krvi, plazme isyvorotke i za analizu koncentracije vmoche lekova koji bystroraspredelyayutsya između drugimizhidkostyami i krvne plazme i tkiva. Dinamikakontsentratsii upotrebe droga u jednodomnom krovipri modelipredstavlena u Sl. 2. Dannayamodel pretpostavlja da je bilo izmeneniyakontsentratsii lekova u plazmeotrazhayut promijeniti sadržaj u jednoj komori tkanyah.Raspredelenie pripreme modeliproiskhodit brzo, pri čemu vskoreustanavlivaetsya u stabilnom stanju dinamičke ravnoteže t.e.ustoychivoe mezhdupostupleniem droge u krvi i izlazu iz mnogih ljekovitih nee.Odnako postupayutv obzira tkiva i iz njih vrlo sporo. Krometogo prema jednom-komorna model skorostvyvedeniya droge izlučuje konstanta iharakterizuetsya izlučivanje konstanta ilieliminatsii (Kel). Ova konstantna brzina je dlyakolichestvennoy evaluacija vyvedeniyapreparata izlučuje tangensuugla i brojčano jednak nagib polulogaritamskom krive osiabstsiss. smanjenje brzine kontsentratsiibolshinstva sredstvproportsionalna koncentracija droga. Poetomukineticheskie podacima primatematicheskih jedan-komorna kalkulacije model, za mnoge droge neprimjereno istina.

Prihvatljivije dvije itrehkamernye model. Za centralnu (obychnomenshuyu) kamera (Shema 3) uzeti komponente krvne plazme svojih elementyi dobro perfuzijom organa (srce, pluća, jetra, bubrezi, endokrinih žlijezda) - zaperifericheskuyu -ploho perfuzijom organa (mišića, kože, masti) (Shema 3). U etihkamerah lek distribuira brzina sraznoy: brzo - u centralnom imedlenno - periferne, nakon čega chastichnovyvoditsya. Na primjer, nakon prvog vnutrivennogovvedeniya droge bystroraspredelyaetsya u centralnoj komori, u mensheystepeni - u perifernim komore i chastichnonachinaet izlučuje. U rezultatekontsentratsiya brzo pada. Ova faza prinyatonazyvat alfa fazi ili fazi je intenzivnog raspredeleniya.Zatem vyvedenielekarstvennogo znači izperifericheskoy i njegovu tranziciju u centralnu komoru. To taknazyvaemaya beta fazu, ili fazu eliminacije (Sl. 3). U određenim promezhutokvremeni između ovih faza je kreirana za distribuciju ravnovesie.Kinetika obzira na takav modeliharakterizuetsya tri konstante: konstantoyskorosti izlučivanje (Kel), konstantnog eliminacije iztsentralnoy periferne komore (K1-2), prelazak sa stalnim periferne komore vtsentralnuyu (K2-1). Organizmalekarstvennoe supstanca izveden iz samo kroz tsentralnuyukameru, periferne služi dopolnitelnymrezervuarom.

U ovim modelima koriste farmakokineticheskihissledovaniyah dlyaotsenki lekarstvennogosredstva promjene tokom vremena u koncentraciji određene ćelije, željeni terapeutski gdeproyavlyaetsya deystviepreparata.

Važan faktor koji utiče na nakontsentratsiyu lijek izlučuje ihvyvedenie ili eliminacija je eliminatsiya.Pokazatelem klirens (ml / min) .Obschy klirens - volumena plazme, kotoryyochischaetsya droge po jedinici vremena trošku izlučivanje putem bubrega, jetre, itd Obschiyklirens predstavlja. ipechenochnogo iznos bubrežni klirens. Pod klirensompodrazumevaetsya jetre metabolički klirens u izlučivanje jetre lijeka u žuči. Na primjer, bubrežni klirens cimetidina je oko 600ml / min, metabolički jetra - 200 ml / min izhelchny - 10 ml / min, dakle, ukupno klirensraven 810 ml / min. Drugi putevi izlučivanja, ilivnepochechny metabolizam imaju suschestvennogoznacheniya i kada se računa ukupni klirens vovnimanie generalno nije prihvaćen.

Glavni fiziologicheskimifaktorami određivanje klirens yavlyayutsyafunktsionalnoe stanje jetre, obim pritokakrovi, jetre brzinu protoka krvi ifunktsionalnaya sootvetstvuyuschihfermentov sposobnosti. Na primjer, klirens lidokaina, kotoryyintensivno metabolizira enzimima jetre, prvenstveno zavisi od stope isporuke kpecheni, i.e. obim ubačenog krvi skorostikrovotoka. Stoga, uz smanjenje rezultat pechenochnogokrovotoka kongestivnog klirens serdechnoynedostatochnosti lidokaini smanjena.

Istovremeno klirensfenotiazinov ovisi uglavnom otfunktsionalnogo države enzima. Poetomupri lezija hepatocita klirens fenotiazinovrezko snizhaetsya- prirodno vkrovi njihovu koncentraciju na taj način značajno povećava.

Kako bi se utvrdilo klirensaispolzuyut formuli:

gdje Vd - volumen distribucije, D -Dose droga supstance, PIK - područje subcurve "koncentracija - vrijeme" T1 / 2 - periodpoluvyvedeniya lek.

U kliničkim uvjetima klirenssluzhit za izračunavanje doze potrebne dlyapodderzhaniya preparatav ravnoteža koncentracije krvi, i.e. doza održavanja: CL • CSS, pri čemu je CSS koncentracija ravnoteže.

Istisnina raspredeleniyalekarstvennogo supstanca (Vd) - gipoteticheskiyobem tjelesnim tekućinama potrebno dlyaravnomernogo distribucije kolichestvadannogo sve supstance u koncentraciji od egokontsentratsii plazmi. Istisnina raspredeleniyazavisit na fizičko svojstava lijeka (molekularne težine, stupanj ionizacije ipolyarnosti, topljivost u vodi i masti), koji utiču na njegovo usvajanje cherezmembrany, starost i pol pacijenta, obschegokolichestva masti u tijelu. Na primjer, novorođenčad i pozhilyhlyudey volumena raspredeleniyasnizhen. Osim toga, pod određenim volumen raspredeleniyaizmenyaetsya patologicheskihsostoyaniyah, posebno kod bolesti jetre, bubrega, kardiovaskularnog sistema, itd

U kliničkoj praksi obemraspredeleniya izračunava nagruzochnoydozy lijek potreban za postizanje koncentracije u krvi egoneobhodimoy: D = Vd • C, gdje je D -Dose, Vd - volumen distribucije i C - neobhodimayakontsentratsiya. Volumen određuje raspredeleniyapo formuli:

gdje je D -, PIK je doze područje ispod krivulje "koncentracija - vrijeme".

Na lekarstvennyhsredstv izlučivanje iz tijela se sudi po periodupoluvyvedeniya (T1 / 2) (Sl. 4). Za odinperiod izlučuje lekarstvennogosredstva izlaz 50%, za dvoje - 75%, tri - 90%. Periodpoluvyvedeniya droga ovisi o obemaraspredeleniya i čišćenje:

T1 / 2 nije tochnympokazatelem karakterizaciji vyvedenielekarstvennogo sredstvima. Na primjer, kada je volumen distribucije serdechnoynedostatochnosti lidokainasnizhaetsya rezultat svoje plohogoproniknoveniya tkiva. odobrenje lidokaini takzheumenshaetsya smanjenjem pochechnogokrovotoka. Kao rezultat toga, T1 / 2 izmenyaetsyaneznachitelno. Ako se fokusirate pridozirovanii lidokaini na vrijednost koja se dobije, tokontsentratsiya okazhetsyatoksicheskoy droge u krvi. S tim u vezi, potiču optimalnympokazatelem klirens sredstvaostaetsya droga, i T1 / 2 je glavni obrazomdlya određivanja perioda vremena potrebnog za postizanje krvi ravnovesnoykontsentratsii droga (to je obično 3-5 poluživot lijeka).

U praksi, vrijeme da se stvori rascheteintervala ravnovesnoykontsentratsii droge u krovisleduet vođena T1 / 2 ovog preparata udannogo pacijenta, a ne na prosječnu vrijednost T1 / 2.This je zbog činjenice da je T1 / 2 shirokihpredelah varira kod različitih bolesti, ali iz takzhezavisit starosti. U djece, T1 / 2 pripremama kakpravilo je povećan u odnosu na one uvzroslyh stoga biti povećana intervalmezhdu unosa droge ili smanjiti dozu.

Ravnoteža kontsentratsiyaustanavlivaetsya kada kolichestvoabsorbiruyuschegosya i broj vvodimogopreparata jednaki. Kao rezultat toga kontsentratsiyalekarstvennogo vopredelennyh znači varira između maksimalne koncentracije vrijednost iminimalnymi droga (Sl. 5). Kada ustanovleniiravnovesnoy koncentracije evidentno u kliničkim polnomobeme efekt droge. koncentracija ravnoteže Dlyadostizheniya zahtijeva, kao što je gore navedeno, 3-5 perioda poluvyvedeniya.Chem kraći poluživot droga temskoree postići ravnotežu kontsentratsiyai je izraženiji će biti da vibrira. Na primjer,novokainamid ima poluživot od oko 2-3ch i ravnotežu kontsentratsiyaharakterizuetsya velika rasipanja vrijednosti prinaznachenii droge svakih 6 sati. Poetomudlya ukazannyhkolebany prevencije i smanjenja koncentracije ravnoteže u vposlednee krvi sve više se koriste droge, kao doza obliku, kasni kotorayaobespechivaet vysvobozhdeniepreparata.

U praksi ravnovesnuyukontsentratsiyu mozhnovychislit lek u koncentraciji preparataposle jedinstvenu upravu:

gdje t - vremenski interval otmomenta upravom prije uzorkovanja, F -biodostupnost pripreme. Ostale oznake supra.

Ako umjesto konstantyeliminatsii koristiti poluraspada, jednadžba postaje: