Obstetrics and Gynecology adjuvantna terapija za rak dojke

Sada postoji razlog da se vjeruje da onkolozi naučili provedeniyuadekvatnogo lokalno liječenje, jer u najgorem slučaju chastotamestno-regionalne ponavljanje je manje od 10% čak i Sha stadiiRMZh. Ali Clinical Oncology još uvijek nije effektivnymilekarstvennymi sredstva i sistemske sheme za kontrolu bolesti, kao i sa klinički resektabilnih ranim oblicima nemenee raka dojke 40% pacijenata umire udaljenih metastaza, nesmotryana hemoterapija ili hormonska terapija.

Postoje hiljade publikacija o adjuvantne himioterapiiRMZh ponekad pobijaju jedna drugu. Možda je to zato mirovoeonkologicheskoe zajednica se složila da je najviše dostovernoi objektivno odražava stanje i dalje hemoterapije meta-analize (ili makro-analize) randomiziranih kliničkih ispitivanja dostaviti na kraju generala Survey Oksfordskogouniversiteta 1 put u 5 godina. U principu, uzimajući u obzir rezultate i podatke etogoanaliza veliki multicentrično studija, provodimyhv okviru EORTC je NSABP, formirana od 3 godine standardna adyuvantnogolecheniya San Gallen (Švicarska), pogodan za zapadni stran.Ocherednoy Pregled Oxford University pada na sentyabr2000, na redovnoj San -Gallenovskie standardi će biti prihvaćen februaru 2001. Dakle, mi smo vođeni po standardima iz 1998. godine. Institut za onkologiju. NN Petrov učestvuje u meta-analizeOksfordskogo Univerziteta za 15 godina (od 1985. godine), regulyarnopredstavlyaya podatke gotovo 1.000 pacijenata od raka dojke koji učestvuju u randomizirane studije adjuvantne razlichnyhklinicheskih lecheniyaRMZh.

Oxford pregled svih randomiziranih studija adyuvantnoyhimioterapii naizgled sa najvećom preciznošću skup aktivnostkombinirovannoy kemoterapije za rano oblika raka dojke (Tabela 1).

Međutim, mnoga pitanja ostaju otveta.Kakoy kemoterapije režim adjuvantna terapija je optimalno segodnyashniyden? Koji su neki načini na koje možete povećati efikasnost kemoterapije? Prihvatljiv toksičnost adjuvantne kemoterapije?

Tabela 1.
Efikasnost adjuvantna terapija za rano raka fazi dojke dannymOksfordskogo meta-analize (Lancet, 1988).

Standardne adjuvantne sistem uključuje lechenieRMZh hormona i hemoterapije. Immunoterapevticheskiepodhody, uključujući upotrebu vakcine svih razvojnih eschev korak, međutim, važna komponenta liječenja imunoterapije mozhetokazatsya adjuvantna uzhev narednim godinama. Glavni cilj adjuvantne terapije yavlyaetsyaizlechenie ili barem povećanje bez bolesti i obscheyvyzhivaemosti.

U metastatskog karcinoma dojke najviše chastymobosnovaniem tretman je palijativna vozdeystvieili sprečavanje neželjenih simptoma i ove razlichiyav za utvrđivanje razlika u terapijske rezultat podhodah.V, mnogi kliničari u planiranju adyuvantnogolecheniya može izabrati više toksičnih načina ako schitayutih efikasniji, a kliničari tretman može metastaticheskogoRMZh izabrati manje toksičan tretman, čak i ako je manje efikasan protiv izmeryaemyhotvetov na hemoterapiju. Ovaj pristup predstavlyaetsyavpolne opravdan ako više efikasan tretman za povećanje stepena skazyvaetsyatolko "odgovor" tumor, ali ne naprodolzhitelnosti život. Na adjuvantne dolgosrochnyepokazateli istim uslovima (bez bolesti i ukupno preživljavanje) yavlyayutsyaedinstvennymi polazišta dopuštajući opredeliteffektivnost izabran terapije i na - za gruppybolnyh, ali ne i za pojedinog pacijenta.

Najuvjerljiviji opravdanje dlyaprimeneniya kombinacije kemoterapije nasuprot monohimioterapiiyavlyaetsya njegove veće efikasnosti i manje toksichnost.V Naime, već u ranim fazama razvoja raka dojke adyuvantnoyhimioterapii izgledalo očigledno da odnovremennoenaznachenie dva ili više lijekova koji imaju razlichnyymehanizm akcije će premašiti odinochnyhagentov aplikacija. Prvi uspjesi kombinacije kemoterapije, kazalosby, potvrdio je ovu hipotezu i dovelo do ustanovleniyuneskolkih standard režima liječenja metastaticheskihi rano oblika raka dojke. Osim toga, nedavna metaanaliza iOksfordsky pregled je također potvrdio da vzglyad.V pregled analizirali podatke o 18.000 pacijenata s rakom dojke primanje adjuvantne na osnovu randomizovanoj himioterapiyuneskolkimi droge (obično CMF shema i FAC) u sravneniis kontrolom.

Bilo je male razlike između razlichnymirezhimami kemoterapije, ali klinički značajno uluchsheniyav ovisno o određenoj šemi i režima himioterapiis meta-analize je gotovo nemoguće dobiti. Razlozi zbog kojih opći pregled nije nužno identificira idealnyyrezhim kemoterapije, leže u činjenici da je meta-analiza - etoprotsess homogenizacija (smanjenje za uniformnost), u kotoromispytaniya sličnu vrstu liječenja (kemoterapija) kombiniruyutsyadlya značajno povećanje pouzdanosti rezultata (npr opstanak). Međutim obzoreapriori dozvoljeno da više predmeta rezhimovhimioterapii su više ili manje utjecaja ekvivalent votnoshenii na bolesti.

Jedan od načina da prevaziđe ovaj problemypredpolagaet evaluaciju rezultata pojedinih klinicheskihispytany uključeni u meta-analize. Moguće je u tehsluchayah kada pojedinačne testove prilično krupnyepo veličine. Drugi metod je da se drži podgruppovogoanaliza. Tu može biti ozbiljan problem, jer je statistički moć ukupne pregled proiskhoditimenno veliki broj pacijenata je studirao, i boleemelky analize podgrupa jasno slabi statisticheskuyuznachimost dobila razlike. U nekim slučajevima, analiza takihkak sadrži antraciklina kemoterapije comparisonwith kemoterapije šema CMF, dovoljan chislopatsientov za analizu podgrupa, a efekat antratsiklinovv adjuvantna terapija može se utvrditi pomoschyuobschego pregled.

Monochemotherapy ili kemoterapije?

Početnog uspjeha upotrebe kemoterapije kombinirovannoyadyuvantnoy stremitelnomurostu doprinio njegovoj popularnosti u kliničkoj praksi. Međutim predstavlyaetsyamaloveroyatnym da su sve droge su se pokazali naiboleeeffektivnymi samo u kombinaciji režimima. U nekotoryhsluchayah, kao što je to slučaj sa trastuzumab, doklinicheskayaotsenka i testiranje ukazuju na značajan preimuschestvahi dobrobit lijeka dok naznacheniis kemoterapije. Ali postoje samo maloubeditelnyedoklinicheskie dokaz za kombinirovannyhrezhimov za većinu primenyaemyhhimioterapevticheskih droge (Baselga, 1998). Na primjer, u posljednje dvije klinicheskihispytaniyah adjuvans taksola (CALGB-9344 projekata, NSABP-B28) pokazala je da se ne mogu osloniti na njenu primjenu u kombinirovannomrezhime. S druge strane, s obzirom na značajne aktivnostikombinatsii "bolus" administracija doksorubicin i taksola chasovoyinfuzii 3 u fazi II-kliničkih ispitivanja uzhepredprinyata III-I test za fazu odnosu na kombinirovannogolecheniya sekvencijalnim administracije pojedinačnih lijekova (Gianni, 1995- Dombrenovsky, 1995).

U upravo završio test grupa prospektivnomrandomizirovannom ECOG 1193 sravnivshemkombinirovannoe doksorubicin i taksola liječenje ovih lijekova posledovatelnymprimeneniem (kao jedan agenti), nevyyavleno bilo značajne prednosti kada ovi lijekovi odnovremennomprimenenii (Sledge, 1997). Međutim, u ispytanievklyuchalis samo kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke. Provodimyeseychas adjuvantne suđenja koje testiraju taksane (Taxotere, Taxol) u kombinaciji sa doksorubicin ili epirubicin treba odgovoriti na to pitanje. IspytaniyaECOG S obzirom na ove i druge studije, može biti da uzastopne aplikacije (barem nekotoryhpreparatov) može proizvesti istu korist u otdalennoyperspektive kao simultanog kombinacije tretmana, ali uz minimalnu toksičnost (Joensuu, 1998). Prema tome, zajednički stav da adjuvantna terapija dolzhnabyt uvijek u kombinaciji nije uvijek opravdana. U mnogihsluchayah (posebno u razvoj novih lijekova) može biti da "dosljedan" adjuvantne lecheniepredpochtitelnee zbog nižih toksičnost, a možda i veću efikasnost.

Uloga antraciklinima u adjuvantna terapija

Sveukupno je prepoznao da je klasična skhemahimioterapii CMF je osnovni adjuvantna lecheniioperabelnyh oblika raka dojke. U pokušajima da dobije dopolnitelnyylechebny efekta periodične zamjene javlja u nekim pripremama etoyskheme drugi, potencijalno više aktivnymi.Odnim ovih lijekova se ispostavilo da doksorubicin posledokazannoy visoku efikasnost u metastaticheskomRMZh. Prvi testovi doksorubicin često osnovyvalisna umjerenim dozama droge. Međutim, oni smogliprodemonstrirovat prednost primeneniyapreparata adjuvans, posebno u podgrupe visokim rizikom od relapsa (Fisher, 1989,1990- Buzzoni, 1991- Bonadonna, 1995). Odnakohorosho poznat toksičnost doksorubicin, uključujući i alopecija, mijelosupresijom i kardiomiopatija uzrokuje opredelennuyuozabochennost kliničara i nastavljaju kontroverze otnosheniipokazatelya "rizika i koristi".

Oksfordski opšti pregled za 1995. godinu (objavljeno u 1998) u 11 kliničkih ispitivanja koji uključuje 6000 pacijenata sa operativan fazama raka dojke, bager od 5 do 10 godina, komparativnu otsenkarezhima CMF sa režimima koji sadrže antraciklinima. U tselomotmecheno smanjenje za 12% u godišnjem rizik od recidiva i smrti kod pacijenata tretiranih antraciklinima, ali absolyutnyeotlichiya čine samo 3%. Zbog specifičnosti toksichnostiantratsiklinov njihova primjena je i dalje predmetomdebatov u ranoj fazi raka dojke. Potrebno je da se odmah napraviti rezervaciju, da je u zapadnoj literaturi (posebno u Oxford) na rannimstadiyam raka dojke uključuje sve oblike operativnosti. Za klinitsistovsuschestvuet nekoliko načina za rješavanje ovog dilemu. Eslitolko trošak droga predstavlja veliki problem, držeći 4-6 predmeta, uključujući i doksorubicin (skhemyAS ili FAC), čini se sasvim razumnim, poskolkuih vrijednost manja ili jednaka cijeni od CMF. Ako minimalnayatoksichnost i doktor i pacijent je pervostepennoytselyu, onda bi trebalo da identifikuje podgrupi pacijenata imeyuschihnaibolshuyu korist od upotrebe antracikline i podgruppus minimalan efekat. U posljednje podgrupi mneniyuFisher (1996), CMF shema može se primijeniti.

Kako mogu identifitsirovattakie podgrupe? Najjednostavniji način je baziran nauchete konvencionalnih prognostičke faktore sostoyanielimfaticheskih čvorova, veličina tumora, histološki stepenzlokachestvennosti Bloom-Richardson ili Ellis, urovenekspressii hormonske receptore (ER, PR). Imajući podobnuyuinformatsiyu, lako je definirati skup visokog riskaretsidiva korist bolesti od adjuvantne terapiiantratsiklinami i grupa niskog rizika sa blagopriyatnymdolgosrochnym prognozu. U ovoj situaciji, na primjer, s malim uzhenschin receptor-pozitivnim (ER +, PR +) tumora bez metastaza u limfnim čvorovima (T1N0M0) može se preporučiti skhemeCMF adjuvantna terapija, zatim dugoročne (do 5 godina) profilakticheskimlecheniem tamoksifen. Pacijenti sa visokim rizikom i, vosobennosti sa limfaticheskihuzlah regionalnih metastaza (N +) treba dobiti adyuvantnuyuhimioterapiyu antraciklin sadrže, s obzirom da je na sličan relativni sokrascheniiretsidivirovaniya (oko 12%) će se poštovati ovdje bolsheeabsolyutnoe povećala preživljavanje. Na kraju vydeleniepodgrupp preko test HER-2 neu gena omogućava eschetochnee predvidjeti najefikasniji opciju adyuvantnoyhimioterapii, i izvodljivost dugo lecheniyatamoksifenom (Paik, 1998- Thor, 1998).

Uloga taksane

Farmakološke razvoj i poluchenietaksanov (taksola, Taxotere) postao je ključni događaj dlyaklinicheskoy onkologiju posljednjih deset godina. S obzirom na njihovu vysokuyuaktivnost i nedostatak cross-otpora sdoksorubitsinom, čini se da baš mnogoobeschayuschimii za upotrebu u adjuvantnom ovi lijekovi. Prva aplikacija klinicheskieispytaniya adjuvantne taksanom počeo eschev 1993. (Hudis, 1999). Onda taksola sekvencijalno dobavlyalik režim AC (doksorubicin + ciklofosfamid), četiri tsiklaAS visoke gustoće (svaki drugi tjedan) zatemchetyre taksola ciklusa. Kod pacijenata sa visokim rizikom (N +), dodatno je tretirana taksola poštovati zametnoeuluchshenie pokazatelja PFS.

Da bi se bolje definirati velichinueffekta od uključivanja taksanom adjuvantne kola niz kliničkih ispitivanja preduzetim himioterapiibyli: NSABP-B-28 (3000 pacijenata), CALGB 9344 (3000 pacijenata) .U projektu CALGB tri opcije sa AU eskalacije shemu dozydoksorubitsina dopunjen u osnovechetyrmya randomizirana slijed kurseva taksola (Demetry, 1997) .sa 1994-1997. 3.170 su bili uključeni tumora bolnyh- patsientams receptor-pozitivnim nakon završetka adyuvantnoyhimioterapii tamoksifen je primijenjen na 5 godina. Kada analiza pervompromezhutochnom pokazala da dodatak taksolasokraschaet recidiva za 22% i 26% smertnost-. Rezultati objavljivanje nablyudeniyavse čak i duže očekuje upravo onako kako sklapanja dannyhryada drugih kliničkih ispitivanja iliodnovremennogo sekvencijalne primjene taksane. da je povećana za preživljavanje zbog dopolnitelnomuprimeneniyu taksane međutim seychasyasno je posebno značajno za bolnyhs visok rizik od relapsa.

Značenje doze

Adjuvantna terapija na osnovu vysokodoznoyhimioterapii sa transplantacija koštane srži ili stvolovyhkletok dalje raspravlja istraživanje napravleniemdazhe kod pacijenata sa visokim rizikom. Tako popytkiprovesti posebna analiza napravljen za grupe bolesnika sa metastatskim čvorova 10 ibolee, 4 ili više "pozitivan"limfnih čvorova, za pacijente s tumorom većim od 5 cm, ili oblici sa upalnih rak dojke. Pristalice vysokodoznoyhimioterapii motivirati njegova upotreba gipoteticheskimpredstavleniem svojim ljekovitim radikalni tsitotoksicheskomeffekte sa minimalnim rezidualnog tumora mase ilidazhe odsustvu. Međutim, obećavajući rezultatyI-II faza ispitivanja kemoterapije visokim dozama do podtverzhdayutsyav relativno velike randomizirane studije zaisklyucheniem, osim malog studija iz Južne Afrike (Bezwoda, 1999). Na suđenjima, uobičajeni pregled himioterapiyus zatim jedan ili dva predmeta visoke terapiis autolognih matičnih podrška ćelija do nepoluchilos jasno poboljšanje stope preživljavanja, praćenje hotyasroki pacijenata još uvijek nije dovoljno da obektivnogoanaliza (Rodenhuis, 1998- Hortobagyi, 1998 Peters, 1999. Stadtmuer, 1999) .

Značenje doza režima "gustoća"

Dodjela više kurseva adyuvantnoyhimioterapii može biti aktivna ako smanji intervalymezhdu odvojena predmeta. Ovo utjelovljenje se definira kao doza intensifikatsiihimioterapii "gustoća" (Dosedensity). Važno je da su pozitivni efekti intensifikatsiidozy u ovom slučaju nije povezano sa povećanjem doze. To doza pripreme zhesummarnaya "isporučuje" za više korotkiysrok. U modelu, "gustoća doza" pretpostavljene chtotsitotoksicheskaya kemoterapije ostaje konstantan. Dakle, u svaki ciklus kemoterapije jako uništeno opredelennayaproportsiya prijemčive tumorskih ćelija (Wilcox, 1965). Zbog toga, čak i nakon 99% effektivnogolecheniya je 1% od preživjelih ćelije osjetljive CIP kemoterapije. Kao što je predložila Norton (1977) rast esliopuholevy se ne nastavlja, onda naravno da se smanji broj lecheniyaprivodit osjetljive himioterapiikletok sa 10 mil. Za 100 hiljada. Ciklusa dva tretmana umenshayutchislo preživljavanje ćelija, 1000, itd Ovaj model omogućava mogućnost oba Byne potpuni oporavak nakon odnokratnogoprimeneniya čak i izvan efikasan lijek. Ona skoreepredpolagaet potrebu za višestrukim kursovhimioterapii potrebne za poboljšanje ishoda zabolevaniyaili, barem, značajno kašnjenje otdalennogometastazirovaniya.

Nakon niza pilot testova terapiyapo princip više "gustoća" doza testiran u fazi III studije neskolkihprospektivnyh (Hudis, 1999). U ispytaniiSWOG 9313 uspoređuje uzastopna primjena doksorubitsinai ciklofosfamid uz istovremeno uvođenje dva preparatov.V CALGB kolo 9471 upoređuje pacijenata test adyuvantnogolecheniya raka dojke (N +): 4 ciklusa kemoterapije slijedi skhemeAS promociju 4 kursa od taksola (1 gr.) I C 2 u kojem. obavlja dosljedno primenenieetih iste droge (doksorubicin, taksola R R ciklofosfamid) .U se očekuje da će studija uključiti više od 2.000 patsientov.Pri da unutar svake grupe pacijenata koji su primali adjuvantne randomizatsiibudut x mioterapiyu više (kazhdye2 nedelje) ili manjoj (svaka 3 tjedna) "gustoća".Ovaj nizu velikih istraživanja treba da odgovori na pitanje da li je princip veće "gustoća" opravdannympri doza adjuvantna terapija.

Budući pravci za tretman adjuvantna

Razvoju efikasnog rekombinantnog humanog immunoterapiis monoklonalnyhantitel usmjerene protiv HER-2 receptora (preparattrastuzumab ili Herceptin) - jedan primjer noveyshihpodhodov za liječenje raka dojke (Baselga, 1996-Cobleigh, 1999) sa nekim .Kombinatsiya trastuzumab kemoterapije (doksorubicin, taksola) karakterizira sinergizam effektav pretkliničkim ispitivanjima, što je potvrđeno u studijama randomizirovannyhklinicheskih (Baselga, 1998- Slamon, 1998-Norton, 1999). Trastuzumab u kombinaciji staksolom ili AC kola obektivnyhotvetov jasno povećava učestalost i trajanje remisije u odnosu na odnoyklassicheskoy kemoterapije. Nažalost kombinirovannoeprimenenie trastuzumab i doksorubicin assotsiirovalostakzhe i sa označenim kardiotoksičnosti (Hudis, 1998) .Poetomu, upotreba trastuzumab u kombinaciji sa adjuvans doksorubitsinomv li načina teško da bi optimalna. Uto Istovremeno, istraživanje ovog kombinaciji sa kardiotoksičnom antratsiklinamis minimalan efekat (npr liposomalnayaforma doksorubicin) mogu biti korisni za buduschihterapevticheskih pristupa. Trenutno nachinayutsyaklinicheskie test adjuvans trastuzumab, taksane upravlja istovremeno sa ili poslije taksane (Hudis, 2000).

Mnogo frekvencija daljinski metastazirovaniyav različitim vremenima nakon adjuvantne kemoterapije (osobennou pacijenata sa visokim rizikom) ukazuje nesposobnostisovremennoy kemoterapije "iskorijeniti" sve riječi mikrometastazy.Drugimi praktikuje trenutno himioterapiyayavlyaetsya obično na snazi ​​za cytoreduction. Poetomuneobhodimo šta to dodatni efikasna lecheniemikroskopicheski "ostatak" (Preostale) zabolevaniya.U nekih pacijenata sa receptor pozitivnim tumorima (ER +) dugo (do 5 godina) koristi tamoksifenamozhet za implementaciju ovog zadatka. Neki autori (Schrama, 1999) ukazuju na to da takve nespecifične tretman kakprimenenie Osim kolonije stimuliruyuschegofaktora kemoterapije GMCSF promovira efikasan odgovor kletochnogoimmunnogo protiv rezidualni tumor kletok.Yavny napredak u molekularnoj mehanizmahkletochnogo imuni odgovor može koristiti u metodama liječenja razrabotkeimmunologicheskih narednih minimum ostatochnogozabolevaniya godine. Osim toga, uvelichivayuschiesyavozmozhnosti inhibicije angiogeneze ili blokiranje mehanizmovlokalnoy tumora invazije (npr preko ingibitorovmetalloproteinazy) se može koristiti za predotvrascheniyaopuholevoy napredovanje i recidiva nakon provedennoyhimioterapii.

rezime

Adjuvantna terapija je naiboleeznachimym napredovati u liječenju pacijenata s ranim dojke stadiyamiraka i njegovo optimalno korištenje mozhetspasti mnoge živote. Dobiti prve informacije o ishodu zametnomuluchshenii tretman kada se doda standardnoj terapiji taksanovk doksorubicin u kombinaciji s visokom aktivnošću tsiklofosfamidom.Tochno kao trastuzumab (Herceptin) u metastatskog karcinoma dojke ukazuje perspektiveprimeneniya droge i adjuvansa za poboljšanje lecheniya.Novye citostatika skenirane seychaspri metastatskog karcinoma dojke može u zanyatmesto bliskoj budućnosti za efikasniju tretman adjuvantna.

Informacije, što je izuzetno zainteresovanaseychas Clinical Oncology, za povećanje roliprognosticheskih i prediktivni faktori u planirovaniikak strategije zajedničko postupanje, kao i izbor pojedinca komponentovterapii i manipulacija himiopreparatovi doza režima.

reference:

1. Semiglazov VF, Vesnin AG, MoiseenkoV.M. Minimalna raka dojke // SPb.-Gippokrat.-1992-240c.

2. Tabar L., Fagerberg G., Dan N. Theresults periodičnih jedan pogled mamografijom ina randomizovane kontrolisane studije u Švedskoj // Screening forbreast rak / Ed.by N.Day i A.Miller.-Toronto.- 1988. -P.39-44.

3. Tabar L., Duffy S., Vitak B. et al.The prirodne povijesti karcinoma dojke: šta welearned od pregleda // Cancer.-1999.-Vol ?. 86.-P. 449-462.

4. rak rane dojke Trialists CollaborativeGroup: polihemioterapije za rano dojke od raka se overviewof slučajnom trials.Lancet.-1998.-Vol.-352.-P.930-942.

Video: dojke faza Rak 4 - recenzije Paseka Savina

5. Cannellos G. Ciklička combinationchemotherapy za uznapredovalog raka dojke. BMJ.-1974.-Vol.1.-P.218-220.

6. Baselga J., Norton L. Recombinanthumanized anti-HER-2 antitijela (Herceptin) poboljšava theantitumor aktivnost paklitaksela i doksorubicin againstHER-2 / neu prekomjernom ekspresijom raka dojke xenografts.Cancer Res.-1998.-Vol.-58.- P.2825-2831.

7. Gianni L., Munzone L., Capri G. etal. Paklitaksel za 3 sata infuzije u kombinaciji withbolus doksorubicin kod žena sa netretiranim metastatskim BreastCancer: Veliki antitumorska efikasnost i srčane efekte INA doza nalaz i studija sekvenca pronalaženja. J Clin Oncol.-1995.-Vol.13.-P.2688-2699.

8. Dombernowsky P., Gehl J., BoesgaardM. et al. Tretman metastatskog karcinoma dojke sa paclitaxeland doksorubicinom // Semin Oncol.-1995.-Vol. 22.-P. 13-17.

9. Sledge G., Neuberg D., Ingle J. etal. Faza III suđenje doksorubicin vs paklitaksela vs doksorubicin + paklitaksel kao prva linija terapije za metastatski BreastCancer: An međugrupnih suđenje // Zbornik Am Soc Clin Oncol 16: 1a, 1997. (Abstr 2).

10. Joensuu H., Holli K., Heikkinen M.et al. Kombinacija kemoterapije u odnosu na single-agent therapyas tretman prve i druge linije u metastatski BreastCancer: randomizirana suđenje // J Clin Oncol.-1998.-Vol.16.-P. 3720-3730.

11. Fisher B., Redmond C., WickerhamD.L. et al. režimi doksorubicin sadrže za treatmentof II faza raka dojke: Nacionalna Surgical AdjuvantBreast i iskustvo creva projekta // J Clin Oncol.-1989.-Vol.7.-P.572-582.

12. Fisher B., Brown prije podne, Dimitrov N.V.et al. Dva mjeseca doksorubicin-ciklofosfamida withand bez intervala reinduction terapije u odnosu with6 mjeseci ciklofosfamida, metotreksat i fluorouracilin pacijenata sa rakom dojke pozitivnim-čvor s tamoksifenom-nonresponsivetumors. Rezultati iz Nacionalnog Surgical adjuvantna Breastand crijeva Projekt B-15 // J Clin Oncol.-1990.-Vol. 8.-P.1483-1496.

13. Buzzoni R., Bonadonna G., ValagussaP. et al. Adjuvantna terapija doksorubicinom pluscyclophosphamide, metotreksat i fluorouracila u thetreatment od resektabilnih raka dojke s više od threeaxillary limfnih čvorova // J Clin Oncol.-1991.-Vol. 9.-P. 2134-2140.

14. Bonadonna G., Zambette M., ValagussaP. Sekvencijalni ili naizmenično doksorubicin i CMF regimensin raka dojke s više od tri pozitivnih čvorova // JAMA.-1995.-Vol.273.-P.542-547.

15. Fisher B., Dignam J., Mamounas E.et al. Sekvencijalni metotreksat i fluorouracil za thetreatment pacijenata od raka dojke čvor-negativnim withestrogen tumora receptor negativni: Osam godina resultsfrom Nacionalnog Surgical adjuvantna grudi i creva ProjectB-13 i prvi izvještaj o nalazima iz NSABP B-19 comparingmethotrexate i fluorouracil sa konvencionalnim ciklofosfamid, metotreksat, i fluorouracil // J Clin Oncol.-1996.-Vol.14.-P. 1982-1992.

16. Paik S., Bryant J. Park C. et al.erB-2 i odgovor na doksorubicin kod pacijenata sa axillarylymph čvor-pozitivne, hormon receptor negativni BreastCancer // J Natl Rak Inst.-1998.-Vol. 30.-P. 1361-1370.

17. Thor A., ​​Berry D., Budman D. et al.erB-2, P-53 i efikasnost adjuvantne terapije u lymphnode pozitivnog raka dojke // J Natl Rak Inst.-1998.-Vol.90.- P. 1346-1360.

18. Seidman O nastajanju Uloga terapije paclitaxelin raka dojke // Clin Rak Res.-1995.-Vol.1.-P. 247-256.

19. Hudis C., Seidman A., Baselga J.et al. Sekvencijalni doza-guste doksorubicin, paklitaksel i ciklofosfamid za resektabilnih visokog rizika od raka dojke: izvodljivosti i efikasnosti // J Clin Oncol.-1999.-Vol.-17.-P.93-100.

20. Demetri G., Berry D., Norton L. etal. Klinički ishodi čvora pozitivnog raka dojke patientstreated sa dozom intenzivirati Adriamycin / cyclophosphamidefollowed od Taxol kao adjuvantne sistemske kemoterapije (CALGB9141) // Zbornik Am Soc Clin Oncol.- 1997.-Vol. 16.-P. 143 (Abstr 503).

21. Henderson I., Berry D., Demetri G.et al. Poboljšana bez bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS) iz toga sekvencijalnih paklitaksela (t) butnot od eskalacije doksorubicin (a) doza levelin je adjuvantna terapija bolesnika (p) sa čvor-positiveprimary raka dojke // Zbornik Am Soc Clin Oncol.-1998.-Vol.17.-P. 101a (Abstr 390a).

22. Rodenhuis S., Richel D., kombi Derwall E. et al. Randomizirane suđenja visokim dozama chemotherapyand haemopoetic podrška predak ćelija u operativan BreastCancer s velikim aksilarnom limfnih uključivanje čvora // Lancet.-1998.-Vol.352.-P. 515-521.

23. Hortobagyi G., Buzdar A., ​​ChamplinR. et al. Nedostatak efikasnosti adjuvantne visokih doza tandemcombination hemoterapije za visokog rizika primarni BreastCancer: A randomizirana studija // Zbornik Am Soc Clin Oncol.-1998.-Vol.18.-P. 123a (Abstr 471).

24. Peters W., Rosner G., VredenburghJ. et al. Potencijalni, randomizirana poređenje twodoses kombinacije alkilirajućim sredstvima kao consolidationafter CAF u visokorizične involvingten primarnog karcinoma dojke više aksilarna limfnih čvorova: Preliminarni resultsof CALGB 9082 / SWOG 9114 / NCIC MA-13.// Proc Am Soc ClinOncol. 1999. godine .-Vol. 18.-P. 1a (Abstr 2).

25. Skandinavska Rak dojke StudyGroup: Rezultati iz randomiziranih adjuvantne dojke cancerstudy sa visokim dozama kemoterapije sa CTCb supportedby autologne koštane srži matičnih ćelija u odnosu na dozu escalatedand prilagođene FEC terapija // Zbornik Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol.18.- P. 2a (Abstr 3).

26. Stadmauer E., O`Neil A., GoldsteinL. et al. Faza III randomizirane suđenja visokim dozama chemotherapyand matičnih podrška ćelije pokazuje da nema razlike u ukupnom orsevere toksičnost u odnosu na održavanje hemoterapije withcyclophosphamide, metotreksat i 5-fluorouracil forwomen s metastatskim karcinomom dojke koji su respondingto konvencionalni indukcija hemoterapije: Odgovor PhiladelphiaIntergroup Studija // Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol.18.-P.1a (Abstr 1).

27. Wilcox W.S., Griswold D.P., LasterW.R. Jr. et al. Eksperimentalna evaluacija potencijalnih anticanceragents: XVII. Kinetiku rasta i regresije nakon treatmentof određene solidnih tumora // Rak hemoterapije Rep.-1965.-Vol.47.-P. 27-39.

28. Norton L., Simon R. Veličina tumora, sensitivityof terapija, i dizajn rasporeda liječenja // CancerTreat prvaka-1977.-Vol. 61.-P. 1307-1315.

29. Fisher B., Anderson S., WickerhamD. et al. Povećana intenziviranje i ukupna doza ofcyclophosphamide u doksorubicin-ciklofosfamid regimenfor liječenje primarnog karcinoma dojke: Nalazi fromNational Surgical adjuvantna grudi i creva Projekt B-22 // JClin Oncol.-1997.-Vol.15.-P. 1858-1869.

30. Fisher B., Anderson S., DeCillisA. et al. Daljnje evaluacije intenzivirati i increasedtotal doza ciklofosfamida za liječenje raka primarybreast: Nalazi iz National Surgical AdjuvantBreast i creva Projekt B-25 // J Clin Oncol.-1999.-Vol.17.-P. 3374-3388.

31. Hudis C., Fornier M., Riccio L. etal. Rezultati petogodišnjeg dozno intenzivne sekvencijalnog adjuvantchemotherapy za žene s visokim rizikom čvor pozitivan BreastCancer: A faza II studija // J Clin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P.1118-1126.

32. Baselga J., Tripathy D., MendelsohnJ. et al. Studiji faze III nedjeljnih intravenske recombinanthumanized anti-p185HER2 monoklonskih antitijela u patientswith HER2 / neu prekomjernom ekspresijom metastatskog karcinoma dojke // JClin Oncol.-1996.-Vol. 14.-P. 737-744.

33. Cobleigh M., Vogel C., Tripati D.et al. Multinacionalne studija o efikasnosti i safetyof humanizovane anti-HER2 monoklonskih antitijela kod žena whohave HER2-Pozitivni metastatskog karcinoma dojke thathas napredovala nakon kemoterapije za metastatske bolesti // JClin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 2639-2648.

34. Slamon D., Leyland-Jones B., Shaks. et al. Dodavanje Herceptin (humanizovana anti-HER2 antitijela) na prvu liniju hemoterapije za HER2 prekomjernom ekspresijom rak metastaticbreast (HER2 + / MBC) značajno povećava anticanceractivity: Randomizovana, multinacionalne pod kontrolom phaseIII suđenje // Zbornik Am Clin Oncol.-1998.-Vol. 17.-P. 98A (abstr377).

35. Norton L., Slamon D., Leyland-JonesB. et al. Ukupno preživljavanje prednost istovremenog chemotherapyplus na humanizovani Anti-HER2 monoklonskih antitijela Herceptinin HER2-Pozitivni metastatskog karcinoma dojke // PROCAM Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 127a (Abstr 483).

36. Hudis C., Seidman A., Paton V. etal. Karakterizacija srčane disfunkcije poštovati inthe Herceptin (trastuzumab) kliničkim ispitivanjima // dojke CancerRes Treatment.-1998.-Vol. 50.-P. 232 (Abstr 24).

37. Hudis C. Hemioterapija za rano raka stagebreast // ASCO edukacija knjiga, Novi Orlean.-2000.-P.266-273.

38. Schrama J., Rodenhuis S. Doza-intensivechemotherapy za lokalno uznapredovalim rakom dojke // Currentoncology reports.-1999.-Vol.1.-P. 21-30.

Standardne adjuvantne sistemske liječenje raka dojke uključuje kemoterapije gormonoterapiyui. Imunoterapijskih pristupe, uključujući primenenievaktsin, su još uvijek u fazi razvoja, međutim, immunoterapiyamozhet biti važna komponenta adjuvantne terapije je već u narednih nekoliko godina. Glavni cilj adjuvantne terapije je izlechenieili najmanje povećanje bez bolesti i ukupno preživljavanje.

U metastatskog karcinoma dojke najčešći obrazloženje lecheniyayavlyaetsya palijativnu efekt ili sprečavanje nezhelatelnyhsimptomov i ove razlike u cilju utvrđivanja razlika u terapevticheskihpodhodah. Kao rezultat toga, mnogi kliničari u planiranju adyuvantnogolecheniya mogu izabrati više toksičnih režima ako smatraju ihbolee efikasni, dok je tretman metastaticheskogoRMZh kliničari mogu izabrati manje toksičan tretman, čak esliono manje efikasna u odnosu na izmjerene odgovora na himioterapiyu.I takav pristup je sasvim opravdano, ako više effektivnoelechenie utječe samo na povećanje stepena "odgovor"tumora, ali ne u životu. Je adjuvans također rezhimahdolgosrochnye pokazatelja (bez recidiva i ukupno preživljavanje) yavlyayutsyaedinstvennymi polazišta, omogućavajući da se odredi effektivnostizbrannoy terapiju, i to - za grupu pacijenata, ali ne i za individualnogopatsienta.

Najubedljiviju obrazloženje za upotrebu u kontrastu kombinirovannoyhimioterapii monochemotherapy je bolshayaeffektivnost i donjem toksičnosti. U stvari, već u razvoju pervyhstupenyah adjuvantne kemoterapije raka dojke čini očigledno da istovremena primjena dva ili više lijekova, imeyuschihrazlichny mehanizam djelovanja, će premašiti odinochnyhagentov aplikacija. Prvi uspjesi kombinacije kemoterapije, kazalosby, potvrdio je ovu hipotezu i dovelo do uspostavljanja neskolkihstandartnyh režima metastatskog i ranog oblika RMZh.Bolee toga, nedavna metaanaliza i pregled Oxford takzhepodtverzhdayut ovom prikazu. U ovom pregledu podataka o 18000bolnyh raka dojke koji su dobili randomizirane na osnovu adyuvantnuyuhimioterapiyu više lekova (obično dijagram CMF i FAC) u odnosu na kontrolu.

Bilo je male razlike između različitih kemoterapije režima, iako klinički značajan napredak u zavisnosti od jedne ili inoyskhemy i kemoterapija režim po meta-analizu da dobiju pochtinevozmozhno. Razlozi zbog kojih ne nužno pregled identifitsiruetidealny kemoterapije režim, leže u činjenici da meta-analiza je proces homogenizacije (smanjenje za homogenost) u kotoromispytaniya sličnu vrstu liječenja (kemoterapija) su u kombinaciji dlyaznachitelnogo povećati pouzdanost rezultata (npr opstanak) . Međutim, u komentaru a priori, pretpostavlja se da su neke od tema kemoterapije režimi su još ilimenee ekvivalent uticaj na bolest.

Jedan od načina prevazilaženja ovog problema uključuje procjenu rezultatovindividualnyh kliničkih ispitivanja uključenih u meta-analiz.Eto moguće u slučajevima kada pojedinačne testove dostatochnokrupnye veličine. Drugi metod je da se drži podgruppovogoanaliza. Tu može biti ozbiljan problem, poskolkustatisticheskaya snagu opšteg pregleda javlja iz bolshogochisla pacijenata je studirao, a manji podgrupa analizyavno slabi statističke značajnosti razlika dobiti. Vnekotoryh slučajevima, kao što su analiza antraciklinima sastoji himioterapiipo u odnosu na kemoterapije prema shemi CMF, tu dostatochnoechislo pacijenata i za analizu podgrupa, a efekat antratsiklinovv adjuvantna terapija može se odrediti pomoću obschegoobzora.

Monochemotherapy ili kemoterapije?

Početnog uspjeha kombinacije adjuvantne himioterapiisposobstvoval brzog rasta popularnosti u klinicheskoypraktike. Međutim, malo je verovatno da će svi preparatyokazyvalis najefikasnije samo kombinirovannyhrezhimah. U nekim slučajevima, kao što je to slučaj sa trastuzumab, pretkliničkih ispitivanja i ocjenjivanja ukazuju zametnyhpreimuschestvah i dobrobit lijeka dok naznacheniis kemoterapije. Ali najčešće se koristi himioterapevticheskihpreparatov su samo neuvjerljivim pretkliničkih dokazatelstvav korist kombinacije režima (Baselga, 1998). Na primjer, nedavna klinička ispitivanja vdvuh adjuvans taksola (proektyCALGB-9344, NSABP-B28) pokazala je da se ne može osloniti na egoprimenenie u kombiniranom režimu. S druge strane, zbog kombinacije znachitelnoyaktivnosti "bolus" administracija doksorubitsinai 3 sata taksola infuziju tokom II-faza kliničkih ispytaniyuzhe III-made faza suđenja za usporedbu sa kombinirovannogolecheniya sekvencijalnim administracije pojedinačnih lijekova (Gianni, 1995- Dombrenovsky, 1995).

U upravo završenom prospektivna, randomizirana ispytaniigruppy ECOG 1193 uspoređuje kombinaciji liječenja taksola doksorubitsinomi uzastopnih primjena ovih lijekova (kakodinochnyh agenata), on se ne otkriva nikakve značajne preimuschestvpri istovremena upotreba ovih lekova (Sledge, 1997). Međutim, na suđenju uključeni samo bolesnici s metastatskim karcinomom dojke. Provodimyeseychas adjuvantne suđenja koje testiraju taksane (Taxotere, Taxol) u kombinaciji sa doksorubicin ili epirubicin treba otvetitna ovo pitanje. S obzirom na ove suđenja ECOG i niz drugih studija, može biti da je dosljedna primjena (za krayneymere, određene lijekove) može donijeti istu votdalennoy korist radi kao simultanog kombinirana terapija, ali uz minimalnu toksičnost (Joensuu, 1998). Prema tome, zajednički stav da adjuvantna terapija treba bytvsegda kombinacija nije uvijek opravdana. U mnogim slučajevima (naročito u razvoju novih lijekova) mozhetokazatsya da "dosljedan" adjuvantne lecheniepredpochtitelnee zbog nižih toksičnost i eventualno bolsheyeffektivnosti.

Uloga antraciklinima u adjuvantna terapija

Sve u svemu prepoznali da je klasični CMF hemoterapiju režim yavlyaetsyabazovoy u adjuvantna liječenje funkcionalnih oblika raka dojke. U popytkahpoluchit dodatni terapeutski učinak se javlja u ovom kolo periodicheskayazamena neke druge droge potencijalno boleeaktivnymi. Jedan takav doksorubicin droga posledokazannoy dokazao svoju visoku efikasnost u metastatskog test RMZh.Pervye doksorubicin često oslanjali na pripreme umerennyhdozah. Bez obzira na to, oni su bili u stanju da pokaže preimuschestvoadyuvantnogo droge, posebno u podgruppahvysokogo rizik od relapsa (Fisher, 1989,1990- Buzzoni, 1991- Bonadonna, 1995). Međutim, poznati toksičnosti doksorubicin vklyuchayaalopetsiyu, mijelosupresijom i kardiomiopatija uzrokuje opredelennuyuozabochennost kliničara i tekućih sporova u vezi indikator"rizika i koristi".

Oksfordski opšti pregled za 1995. godinu (objavljeno u 1998). U 11 kliničkih ispitivanja koji uključuje 6000 pacijenata sa operabelnymistadiyami raka dojke bager od 5 do 10 godina, vodi sravnitelnayaotsenka CMF režima sa režimima koji sadrže antraciklinima. U tselomotmecheno smanjenje za 12% u godišnjem rizik od recidiva i smrti kod pacijenata tretiranih antraciklinima, ali apsolutni otlichiyasostavili samo 3%. Zbog specifične toksičnosti antraciklina korištenja je još uvijek predmet rasprave u ranim stadiyahRMZh. Potrebno je da se odmah napraviti rezervaciju, da je u zapadnoj literaturi (npr Oxford) u ranim fazama raka dojke uključuju sve operably formy.Dlya kliničari, postoji nekoliko načina za rješavanje ovog dilemmy.Esli samo trošak droga predstavlja veliki problem, togdaprovedenie 4-6 predmeta, uključujući i doksorubicin (shema AC ili FAC), čini se prilično razumno, jer je njihova vrijednost mensheili CMF cijenu. Ako najniži toksičnost i idlya doktor pacijent je primarni cilj, onda bi trebalo da vydelitpodgruppu bolesnika s najveću korist od upotrebe antracikline i podgrupa minimalan efekat. Konačni podgrupa pomneniyu Fisher (1996), CMF shema može se primijeniti.

Kako mogu identificirati te podgrupe? Naiboleeprostoy put na osnovu obzir tradicionalnih prognosticheskihfaktorov: status limfnih čvorova, veličina tumora, gistologicheskayastepen malignosti Bloom-Richardson ili Ellis, urovenekspressii hormonske receptore (ER, PR). Uz ove informacije, to je lako definisati grupu sa visokim rizikom od recidiva bolesti, korist od adjuvantne antraciklina i nizkogoriska grupa sa povoljnom dugoročne prognoze. U ovoj situaciji, na primjer, žene sa malim receptor pozitivnih (ER +, PR +) tumori bez limfnih čvorova metastaze (T1N0M0) mozhetbyt preporučuje adjuvantna terapija sa CMF sa posleduyuschimmnogoletnim (do 5 godina), preventivni tretman tamoksifenom.Bolnye visokog rizika i, posebno, sa metastazama na regionarnyhlimfaticheskih čvorova (N +) treba da dobije soderzhaschuyuadyuvantnuyu antraciklin hemoterapiju, za na slične relativne sokrascheniiretsidivirovaniya (oko 12%) da će biti veći absolyutnoeuv elichenie opstanak. Na kraju krajeva, izbor podgrupe sa testa pomoć HER-2 neu gena omogućava preciznije predskazatnaibolee efikasna opcija adjuvantna terapija, i dugotrajno liječenje s tamoksifenom takzhetselesoobraznost (Paik, 1998-Thor, 1998).

Uloga taksane

Farmakološke razvoj i pripremu taksane (taksola, Taxotere) bio je ključni događaj za Clinical Oncology prošle dekady.Uchityvaya njihova veća aktivnost i odsustvo krsta rezistentnostis doksorubicin, čini se da baš mnogoobeschayuschimii za upotrebu u adjuvantnom ovi lijekovi. Prva klinička primjena ispytaniyaadyuvantnogo taksane je počela 1993. godine (Hudis, 1999). Onda taksola su sukcesivno dodaju u AC režima (ciklofosfamid + doksorubicin), četiri ciklusa visoke gustoće AC (svaki drugi tjedan) zatemchetyre taksola ciklusa. Kod pacijenata sa visokim rizikom (N +), poluchavshihdopolnitelno Taxol, pokazali značajno poboljšanje pokazateleybezretsidivnoy opstanak.

Kako bi se preciznije odrediti veličinu efekta adjuvantna terapija u vklyucheniyataksanov spoja escheryad preduzete su kliničkim ispitivanjima: NSABP-B-28 (3000 pacijenata), CALGB 9344 (3000 pacijenata). Projekta CALGB tri variantaskhemy zvučnik sa eskalacije doze doksorubicin dopunjena randomizirovannoyosnove četiri uzastopna pravce Taxol (Demetry, 1997) .sa 1994-1997. bolnyh- uključeno 3170 pacijenata s receptor-polozhitelnymiopuholyami adjuvantna terapija nakon završetka naznachalsyatamoksifen 5 godina. Prvi privremeni analiza je pokazala da dodavanje Taxol smanjuje učestalost ponavljanja od 22%, a smrtnost - 26%. Rezultati objavljivanje više dlitelnogonablyudeniya dalje se očekuje upravo onako kako zaklyuchitelnyhdannyh nekoliko drugih kliničkih ispitivanja iliodnovremennogo sekvencijalne primjene taksane. Međutim, to je već jasno chtouvelichenie opstanak zbog dodatnog korištenja taksanovyavlyaetsya posebno važno za pacijente sa visokim rizikom od recidiva.

Značenje doze

Adjuvantna terapija zasnovana na visokim himioterapiis transplantacija koštane srži ili istraživanje matičnih ćelija ostaetsyadiskutabelnym smjera čak i kod pacijenata sa rizikom dole. Tako pokušava održati grupa razdelnyyanaliz pacijenata s 10 ili više metastatskim čvorova 4 i više "pozitivan" limfnih čvorova, za pacijente s tumorom većim od 5 cm, ili oblici sa upalnih rak dojke. Storonnikivysokodoznoy hemoterapija motivirati njegova upotreba gipoteticheskimpredstavleniem svojim ljekovitim citotoksičnih radikalni effektes minimalne ostatne tumorsku masu, ili čak i njen otsutstviem.Odnako obećavajuće rezultate I-II suđenja faze vysokodoznoyhimioterapii još nije potvrđeno je u relativno veliki randomizirovannyhispytaniyah osim, možda, mala studija iz Južne Afrike (Bezwoda 1999 ). Na suđenjima, uobičajeni pregled himioterapiyus zatim jedan ili dva predmeta visoke doze terapije matičnim ćelijama podderzhkoyautologichnymi dok ne dobijemo eksplicitan uluchsheniyapokazateley opstanak, iako je praćenje vremena pacijenata eschenedostatochny za objektivnu analizu (Rodenhuis, 1998- Hortobagyi, 1998 Peters, 1999- Stadtmuer 1999 ).

Značenje doza režima "gustoća"

Dodjela više pravaca adjuvantne kemoterapije mozhetbyt aktivniji, ako intervali između pojedinih predmeta kemoterapije sokratit.Etot utjelovljenje se definira kao doza intenziviranja"gustoća" (Gustoća Dose). To je vrlo važno da polozhitelnyyeffekt intenziviranje doza u ovom slučaju nije povezan s uvelicheniemdozy. Istom ukupna doza preparata "isporučuje" Zabol kratkom vremenskom periodu. U modelu, "gustoća doza" pretpostavlja se da citostatika ostaje konstantan. Dakle, u svaki ciklus kemoterapije jako uništeno opredelennayaproportsiya prijemčive tumorskih ćelija (Wilcox, 1965). Zbog toga, čak i nakon što je 99% efikasan tretman ostaetsya1% preživljavanja ćelije osjetljive na ovaj kemoterapije. Kakpolagaet Norton (1977) ako se ne nastavlja rast tumora, onda terapije dovodi do smanjenja broja ćelija chuvstvitelnyhk hemoterapije 10 mil. Za 100 hiljada. Dva ciklusa lecheniyaumenshayut broj preživjelih ćelija, 1000, itd Ovaj model kakby ne dozvoljava potpuni oporavak nakon odnokratnogoprimeneniya čak i izvan efikasan lijek. Radije predpolagaetneobhodimost višestrukih kurseva kemoterapije, neobhodimyhdlya poboljšati ishod bolesti, ili barem znachitelnoyotsrochki udaljenih metastaza.

Nakon niza pilot testova terapije na temelju više "gustoća"testiranoj dozi u nekoliko faza III prospektivne studije (Hudis, 1999). U testu 9313 je u odnosu SWOG posledovatelnoeprimenenie doksorubicin i ciklofosfamid sa istovremenom vvedeniempreparatov. Dvije sheme CALGB 9471 test u odnosu adyuvantnogolecheniya pacijenata od raka dojke (N +) :. 4 kemoterapije prema shemi SS sa posleduyuschimnaznacheniem 4 taksola kursa (. 1 c) i 2 C, pri čemu upotreba provoditsyaposledovatelnoe tih istih lijekova (doksorubicin Rtaksol R ciklofosfamid). Studija se očekuje da uključuje svyshe2000 pacijenata. Tako je u okviru svake grupe pacijenata koji su primali adjuvantne kemoterapije randomizatsiibudut više (svaka 2 tjedna) ili manje (svaka 3 tjedna) "gustoća". Ovo istraživanje seriyakrupnyh treba dati odgovor na pitanje je više liprintsip "gustoća" doze opravdano kada provedeniiadyuvantnoy kemoterapije.

Budući pravci za tretman adjuvantna

Razvoj efikasnih imunoterapije rekombinantnyhchelovecheskih pomoću monoklonskih antitijela usmjerena protiv HER-2retseptora (trastuzumab, ili Herceptin droge), - jedan od primerovnoveyshih pristupa liječenju raka dojke (Baselga, 1996-Cobleigh, 1999) sa nekim .Kombinatsiya trastuzumab kemoterapije (doksorubicin, taksola) karakterizira sinergije predklinicheskihispytaniyah da je potvrđena u randomiziranoj klinicheskihissledovaniyah (Baselga, 1998- Slamon, 1998 Norton, 1999). Primenenietrastuzumaba u kombinaciji sa taksola ili AC kola uvelichivaetchastotu jasno objektivan odgovor i trajanje remisije sravneniis audio klasične kemoterapije. Nažalost, kombinirovannoeprimenenie trastuzumab i doksorubicin je takođe povezana sa značajnim kardiotoksičnosti (Hudis, 1998). Stoga, primenenietrastuzumaba u kombinaciji sa doksorubicinom u adjuvans će biti da li rezhimahedva optimalan. U isto vrijeme, studija takoykombinatsii antraciklinima uz minimum kardiotoksičnom efekata (npr doksorubicin oblik liposomal) može okazatsyapoleznym za buduće terapijske pristupe. U ovom trenutku kliničkih ispitivanja adjuvantne vremyanachinayutsya trastuzumab, taksane upravlja istovremeno sa ili poslije taksane (Hudis, 2000).

Značajan stopa udaljenih metastaza u razlichnyesroki nakon adjuvantna terapija (posebno kod pacijenata vysokogoriska) pokazuje neuspjeh moderne hemoterapije"iskorijeniti" sve mikrometastaze. Drugim riječima, praktikuemayav Trenutno, hemoterapija je obično effektivnoydlya cytoreduction. Stoga je neophodno da svaki dodatni effektivnoelechenie mikroskopski "ostatak" (Preostale) zabolevaniya.U nekih pacijenata sa receptor pozitivnim tumorima (ES +) dugo (do 5 godina) upotreba tamoksifena može realizovatetu zadatak. Neki autori (Schrama, 1999) ukazuju na to da takoenespetsificheskoe dalji tretman kao aplikacija za himioterapiikolonie faktor stimulacije GMCSF effektivnogokletochnogo promoviše imuni odgovor protiv rezidualnog tumora kletok.Yavny napredak u molekularni mehanizmi kletochnogoimmunnogo odgovor će se koristiti u formulaciji immunologicheskihmetodov tretman minimalne ostatne bolesti u blizhayshiegody. Osim toga, povećava mogućnost ingibitsiiangiogeneza ili lokalnih tumora invazije mehanizme blokade (npr preko inhibitori metaloproteinaze) mogutbyt se koristi za sprečavanje progresije tumora i kemoterapije retsidivirovaniyaposle.

rezime

Adjuvantna terapija je najznačajniji dostizheniemv liječenje bolesnika s ranim stadijem raka dojke, a eeoptimalnoe aplikacija može spasiti mnoge živote. Pervyesvedeniya dobila znatno poboljšanje u rezultatima liječenja kada dobavleniitaksanov na standardnu ​​terapiju, u kombinaciji sa doksorubicinom tsiklofosfamidom.Tochno i visok aktivnost trastuzumab (Herceptin) za metastaticheskomRMZh ukazuje na rok upotrebe droga za uluchsheniyai adjuvans tretman. Novi citostatika proveryaemyeseychas u metastatskog karcinoma dojke, može biti u bliskoj budućnosti zanyatmesto efikasniji tretman adjuvantna.

Informacije, koji je sada vrlo zainteresovani klinicheskayaonkologiya se odnosi na povećanje uloge predviđanja i planiranja predskazyvayuschihfaktorov kao zajedničke strategije liječenja i komponente vyboreotdelnyh terapije, kao i manipulacije himiopreparatovi doza režima.

reference:

1. Semiglazov VF, Vesnin AG, Moiseenko VM Minimalna rakmolochnoy žlijezda // SPb.-Gippokrat.-1992.-240 s.

2. Tabar L., Fagerberg G., dan N. Rezultati periodičnih jednom viewmammography skrining u randomizovanih suđenje u Švedskoj // Screeningfor raka dojke / Ed.by N.Day i A.Miller.-Toronto.- 1988 .-P.39-44.

3. Tabar L., Duffy S., Vitak B. et al. Prirodan tok ofbreast karcinom: ono što smo naučili od pregleda // Cancer.-1999.-Vol.86.-P ?. 449-462.

4. rak rane dojke Trialists Collaborative Group: Polychemotherapyfor rano dojke od raka Pregled randomiziranih trials.Lancet.-1998.-Vol.-352.-P.930-942.

5. Cannellos G. Ciklička kombinaciju kemoterapije za advancedbreast raka. BMJ.-1974.-Vol.1.-P.218-220.

6. Baselga J., Norton L. rekombinantne humanizovani anti-HER-2 antitijela (Herceptin) poboljšava antitumorska aktivnost paklitaksela anddoxorubicin protiv HER-2 / neu prekomjernom ekspresijom ljudskih cancerxenografts dojke. Rak Res.-1998.-Vol.-58.-P.2825-2831.

7. Gianni L., Munzone L., Capri G. et al. Paklitaksel za 3-hourinfusion u kombinaciji s bolus doksorubicinom kod žena sa untreatedmetastatic raka dojke: Veliki antitumorska efikasnost i cardiaceffects u dozi nalaz i studija sekvenca pronalaženja. J Clin Oncol.-1995.-Vol.13.-P.2688-2699.

8. Dombernowsky P., Gehl J., Boesgaard M. et al. Tretman ofmetastatic raka dojke s paklitakselom i doksorubicin // SeminOncol.-1995.-Vol. 22.-P. 13-17.

9. Sledge G., Neuberg D., Ingle J. et al. Faza III suđenje ofdoxorubicin vs paklitaksel vs doksorubicin + paklitaksel kao prvi linetherapy za metastatskog karcinoma dojke: An međugrupnih suđenje // PROCAM Soc Clin Oncol 16: 1a, 1997. (Abstr 2).

10. Joensuu H., Holli K., Heikkinen M. et al. Kombinacija chemotherapyversus single-agent terapije kao prve i druge linije treatmentin metastatskog karcinoma dojke: randomizirana suđenje // JClin Oncol.-1998.-Vol. 16.-P. 3720-3730.

11. Fisher B., Redmond C., Wickerham D.L. et al. Doksorubicin-containingregimens za liječenje II faza raka dojke: Odgovor NationalSurgical Adjuvantna dojke i iskustvo creva projekta // J ClinOncol.-1989.-Vol.7.-P. 572-582.

12. Fisher B., Brown prije podne, Dimitrov n.v. et al. Dva mjeseca ofdoxorubicin-ciklofosfamida sa i bez reinductiontherapy intervala u odnosu na 6 mjeseci ciklofosfamid, methotrexateand fluorouracila u pozitivnom-čvor pacijenata sa rakom dojke withtamoxifen-neresponzivan tumora. Rezultati iz Nacionalnog SurgicalAdjuvant dojke i creva Projekt B-15 // J Clin Oncol.-1990.-Vol.8.-P. 1483-1496.

13. Buzzoni R., Bonadonna G., Valagussa P. et al. Adjuvantne chemotherapywith doksorubicin plus ciklofosfamid, metotreksat i fluorouracilin tretman resektabilnih raka dojke s više od threeaxillary limfnih čvorova // J Clin Oncol.-1991.-Vol. 9.-P. 2134-2140.

14. Bonadonna G., Zambette M., Valagussa P. sekvenci ili alternatingdoxorubicin i CMF režima u raka dojke s više od threepositive čvorova // JAMA.-1995.-Vol.273.-P. 542-547.

15. Fisher B., Dignam J., Mamounas E. et al. Sekvencijalno methotrexateand fluorouracil za liječenje čvora negativne cancerpatients dojke s tumorom estrogen receptor negativni: Osam godina resultsfrom Nacionalnog Surgical adjuvantna grudi i creva Projekt B-13and prvi izvještaj o nalazima iz NSABP B-19 u odnosu methotrexateand fluorouracil sa konvencionalnim ciklofosfamid, metotreksat, i fluorouracil // J Clin Oncol.-1996.-Vol. 14.-P. 1982-1992.

16. Paik S., Bryant J. Park C. et al. ERB-2 i odgovor todoxorubicin kod pacijenata sa aksilarnom limfnih čvorova-pozitivne, hormonereceptor negativne raka dojke // J Natl Cancer Inst.-1998.-Vol.30.-P. 1361-1370.

17. Thor A., ​​Berry D., Budman D. et al. ERB-2, P-53 i efficacyof adjuvantna terapija u limfnim čvorovima-pozitivnog raka dojke // J NatlCancer Inst.-1998.-Vol. 90.-P. 1346-1360.

18. Seidman O nastajanju ulogu paklitaksela u majčinom cancertherapy // Clin Rak Res.-1995.-Vol. 1.-P. 247-256.

19. Hudis C., Seidman A., Baselga J. et al. Sekvencijalni doza-densedoxorubicin, paklitaksel i ciklofosfamid za resektabilnih visoke riskbreast raka: izvodljivosti i efikasnosti // J Clin Oncol.-1999.-Vol.-17.-P.93-100.

20. Demetri G., Berry D., Norton L. et al. Klinički outcomesof čvor-pozitivnih pacijenata od raka dojke tretirane sa dozom intensifiedAdriamycin / ciklofosfamid zatim Taxol kao adjuvans systemicchemotherapy (CALGB 9141) // Zbornik Am Soc Clin Oncol.- 1997.-Vol.16.-P. 143 (Abstr 503).

21. Henderson I., Berry D., Demetri G. et al. Poboljšana bez bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS) od dodavanja sequentialpaclitaxel (t), ali ne i od eskalacije doksorubicin (a) doza nivou u adjuvantna terapija bolesnika (p) withnode pozitivan primarni karcinom dojke // proc Am Soc Clin Oncol.-1998.-Vol.17.-P. 101a (Abstr 390a).

22. Rodenhuis S., Richel D., van der Wall E. et al. Randomisedtrial visokih doza kemoterapije i haemopoetic predak-cellsupport u operativan raka dojke s velikim učešće aksilarnom lymphnode // Lancet.-1998.-Vol. 352.-P. 515-521.

23. Hortobagyi G., Buzdar A., ​​Champlin R. et al. Nedostatak efficacyof adjuvantne visokih doza tandem kombinacija kemoterapije za visoko riskprimary raka dojke: A randomizirana studija // Zbornik Am Soc Clin Oncol.-1998.-Vol.18.-P. 123a (Abstr 471).

24. Peters W., Rosner G., Vredenburgh J. et al. Potencijalni, randomizirana poređenje dvije doze kombinacije alkilirajućim agentsas konsolidacije nakon CAF u osnovnim dojke visokog rizika cancerinvolving deset više aksilarna limfnih čvorova: Preliminarni resultsof CALGB 9082 / SWOG 9114 / NCIC MA-13.// Proc Am Soc Clin Oncol. -1999.-Vol.18.-P. 1a (Abstr 2).

25. Skandinavska Breast Cancer Study Group: Rezultati Froma randomizirana adjuvantne studija raka dojke s visokom dozom chemotherapywith CTCb podržan od autologne koštane srži matičnih ćelija versusdose eskalirao i prilagođen FEC terapija // Zbornik Am Soc Clin Oncol.-1999.-vol.18. -P. 2a (Abstr 3).

26. Stadmauer E., O`Neil A., Goldstein L. et al. Faza III randomizedtrial od visokih doza kemoterapije i matičnih podrška ćelija prikazuje nodifference u ukupnom ili teške toksičnosti u odnosu na maintenancechemotherapy sa ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracilfor žene s metastatskim karcinomom dojke koji odgovaraju toconventional indukcija kemoterapije: The Philadelphia IntergroupStudy // Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol.18.-P. 1a (Abstr 1).

27. Wilcox W.S., Griswold D.P., Učitavam W.R. Jr. et al. Experimentalevaluation potencijalnih antitumorskih agenasa: XVII. Kinetika growthand regresije nakon tretmana određenih čvrstih tumora // CancerChemotherapy prvaka-1965.-Vol. 47.-P. 27-39.

28. Norton L., Simon R. Veličina tumora, osjetljivost terapije, anddesign rasporeda liječenja // Rak Treat prvaka-1977.-Vol. 61.-P.1307-1315.

29. Fisher B., Anderson S., Wickerham D. et al. Povećana intensificationand ukupna doza ciklofosfamida u doksorubicin-cyclophosphamideregimen za liječenje primarnog karcinoma dojke: Nalazi fromNational Surgical adjuvantna grudi i creva Projekt B-22 // J ClinOncol.-1997.-Vol.15.-P. 1858-1869.

30. Fisher B., Anderson S., DeCillis A. et al. Dalje evaluationof intenzivirati i povećana ukupna doza ciklofosfamida Forthe liječenje primarnog karcinoma dojke: Nalazi NationalSurgical Adjuvantna dojke i creva Projekt B-25 // J Clin Oncol.-1999.-Vol.17.-P. 3374-3388.

Video: Moj omiljeni proizvod Koenzim Q10, d m n NA .Golubkina

31. Hudis C., Fornier M., Riccio L. et al. Petogodišnji resultsof dozno intenzivne sekvencijalno adjuvantna terapija za womenwith visokog rizika čvor-pozitivnog raka dojke: studija faza II // JClin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 1118-1126.

32. Baselga J., Tripathy D., Mendelsohn J. et al. Faza III studyof sedmični intravenski rekombinantne humanizovani anti-p185HER2 monoclonalantibody kod pacijenata sa HER2 / neu prekomjernom ekspresijom metastatskim BreastCancer // J Clin Oncol.-1996.-Vol. 14.-P. 737-744.

33. Cobleigh M., Vogel C., Tripati D. et al. Multinacionalne studyof efikasnost i sigurnost humanizovanih anti-HER2 monoklonskih antibodyin žena koje imaju HER2-Pozitivni metastatskim cancerthat dojke je napredovala nakon kemoterapije za metastatske bolesti // JClin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 2639-2648.

34. Slamon D., Leyland-Jones B., Shak S. et al. Dodavanje Herceptin (humanizovana anti-HER2 antitijela) na prvu liniju hemoterapije forHER2 prekomjernom ekspresijom metastatskog karcinoma dojke (HER2 + / MBC) markedlyincreases antikancerogeno aktivnost: Randomizovana, multinacionalne controlledphase III suđenje // Zbornik Am Clin Oncol.-1998.-Vol. 17.-P. 98A (abstr377).

35. Norton L., Slamon D., Leyland-Jones B. et al. Sve u svemu survivaladvantage kako bi se istovremeno kemoterapija plus humanizovani Anti-HER2monoclonal antitijela Herceptin u HER2-Pozitivni metastaticbreast rak // Zbornik Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 127a (Abstr 483).

36. Hudis C., Seidman A., Paton V. et al. Karakterizacija ofcardiac disfunkcija zabilježene u Herceptin (trastuzumab) clinicaltrials // Breast Cancer Res Treatment.-1998.-Vol. 50.-P. 232 (abstr24).

37. Hudis C. Hemioterapija za rano raka fazi dojke // ASCOEducation knjiga, Novi Orlean.-2000-P. 266-273.

38. Schrama J., Rodenhuis S. doza-intenzivne kemoterapije forlocally uznapredovalog raka dojke // Trenutno onkologije reports.-1999.-Vol.1.-P.21-30.